1、2022/7/271 新藥的臨床研究(ynji)與設計 共八十六頁教學(jio xu)目標掌握：新藥的臨床試驗設計原理(yunl)、步驟和方法； 新藥的臨床試驗分期； GCP的概念、內容及意義。熟悉：新藥的概念； 新藥臨床研究的準備。了解：新藥臨床研究的目的、意義及原則； 如何科學嚴謹地進行臨床醫學的研究。共八十六頁3第一節 新藥(xn yo)臨床研究的概念和意義概念 在人體（病人/健康志愿者）進行的藥品系統 性研究目的 確定試驗用新藥的有效性和安全性內容 臨床試驗（clinic trial） 生物等效性試驗（bioequivalent test）應遵循的原則 科學原則 倫理學原則 GCP（G

2、ood Clinical Practice）和相關(xinggun)法規 專業和統計學原則2022/7/27共八十六頁一、前言(qin yn)1937年，美國的“磺胺醑事件”，（其溶劑二甘醇）導致107人死亡。1938年美FDA首先實施了藥物研究管理法規，后來經過(jnggu)多年來對新藥臨床研究程序的修改，逐漸形成了美國的GCPGood Clinical Practice，藥物臨床試驗管理規范。共八十六頁 60年代的“反應停事件”使得(sh de)人們對必須加強新藥臨床試驗的管理有了進一步的認識，世界各國已十分重視藥品上市前的臨床試驗和要求生產者提交藥品安全性及有效性的證據，并賦予藥品監督管

3、理部門進行新藥審評的權力。共八十六頁共八十六頁 一種新藥通過動物試驗證實了安全有效，并不等于在人體安全有效。 反應(fnyng)停（thalidomide） 新生兒短肢畸形 （鎮吐） （萬例以上畸形兒） 心得寧 眼粘膜皮膚綜合癥 （竇性心動過速） （20萬例后證實） 碘氯羥奎 視神經與末梢神經 （治療阿米巴?。?病變綜合癥共八十六頁人體(rnt)試驗的必要性有些人類疾病還不能在動物上復制有些人體上的反應，動物上難以觀察有些已采用的動物模型，還是間接的有些動物模型的結果(ji gu)，與人相差太大動物試驗不能百分百預測臨床！共八十六頁1991年歐共體國家藥品(yopn)臨床試驗規范頒布。 199

4、4年世界衛生組織（WHO）也頒布(bnb)了GCP指南 。韓國（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年） 中國1998年藥品臨床試驗管理規范（試行）衛生部頒發1999年SDA頒發藥品臨床試驗管理規范 共八十六頁10臨床試驗的定義藥物臨床試驗質量管理(gunl)規范臨床試驗（Clinical Trial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定(qudng)試驗用藥品的療效與安全性。 注：是ICH (International Conference of

5、Harmonization) GCP的定義的譯文。2022/7/27共八十六頁 中國早期(zoq)的人體試驗神農嘗百草 史記 三皇本記有“神農嘗百草，始有醫藥”的說法，神農因此(ync)被認為是發現醫藥的始祖，也因此(ync)被認為是中國醫學人體試驗的先驅者。共八十六頁封建社會(fngjinshhu)中的人體試驗服食煉丹而試驗為效忠上級而試驗治療中的人體試驗法醫(fy)檢驗中的人體試驗共八十六頁近現代人體(rnt)試驗美國塔斯基吉梅毒(mid)試驗德國納粹人體試驗日本731部隊試驗共八十六頁 一些國家逐步(zhb)發現了藥品臨床試驗中方法科學性、數據可靠性及倫理道德等方面所存在的各種問題。這些

6、問題，首先引起了國際醫學科學組織理事會的注意，并在1964年7月于芬蘭赫爾辛基召開的第18屆世界醫學大會WMA（Word Medical Assemble）上通過了對醫生醫學研究的指導性建議-赫爾辛基宣言。共八十六頁15一.臨床試驗前準備(zhnbi)的要點2022/7/27第二節 新藥(xn yo)的臨床試驗設計共八十六頁16二.實施(shsh)新藥臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準條件符合規范的藥檢報告內容齊備的研究者手冊(shuc)具有資格的藥物臨床研究機構合格的研究人員2022/7/27共八十六頁17二.實施(shsh)新藥臨床試驗的必備條件(2)規范化設計的新

7、藥(xn yo)臨床試驗方案制定可操作的SOP研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準條件的審批結論的理解符合規范藥檢報告的要求2022/7/27共八十六頁18三.臨床試驗受試者權益(quny)的保障知情(zh qng)同意書（Informed Consent Form）倫理委員會（Ethics Committee）2022/7/27共八十六頁191.知情(zh qng)同意 知情同意（Informed Consent ） 指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名(qin mng)和注明日期的知情同意書作為文件證明。2022/7/2

8、7共八十六頁20赫爾辛基宣言：醫師應當得到研究對象自愿的申明同意，最好是書面的。如果醫師認為有必要(byo)不征求病人同意，則在試驗方案中應當寫明其理由。試驗(shyn)是否需要征得病人的同意2022/7/27共八十六頁21美國：法律規定必須取得病人的書面(shmin)同意并知情。英國：醫學會建議，要取得病人同意，實際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥病人。德國：每個試驗都要經過律師審查。試驗是否(sh fu)需要征得病人的同意2022/7/27共八十六頁22知情(zh qng)同意書（Informed Consent Form）是每位受試者表示(biosh)自愿參加

9、某一試驗的文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。語言要通俗，對于不良反應要充分說明。2022/7/27共八十六頁232.倫理(lnl)委員會（Ethics Committee）由醫學相關專業人員、法律專家及非醫務人員組成的獨立組織。其職責為核查臨床試驗方案(fng n)及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。 2022/7/27共八十六頁242022/7/27倫理(

10、lnl)委員會（Ethics Committee）共八十六頁25四.新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規范化設計(shj)的重要意義 臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則 醫學專業設計的技術規范2022/7/27共八十六頁26新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點(1) 醫學專業設計的技術規范(1) 診斷標準(biozhn)、療效評定標準(biozhn)的建立(2) 制定入選、排除等標準的基本點(3) 給藥方案的確立2022/7/27共八十六頁27a.診斷標準和療效評定(pngdng)標準確立原則b.臨床癥狀、體征的指標量化c.制定療效的主要評定指標 (1)診斷標準、療

11、效(lioxio)評定標準的建立2022/7/27共八十六頁28 診斷標準和療效(lioxio)評定標準確立原則盡量采用國際、國內普遍推行的診斷和療效評定標準；選擇權威性機構頒布、全國性專業學會和權威性著作標準；注意標準的公認、先進、可行，并注明來源。(1)診斷(zhndun)標準、療效評定標準的建立a2022/7/27共八十六頁29臨床癥狀、體征的指標量化指標量化的意義、原則有意義的指標量化主觀指標量化記分(j fn)量化指標采集的規范化(1)診斷(zhndun)標準、療效評定標準的建立b2022/7/27共八十六頁30 制定療效的主要評定指標 應選擇反應適應證的特異性癥狀、體征的指標；不應

12、選擇可明顯(mngxin)自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應指標。(1)診斷標準、療效評定(pngdng)標準的建立c2022/7/27共八十六頁31 (2)制定(zhdng)入選/排除等標準的基本點a入選標準臨床公認的疾病適應證的診斷標準特殊診斷標準特殊疾病說明要求病程和病情輕重(qngzhng)程度的選擇排除標準具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應證以外的疾病對試驗藥物易產生毒性反應的人群2022/7/27共八十六頁32 (2)制定入選/排除(pich)等標準的基本點b剔除標準：事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對

13、剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。脫落標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，無論何時何因退出(tuch)臨床研究，只要沒有完成方案所規定的觀察項目，則為脫落病例。2022/7/27共八十六頁33劑量與療程(liochng)試驗藥物劑量的選擇對照藥物劑量的選擇療程的規定合并用藥的規定從試驗的科學性與安全性角度考慮允許合并用藥的規定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案(fng n)的確立2022/7/27共八十六頁34新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規范化設計的重要意義 臨床試驗方案設計主體(zht)和必須遵守的原則 醫學專業

14、設計的技術規范 方案設計的科學性和可靠性要素 2022/7/27共八十六頁35新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點(2)臨床試驗方案設計的科學性和可靠性(1) 實行隨機分組(2) 合理設置(shzh)對照(3) 重視盲法設計2022/7/27共八十六頁36(1)實行(shxng)隨機分組a隨機(su j)分組隨機化過程是臨床試驗的重要一環，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。 2022/7/27共八十六頁37(1)實行(shxng)隨機分組b隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數字(shz)表法）區組隨機（區組隨機表）分層分段均衡隨機2022/7/27共八十六頁38(2)合理設置(shz

15、h)對照a 對照的目的與意義 目的：比較新藥與對照藥治療結果的差別有無統計學意義。 意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然(zrn)發展或受試者機體內環境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2022/7/27共八十六頁39(2)合理(hl)設置對照b對照組的類型安慰劑對照(duzho)空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個對照組或多個對照組2022/7/27共八十六頁40(2)合理(hl)設置對照c對照方式平行(pngxng)對照（parallel design)交叉對照（crossover design)2022/7/27共八十六頁41對照試驗(shyn

16、)類型2022/7/27共八十六頁42對照(duzho)藥的選擇 陽性對照藥臨床試驗對照藥品應當是已在國內上市銷售的藥品。選同一家族中公認較好的品種。選擇特定(tdng)的適應證和對這種適應證公認有效的藥物。 陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2022/7/27共八十六頁43安慰劑(placebo)安慰劑效應(placebo effect) 安慰劑的藥理效應劑量效應相關性 鎮痛、鎮靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應 劑量效應相關性 安慰劑在藥物評價中的作用 排除非

17、藥物因素的作用，降低假陽性 監測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 排除精神(jngshn)作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發變化2022/7/27共八十六頁44使用(shyng)安慰劑對照的注意事項2022/7/27共八十六頁安慰劑的“不良反應”：Case 1 (Green DM: Ann Int Med 1964; 60:255-265)觀察受試對象視力模糊白天嗜睡口干頭暈正常職工、老人院老人、犯人43 %2.84.528病 人0.9%0.33.30.8共八十六頁Case 2 (Blackwell B，et al: Lancet 1972; 1:1279-1282)中學生服安慰劑，事

18、先受到暗示，結果：紅色安慰劑 心率加快，情緒高漲，其它興(興奮作用) 奮癥狀藍色安慰劑 心率減慢，情緒低落，自覺疲乏、 (鎮靜作用) 倦怠等而且(r qi)兩組反應都隨“劑量”而加重癥狀！共八十六頁安慰劑是必要的，但不是萬能的！ 適用與主觀感覺(如疼痛)、精神(jngshn)因素有關的癥狀(如潰瘍、高血壓、失眠、焦慮等) 不適用危重、神智不清、腫瘤、寄生蟲感染等安慰劑應用(yngyng)共八十六頁48(3)重視(zhngsh)盲法設計a盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或對病人的評價以及解釋結果時出現(chxin)的偏倚。2022/7/27共八十六頁4

19、9(3)重視(zhngsh)盲法設計b盲法類型(lixng)單盲法試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique2022/7/27共八十六頁單盲法 （simple blind method） 只對受試者實行盲法。消除來自受試者主觀偏因的影響。僅適用(shyng)于有明確客觀療效指標的適應癥。 雙盲法（double blind method） 試驗者和受試者雙方均不知所用的藥物是受試藥還是對照藥。避免(bmin)試

20、驗者與受試者主觀偏因的影響。雙盲、雙模擬法(double-b1ind，double-dunmy trial technique)A藥組加B藥安慰劑，B藥組加A藥安慰劑，則兩組均分別用一真一假兩種藥，外觀與氣味均無不同 共八十六頁51雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(shyn)藥 1A藥安慰劑對照(duzho)藥 2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑 14)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑 23)342022/7/27共八十六頁52(3)重視(zhngsh)盲法設計c盲法實施過程盲底產生應急信件(xnjin)準備盲底保存揭盲規定2022/7/27共八十六頁53

21、新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規范化設計的重要意義 臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則 醫學專業設計的技術規范 方案設計的科學性和可靠性要素(yo s) 統計設計的基本要求2022/7/27共八十六頁54新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點(3)統計設計的基本要求 臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫學的專業知識，還涉及生物統計的專業知識，所以，一個規范、適用(shyng)的新藥臨床試驗方案，應該由臨床專家和生物統計專家共同完成。2022/7/27共八十六頁55新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點(3)統計設計的基本內容試驗設計的類型優效、等效(dn xio)、非

22、劣效性檢驗，設盲水平等隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數及中心病例數數據管理與數據集的統計分析數據迅速、完整、無誤納入報告，數據管理步驟記錄備查2022/7/27共八十六頁56新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規范化設計的重要意義 臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則(yunz) 醫學專業設計的技術規范 方案設計的科學性和可靠性要素 統計設計的基本要求 倫理設計原則2022/7/27共八十六頁57新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點(4)倫理設計原則(1)風險與受益的分析(fnx)(2)知情告知(3)倫理審查的約定2022/7/27共八十六

23、頁58新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規范化設計的重要意義 臨床試驗方案設計主體和必須遵守(znshu)的原則 醫學專業設計的技術規范 方案設計的科學性和可靠性要素 統計設計的基本要求 倫理設計原則 試驗的質量控制和管理2022/7/27共八十六頁59新藥(xn yo)臨床試驗方案設計的要點(5)臨床試驗的質量控制和管理(1) 試驗(shyn)質量控制與保證(2) 試驗藥物的管理(3) 臨床試驗的監查2022/7/27共八十六頁新藥開發過程(guchng)及其臨床分期發現化合物上市后監測批準臨床前研究臨床研究審批過程第三節 新藥(xn yo)的臨床試驗分期共八十六頁新藥

24、(xn yo)開發步驟在試驗室內開發新藥或新的化學結構實驗室及動物實驗安全性？20-30例 健康志愿者有效性？安全性？100對，隨機雙盲在患者中初步觀察新藥的有效性和安全性，推薦臨床給藥劑量擴大的多中心臨床試驗 300例藥政管理當局對有關試驗資料進行分析，以確定該新藥是否安全、有效真正的全球試驗上市后監測，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應發現化學結構210年臨床前實驗室工作13年I期臨床試驗12個月II期臨床試驗2年III期臨床試驗SFDA審批IV期臨床試驗10,000250100703020各階段的藥品數量進一步評價有效性和安全性14年目的2000例，開放612022/7/27共八十六頁6

25、2國際上關于藥物(yow)臨床試驗的分期 第一期：臨床(ln chun)藥理學毒理學研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評價 第四期：銷售后的監測2022/7/27共八十六頁63我國關于藥物(yow)的臨床試驗的分期新藥的臨床研究(ynji)包括臨床試驗和生物等效性試驗。新藥的臨床試驗分為、期。2005年正式實施藥品注冊管理辦法規定：2022/7/27共八十六頁64期新藥(xn yo)臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，是新藥臨床試驗的起始階段。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案(fng n)提供依據。內容為藥物耐受性試驗與藥代動力學研究。試驗

26、對象為健康志愿者（18-45y）2030例（各半）。2022/7/27共八十六頁 耐受性試驗(shyn)試驗人數：20-30名、每組6-8人 毒性小的藥物組間距可大些（分組少一些） 毒性大的藥物組間距可小些（分組多一些） 一般設5-8個劑量組為宜各個試驗組劑量由小到大逐組進行樣本數：在低劑量時，每組可僅試驗2-4人，接近(jijn)預計治療量時，每組6-8人。終止試驗時間：最大劑量或出現不良反應不得對同一受試者進行劑量遞增的連續耐受性試驗。共八十六頁 藥動學試驗 測定人體藥物代謝動力學參數： 血藥濃度達峰時間（Tmax），峰濃度（ Cmax）， 清除(qngch)半衰期（t1/2）， 分布容積

27、（Vd） ，清除(qngch)速率常數（Ke）， 清除(qngch)率（Cl）,血藥濃度時間曲線下面積（AUC）等 .判斷受試藥在單次應用后的吸收狀況、分布(fnb)范圍、消除速率。共八十六頁67隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床(ln chun)給藥劑量。期新藥(xn yo)臨床試驗2002年12月1日前2022/7/27共八十六頁68期新藥(xn yo)臨床試驗2002年12月1日后治療作用初步評價階段，試驗(shyn)對象為病人。其目的是初步評價藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究

28、設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。試驗設計的“四性原則”。2022/7/27共八十六頁69期新藥(xn yo)臨床試驗 2002年12月1日前擴大(kud)的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則。進一步評價有效性、安全性。2022/7/27共八十六頁70期新藥(xn yo)臨床試驗 2002年12月1日后治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機(su j)盲法對照試驗。2022/7/27共八十六頁71應在II期臨床試驗之后，新藥申報生

29、產前完成。病例數：試驗組300例。 單一適應證：隨機對照100對，另200例開放(kifng)試驗 兩種以上適應證：隨機對照200對，另有100例開放 試驗對照試驗的設計：原則上與II期盲法隨機對照試驗相同，也可不設盲進行隨機對照開放試驗。2022/7/27共八十六頁72期新藥(xn yo)臨床試驗 2002年12月1日前新藥上市后監測。在廣泛使用條件下考察(koch)療效和不良反應(注意罕見不良反應)。2022/7/27共八十六頁73期新藥(xn yo)臨床試驗 2002年12月1日后新藥上市后由申請人自主進行(jnxng)的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應；評

30、價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。2022/7/27共八十六頁74開放試驗，不要求設對照組，但根據需要可進行小樣本隨機對照試驗。病例數：2000例。雖為開放試驗，有關病例入選(rxun)標準、排除標準、療效評價標準、不良反應評價標準等各項標準可參考II期臨床試驗的設計要求。2022/7/27共八十六頁GCP?藥物臨床試驗質量管理(gunl)規范 質量標準Good Clinical Practice一個(y )標準2022/7/2775共八十六頁GCP?保護受試者的 安全(nqun) 權益保證試驗(shyn)數據的 科學性 可靠性 準確性 完整性兩個宗旨GCP?2022/7/2776共八十六頁法規(fgu)倫理(lnl)原則科學原則GCP?三個原則GCP?2022/7/2777共八十六頁 受 試 者 監 督 管 理 部 門 倫 理 委 員 會 研 究 者申 辦 者GCP? 稽 查 員 監 查 員 統 計 人 員 藥師(yo sh) 檔 案 管 理 人 員 護 士四方(sfng)人員實驗室GCP?2022/7/2778共八十六頁GC