1、2021年川崎病合并巨大冠狀動脈瘤101例中長期隨訪(全文)川崎病屬急性發熱性疾病，主要病理特征為血管炎，全身中小動脈均可受累，以冠狀動脈受累最常見。因靜脈丙種球蛋白(intravenousimmunoglobulin，IVIG)的使用，川崎病合并冠狀動脈并發癥的發病率由20%下降至5%左右，但仍有約0.1%患兒合并巨大冠狀動脈瘤(giantcoronaryarteryaneurysm,GCAA)。GCAA可造成冠狀動脈內血栓形成、狹窄或鈣化，導致心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件的發生，對患兒的長期生存質量造成不良影響。Kato等對26例川崎病合并GCAA患兒隨訪1

2、3.6(10.021.0)年，發現無一例恢復正常。2017年美國心臟病協會川崎病指南中提出GCAA幾乎不能恢復。GCAA的病理發生機制尚不明確，Orenstein等也從病理過程推斷GCAA不能“消退”，但臨床上發現正規嚴格抗凝治療后少部分患兒GCAA內徑可回縮到4.0mm以下，患兒無心肌缺血證據，似乎與以往報道不符。本硏究旨在探索北京兒童醫院101例川崎病合并GCAA患兒的臨床轉歸，為川崎病患兒長期隨訪管理及預后評估提供依據。對象和方法一、對象回顧性隊列硏究。本課題組自2004年建立了北京兒童醫院川崎病冠狀動脈瘤隨訪患兒隊列病例庫，數據庫記錄了川崎病合并冠狀動脈瘤患兒發病及每次復查的臨床數據。

3、本硏究選取數據庫中的GCAA患兒作為硏究對象。納入標準：川崎病和GCAA診斷標準參照美國心臟病協會及日本川崎病硏究小組編寫的相關指南，因納入患兒包含2017年之前尚未使用冠狀動脈內徑Z值判斷冠狀動脈瘤分級的患兒，本硏究仍使用冠狀動脈瘤內徑8.0mm作為GCAA診斷標準。入組患兒包括急性期在本院治療或外院確診為GCAA后在本院規律隨訪的患兒。排除標準：（1）隨訪時間不足1年者；（2）合并其他影響冠狀動脈病變的疾病和嚴重影響預后的疾病，如嚴重先天性心臟病（包括先天性冠狀動脈痿）、系統性紅斑狼瘡、多發性大動脈炎、感染（真菌、晚期梅毒）、家族性高膽固醇血癥、心肌病等。本硏究經首都醫科大學附屬北京兒童醫

4、院醫學倫理審查委員會批準（2020-Z-081）,并豁免患者知情同意。二、方法按照課題組隨訪計劃，川崎病合并GCAA患兒規律進行門診復查。全部患兒門診復查均由資深心內科醫生進行。截至終點未門診復查患兒進行電話或網絡隨訪。記錄入選患兒發病時及每次復查的臨床資料，包括臨床表現、體征、實驗室檢查結果、治療用藥及劑量等，對冠狀動脈瘤恢復情況及不良預后事件的發生情況進行分析。患兒隨訪時間：參照中華醫學會兒科分會川崎病協作組制定的管理方案、日本及美國相關指南進行規律隨診。患兒分別于急性期、出院后2周及1、2、3、6、9、12個月復診，1年后根據患兒個體情況每6個月復診。隨訪內容：患兒每次隨訪內容包括詳細詢

5、問病史、體格檢查、心電圖檢查、超聲心動圖檢查、凝血功能檢查等。有心肌缺血癥狀的患兒隨時進行運動負荷心電圖或平板運動試驗檢查，無心肌缺血癥狀的患兒在隨訪第5年常規進行平板運動試驗。對出現典型心肌缺血癥狀及心電圖缺血性改變的患兒行CT冠狀動脈造影(computedtomographyangiography，CTA)或者經皮冠狀動脈造影檢查，無明顯心肌缺血癥狀及心電圖缺血改變患兒在隨訪45年常規進行CTA檢查，對冠狀動脈病變的嚴重程度進行評價后，調整治療和隨訪方案。隨訪期間藥物使用：(1)所有入組患兒口服小劑量阿司匹林及華法林，華法林劑量0.050.12mg/(kgd),1次/d，維持國際標準化比值

6、1.52.5，期間密切監測患兒出血傾向，隨時調整華法林用量，并對家長進行宣教，維持穩定的維生素K攝入。（2）自2017年開始，參照美國心臟病協會川崎病冠狀動脈瘤管理指南，對于冠狀動脈瘤內徑10.0mm以上者，加用氯吡格雷（0.21.0mg/kg）口服。（3）對于合并心臟擴大、心功能不全患兒，在以上藥物基礎上，加用B受體阻滯劑及血管緊張素轉化酶抑制劑口服，合并皿級以上心功能不全加用利尿劑及其他抗心力衰竭藥物。（4）對于有明顯心肌缺血表現，但是藥物治療不能改善的，需要考慮經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈移植術等外科干預手段。（5）如果患兒已經有嚴重、彌漫性左心室收縮功能不良或有危及生命的心律失常和冠

7、狀動脈外周段明顯病變，需考慮心臟移植。4隨訪結局：本硏究隨訪結局包括患兒不良預后和冠狀動脈瘤的演變情況兩部分。隨訪終點定義為最后一次隨訪時間或死亡時間。患兒不良預后包括發生心肌梗死、心臟擴大、心功能不全、接受冠狀動脈搭橋術治療或死亡。冠狀動脈瘤演變情況定義為3類，（1）冠狀動脈回縮為冠狀動脈內徑4.0mm;（2）冠狀動脈部分縮小為冠狀動脈內徑4.0mm且8.0mm;（3）冠狀動脈無明顯變化為冠狀動脈內徑8.0mm。按照患兒不良預后及冠狀動脈瘤演變情況分組進行統計。三、統計學處理采用SPSS23.0統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以圖片s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計

8、量資料以M（Q1,Q3）表示；計數資料以例（）表示，組間比較采用x2檢驗或Fisher確切概率法，以P0.05為差異有統計學意義。左回旋支與其余部位GCAA恢復情況進行4組間比較，應用Bonferroni校正P值，以P0.008為差異有統計學意義。一、患兒一般資料截至硏究終點，共有110例GCAA患兒完成隨訪，其中9例（8.2%）因隨訪時間1年被剔除，余101例納入本硏究硏究對象。納入患兒全部完成隨訪，其中92例（91.1%）來院復診，3例（3.0%）為線上咨詢隨診，6例（5.9%）通過電話隨診。101例患兒中男82例（81.2%）、女19例（18.8%）,男女比例為4.3：1,發病年齡2.5

9、（1.0,4.5）歲，35歲25例（24.8%）,5歲19例（18.8%）。101例入組患兒中2例（2.0%）為復發患兒，分別于第1次發病后1、6個月復發。所有患兒均無家族史。二、患兒發病時冠狀動脈瘤情況101例GCAA患兒發病時受累冠狀動脈共170支，其中24支（14.1%）位于左側主干,GCAA最大內徑（9.51.4）mm;57支（33.5%）位于左前降支，最大內徑（10.52.4）mm;10支（5.9%）位于左回旋支，最大內徑（9.82.6）mm；78支（45.9%）位于右側冠狀動脈中段，最大內徑（10.82.9）mm;1支（0.6%）位于右側冠狀動脈遠段，內徑8.9mm。56例（55.

10、4%）為單側GCAA受累患兒，45例（44.6%）為雙側GCAA受累患兒。101例GCAA患兒中51例（50.5%）發生在單支冠狀動脈，35例（34.7%）發生在2支冠狀動脈,11例（10.9%）發生在3支冠狀動脈，4例（4.0%）發生在4支冠狀動脈。三、隨訪及不良預后情況101例患兒隨訪時間為4.5（2.7,7.5）年，其中13年35例（34.7%）,35年23例（22.8%）,58年26例（25.7%）,810年6例（5.9%）,10年11例（10.9%）,最長隨訪時間為19.0年。隨診過程中，全部患兒均口服小劑量阿司匹林及華法林，32例（31.7%）同時口服氯吡格雷。37例（36.6%）

11、因心臟擴大、心功能降低或心肌梗死口服美托洛爾治療，38例（37.6%）口服卡托普利治療。65例（64.3%）出現心電圖異常，包括ST-T改變46例、異常Q波38例、P-R間期延長7例、QTC延長1例、房性早搏2例、右束支傳導阻滯3例、竇房傳導阻滯1例。14例（13.9%）患兒行冠狀動脈增強CT檢查，2例（2.0%）行CTA檢查，其中有5例（5.0%）冠狀動脈狹窄75%。表1例川嗚病恵兒不同位養右匚AA的娥疑渭況支（%）表1例川嗚病恵兒不同位養右匚AA的娥疑渭況支（%）1。至隨診終點,101例患兒中13例（12.9%）發生心肌梗死,13例（12.9%）發生心臟增大，11例（10.9%）合并心功能

12、不全，2例（2.0%）接受冠狀動脈搭橋手術，6例（5.9%）死亡（4例為心源性猝死、2例死于心力衰竭）。死亡病例均通過電話確認，均為男童，發病年齡2.6（2.3,3.2）歲，從確診到患兒死亡時間為8.7（5.6,12.1）年，2例為單側GCAA,4例為雙側GCAA;1例為單支受累，其余均為多支受累。四、冠狀動脈終點情況截至隨訪終點，受累的170支GCAA中,77支（45.3%）無明顯變化,65支（38.2%）部分縮小,28支（16.5%）回縮。101例GCAA患兒中,11例（10.9%）患兒GCAA內徑回縮至4.0mm及以下。（一）不同部位冠狀動脈恢復情況按照受累部位進行分析，回旋支GCAA回

13、縮情況與其他部位GCAA回縮情況差異無統計學意義（x2=6.618,P=0.085）。RCA遠端僅有1支受累，未納入統計。左、右側冠狀動脈回縮情況差異無統計學意義18.7%（17/91）比13.9%（11/79），x2=2.473,P=0.116,見表無明益査比畫編LM蘋7可H（諷3L2,S)LAD87MC42.124(42.1)9(15.8)LCX10325蛇越対崔皿11R：向股I1D01707753；65(39.2)28門已注；牙巨次覓伙卻報窗：LhE左仇竊5社汪干：閱対盤氓內逵蚱；時吐右加耳譚馬賽：例報0以下的不計巽首甘比GCAA不同受累部位的回縮情況見表2。僅左側冠狀動脈病變患兒23例

14、，包括左側單支、左側2支及左側3支受累。左側單支病變患兒中，僅左前降支單支受累病變患兒有恢復病例（4/13），左主干及左回旋支單支受累患兒無恢復病例。左側2支及3支病變患兒無冠狀動脈回縮病例。雙側受累的45例GCAA患兒中，2例（4.4%）患兒受累冠狀動脈回縮，均發生在左前降支和右側冠狀動脈中段同時受累病例中，其余的雙側2支病變（左側主干+右側冠狀動脈中段、左回旋支+右側冠狀動脈中段）、雙側3支、雙側4支病變患兒均無冠狀動脈回縮病例。單、雙側GCAA患兒回縮情況差異無統計學意義16.1%（9/56比4.4%（2/45）,2=2.381,P=0.123。表3曜訪過程中101例I埼病恵丿LT同位運

15、冠拔動脈內徑晟大逍的變化。廿浪去粽V去帳、31EE60000BL。(so.oVds)回悝電叵61EVV2Og叵K-、m浪盡芒釵型g-Km常伺獎/gM職vvzo0H0叵K-iwf(u)師陽tKt-KnL益朋“血爲盤童IQ求呂w“脫撾國WYXTwa箱N盤口3H-息酮盤貳恫眾Ki州!O-寸ooooQrn.T比IMorT-KMOoEEorjiiora曽寸11rs5mg卞邑冒工+303娶DH4XTr3Ms理日呂號XJVks煌.舉HD吾僅）舷片起慝(mmrs1J)雋確點mm.riiJ在舸署杭菊転干擁9-51-4總土氛4一訓血577.634905109,B2.6&.73.50.001右對晉牯動券斗段757.

16、115“血討論川崎病是一種急性、自限性、發熱出疹性疾病，主要發生于5歲以下嬰幼兒，自1976年Kawasaki首次報道以來，發病率呈上升趨勢，日本最近報道發病率達306/10萬，2000和2004年北京報道川崎病發病率分別為40.9/10萬和55.1/10萬，2014年達116.6/10萬。在發達國家或地區，川崎病已取代風濕性心臟病，成為最常見的獲得性心臟病病因。川崎病病因復雜，主要病理特征為免疫性血管炎，以冠狀動脈受累最為常見。川崎病合并冠狀動脈損傷主要包括冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤以及在其基礎上出現的閉塞、狹窄、冠狀動脈瘤破裂等。GCAA是冠狀動脈損傷中最為嚴重的一種，病理機制尚不明確，可能

17、與管壁過度炎癥反應、基因異常、金屬蛋白酶-9水平升高等因素有關。GCAA常常不能恢復，后期合并冠狀動脈內血栓形成，冠脈狹窄、閉塞，部分患兒發生心肌梗死、缺血性心臟病，心血管事件發生率和病死率均明顯高于其他川崎病患兒，嚴重影響患兒預后及長期生存質量，因而這部分患兒的長期管理是十分必要且棘手的問題。目前對這部分患兒進行的長期預后硏究多來自日本及美國，我國GCAA患兒長期預后報道資料不多。已有硏究證實男性是冠狀動脈損傷的危險因素，本硏究中男女比例為4.3：1,提示GCAA多發生于男性，與既往文獻報道結果一致。在川崎病恢復期冠狀動脈瘤的預后取決于其大小和形狀，通常認為GCAA不易消退。Kato等對14

18、6例川崎病急性期合并冠狀動脈瘤的患兒進行了1020年的追蹤隨訪，發現一半中小型冠狀動脈瘤可在2年以內消退，而GCAA組無完全恢復病例，表現為持續存在，不能消退，或發生冠狀動脈狹窄。在本硏究結果顯示,11例（10.9%）的GCAA患兒冠狀動脈內徑回縮，受累的170支GCAA中28支（16.5%）冠狀動脈內徑回縮。本組患兒回縮情況似乎優于Kato等3的報道，考慮原因為：（1）Kato等硏究對象中僅有26例GCAA患兒，病例數較少。（2）近些年來，對本病的認識深入，急性期處理更為規范，并發癥處理更為及時，可能有益于GCAA的轉歸。（3）近年來，對于GCAA患兒的隨訪更為規范化，華法林、低分子肝素等藥

19、物的使用可能有益于GCAA的回縮。（4）兩組對回縮的定義不同，本硏究將冠狀動脈內徑降至4.0mm及以下認為回縮。因本硏究樣本量較小,乃需要多中心、大樣本、長期隨訪硏究來進一步討論。Samada等對48例川崎病并發GCAA患兒隨訪1031年，34例（70.8%）并發冠狀動脈狹窄和（或）閉塞。Tsuda等報道川崎病并發GCAA的121例患兒，急性期后隨訪5、10和15年的冠狀動脈狹窄發生率分別為44%、62%和74%。本組患兒狹窄比例5.0%,似乎低于Samada等、Tsuda等的報道，考慮可能本組患兒行冠脈造影及CTA較少有關，本課題組自2008年開始開展冠狀動脈瘤CTA檢查，發現CTA僅對冠狀動脈瘤運動試驗提示缺血患兒的治療方案調整有指導價值，考慮CTA對兒童的輻射作用，2009年后CTA檢查相對較少，屬于硏究的缺陷之一。在影響GCAA回縮的因素硏究方面，美國目前最大的多中心冠狀動脈瘤硏究隊列中，納入了1979至2014年的500例冠狀動脈瘤患兒，發現雙側冠狀動脈瘤的患兒更不容易回縮（HR=0.38,P0.001），張麗等對55例GCAA進行隨訪發現，雙