1、中藥注射劑不良反應和安全性再評價概述 內容提要1中藥注射劑概況中藥注射劑不安全性的原因臨床如何安全合理使用中藥注射劑123魚腥草4中藥注射劑的安全性再評價 中藥注射劑概況1中國藥典收載中藥注射劑情況 中藥注射劑概況1SFDA批準文號130個品種；1290個批準文號；魚腥草注射液甚至有182個批準文號; 20個品種(130個批準文號)國家中藥保護品種（15.4%）藥典標準(2010年版) 5個，燈盞細辛注射液、注射用雙黃連、清開靈注射液、止喘靈注射液、燈盞花素注射液 (3.5% ) 中藥注射劑概況1規格分類 共計238品規； 1種規格的有85種(占65%)； 23種規格有31種(占24%)； 3

2、種以上規格的有14種(占11%)； 雙黃連和燈盞花素各有8種規格； 中藥注射劑概況1劑型分類 劑型 品規數 構成比(%)小容量注射液大容量注射液(20 mL) 23 粉針劑 24 10.1 合計 粉針劑包括無菌粉末、凍干粉、溶媒結晶。 中藥注射劑概況1批準文號數量情況批準文號數 藥品種類 構成比(% )26112131柴胡115;丹參108 ;香丹153 ;魚腥草182 中藥注射劑概況1生產廠家數量分布 生產廠家數量 注射液種類 構成比(%) 2 6 11 20 合計 生產廠家共有309 家，柴胡注射液115家；魚腥草注射液97；香丹注射液96家。 中藥注射劑概況1對130種中藥注射劑說明書的

3、統計，復方制劑有59種(占45.7%); 藥味數 注射劑種數 構成比(%)26清熱解毒注射液達12種. 中藥注射劑概況1批準文號多（1290、182、153）生產企業多（309、115）藥味多（12味）劑型單一（小容量）制劑工藝落后（水提醇沉、均一度）審批亂質量可控性差（定性多、定量少底限量） 中藥注射劑常見的不良反應119912010年中藥注射劑ADR的資料過敏反應：表現為突發的心慌、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫。皮膚過敏反應均表現為皮疹及皮膚瘙癢。發熱：以中度及高熱為主，伴有或不伴有寒戰。消化道反應：主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黃疸、轉氨酶升高等。 中藥注射劑常見的不良反應1血液系統損害

4、：出血、溶血性貧血、白細胞減少、 血小板減少、過敏性紫癜等。心血管系統損害：以心律失常多見，亦見有心絞痛、心肌損傷、血壓驟升或驟降等。中樞神經系統：頭痛、頭暈、眩暈、興奮、煩躁等。運動系統：腰背痛、肌肉震顫、關節腫脹疼痛。其他：急性腎衰竭、急性肺水腫、靜脈炎等。 中藥注射劑臨床使用情況1中藥注射劑使用情況每年患者近3億人次使用；年銷售額約為100億元人民幣；中藥注射劑已覆蓋21個省市的1400多家醫院；在中藥采購金額最高的20個品種中，注射劑占16種，前五名均為注射劑。參麥注射液60%三甲醫院排名前20中藥注射劑臨床使用情況 中藥注射劑臨床使用情況中藥注射劑使用情況國家基本藥物收載10個品種清

5、開靈：固體制劑與注射液處方相同，功能主治差別很大。顆粒等：清熱解毒，鎮靜安神。用于外感風熱時毒，火毒內盛所致高熱不退，急性感染等注射劑：清熱解毒，化痰通絡，醒腦開竅。用于熱病神昏，中風偏癱，神志不清；急性肝炎等注意事項中，顆粒劑高血壓心臟病慎用，注射劑列了14條注意事項，但沒有這一條。中藥注射劑臨床使用情況 中藥注射劑臨床使用情況關于血栓通與血塞通同為三七總皂苷膠囊：活血祛瘀，通脈活絡。用于腦絡瘀阻引起的中風偏癱，心脈瘀阻引起的胸痹心痛，腦梗塞等注射液：用于視網膜中央靜脈阻塞，腦血管病后遺癥，內眼病，眼前房出血等。注射用（凍干）：用于瘀血阻絡，中風偏癱，胸痹心痛及視網膜中央靜脈阻塞。藥理作用描

6、述不一致不良反應描述不一致禁忌癥（血栓通酒精過敏）用法用量：靜脈滴注，用藥次數和劑量差別較大250500mg,200400mg(血塞通)注意事項：血塞通凍干連續不能超過15天 中藥注射劑不安全性的原因11、原料藥質量不穩定中藥的基源；中藥的生產產地、年限；收獲時間季節；儲藏條件；炮制方法及輔料；解決辦法：GAP基地湖北羅田蒼術不同產地蒼術藥材外觀形態 中藥注射劑不安全性的原因12、組方復雜，藥味眾多當前已列入國家標準的130種中藥注射劑中，復方制劑有59種)，其中原料藥3味以上的(含3味)的34種，超過5味的16種，超過7味的6種，有的多達12味(如清熱解毒注射液)。一味中藥已含數十種成分，藥

7、味越多研究難度越大，工藝越復雜，也越容易出現不良反應。 13、注射劑質量標準不完善 中國中醫科學院周超凡教授：當前部分中藥注射劑的鑒別方法難以確認真偽，達不到控制質量的要求。中國藥科大學王廣基教授：對于中藥制劑中所含未知成分的快速分析，目前尚缺乏相應的策略和技術。 有的品種可測定的含量很低，不足以控制產品 的質量；還有的品種缺少原料標準。 中藥注射劑不安全性的原因 14、致敏原不明確中藥注射劑臨床使用中過敏反應發生頻率高，但極少有品種規定要做過敏試驗；一些中藥注射劑的有效成分被認為有致敏作用，如雙黃連注射液中所含的綠原酸和異綠原酸就具有致敏原作用，可引起變態反應；有報道雙黃連注射液的過敏反應與

8、注射液中含黃芩苷有關，不含黃芩苷就沒有過敏反應；鮮魚腥草腐敗變質微生物異性蛋白；吐溫-80。 中藥注射劑不安全性的原因 15、輔料的影響蓮必治注射劑的輔料亞硫酸鹽可引起過敏性哮喘樣反應；穿琥寧注射劑的輔料琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上呼吸道發炎和胃損傷；葛根素注射液以50的丙二醇為提取溶媒，生產過程中未除盡致急性溶血的嚴重ADR相關；輔料吐溫80（增溶劑）為魚腥草注射液的致敏源。（消癌平、復方苦參、脈絡寧、熱毒寧、參麥） 中藥注射劑不安全性的原因 16、臨床使用不恰當6.1“辨病施治”清開靈注射液本應用于熱證發熱卻被誤用于寒證發熱，易引起 ADR；雙黃連藥性寒涼，受涼后發熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜

9、脈滴注屬錯用；脈絡寧主清熱養陰、活血化瘀，對陰虛血熱血瘀的中風患者效果很好，而對于痰濕偏盛的中風患者效果不佳且ADR較多； 中藥注射劑不安全性的原因 16、臨床使用不恰當6.2 超功能主治使用案例：患者，女，26 歲，妊娠期因羊水過多以香丹注射液30mL+5%葡萄糖注射液250mL 靜脈滴注治療，輸液2 小時后出現寒顫高熱、全身脹痛、頭痛乏力、呼吸困難，血壓90/50mmHg，經吸氧、補液、靜脈推注地塞米松10mg 等對癥處理，3 天后癥狀好轉出院。分析：香丹注射液說明書注明“用于治療心絞痛、亦可用于心肌梗死”，患者因妊娠羊水過多使用該藥，屬于超出“主治”范圍用藥；另外，說明書注明其使用劑量為

10、1020mL，此病例還存在超劑量使用的問題。 中藥注射劑不安全性的原因 16、臨床使用不恰當6.3 超劑量使用使用超劑量用藥；給藥間隔不當；長期連續用藥。案例：患者，女，50 歲。因腦梗死給予血塞通注射液0.6g+5葡萄糖注射液500mL 緩慢靜脈滴注，用藥約10 分鐘時，患者出現血壓降低（70/50mmHg）、呼吸困難、口唇紫紺、面色蒼白等，立即停藥，經抗過敏、抗休克治療逐漸好轉。分析：說明書注明“每支。靜脈滴注：次，15 天為一療程”。該例用藥劑量為，屬于超劑量用藥。 中藥注射劑不安全性的原因 16、臨床使用不恰當6.4 藥物合用中藥注射劑與輸液、其他中藥注射劑、西藥注射劑混合后，可改變其

11、有效成分，或使雜質析出，或改變不溶性微粒的含量。配液放置時間過長，可導致不溶性微粒大量增加，使中藥注射液不穩定。2006年發生的“魚腥草注射劑事件”中報道的222例嚴重不良反應病歷中，55%的病例有與其他藥物在同一容器中混合應用史。 中藥注射劑不安全性的原因 16、臨床使用不恰當6.5 輸液劑選用不當中藥注射劑一般應用5或10葡萄糖注射液稀釋；不宜選用復方氯化鈉溶液或乳酸鈉林格注射液；碳酸氫鈉與中藥注射劑發生配伍變化較多，應避免與其配伍；有資料顯示：參麥注射液、丹參注射液等中藥注射劑的pH值為，與0.9%的氯化鈉注射液配伍后可能會產生大量的不溶性微粒，增加不良反應的發生機會。但雙黃連及清開靈注

12、射劑宜采用氯化鈉注射液配制。 中藥注射劑不安全性的原因 16、臨床使用不恰當6.5 輸液劑選用不當案例：患者，女，57 歲。因冠心病給予參麥注射液50mL+ 氯化鈉注射液500mL 靜脈滴注。輸注5 分鐘液體時患者突感頭昏、胸悶、多汗、心悸，繼而出呼吸困難、口唇及肢端紫紺、四肢厥冷，面色蒼白，血壓測不到，立即停止輸液，吸氧，給予腎上腺素12mg、地塞米松等10mg 靜脈推注，15 分鐘后患者恢復正常。分析：說明書注明“靜脈滴注，一次20100mL（用5%葡萄糖250500mL 稀釋后應用）”，該例使用氯化鈉注射液進行作為配制的溶劑稀釋藥物，屬于未按照說明書配制溶劑的類型配液。 中藥注射劑不安全

13、性的原因 16、臨床使用不恰當6.5 輸液劑選用不當案例：患者，男，48 歲。因原發性肝癌給予艾迪注射液100mL+ 5%葡萄糖注射液250mL 靜脈滴注治療，用藥10 分鐘后，患者自覺面部烘熱，全身瘙癢，面部出現皮疹，并伴有心悸。查體：面色潮紅、腫脹，可見散在皮疹，心率70 次/ 分，血壓110/70mmHg，立即停止輸液，給予苯海拉明20mg 肌內注射，30 分鐘后癥狀緩解。分析：說明書注明“成人一次50100mL，加入氯化鈉注射液或5%10%葡萄糖注射液400450mL 中靜脈滴注”。該例屬于配制溶劑量用量不足造成藥物濃度過高，可能造成不溶微粒超標等問題引起不良事件。 中藥注射劑不安全性

14、的原因 16、臨床使用不恰當6.6 輸液速度過快案例：患者，女，71 歲。賁門腺癌術后4 年，因進食困難一個月入院。給予艾迪注射液50mL+ 氯化鈉注射液250mL 靜脈滴注（首次使用該藥），滴速76滴/ 分，輸注約50mL 時患者全身出現紅斑，惡心嘔吐，立即停藥，并給予地塞米松5mg 靜脈推注，30 分鐘后紅斑逐漸消退，癥狀緩解。分析：說明書注意事項注明“首次用藥應在醫師指導下，給藥速度開始15 滴/ 分，30 分鐘后如無不良反應，給藥速度控制50 滴/ 分”。該例未遵照說明書注意事項用藥；另外，以氯化鈉注射液250mL 配制溶劑稀釋50mL艾迪注射液，還存在配制溶劑用量不足造成藥物濃度過高

15、的問題。 中藥注射劑不安全性的原因 16、臨床使用不恰當6.7 與西藥配伍不當清開靈注射劑與阿米卡星及維生素B6注射劑配伍會有沉淀產生；穿琥寧注射劑與慶大霉素、阿米卡星、環丙沙星、氧氟沙星注射劑配伍后立即出現沉淀。復方丹參注射液與右旋糖酐配伍用藥出現過敏性休克。 中藥注射劑不安全性的原因 16、臨床使用不恰當6.7 與西藥配伍不當案例：患者，男，40歲。因發熱、嘔吐、全身乏力，診斷為腸胃型感冒。給予輸液治療，第一組：硫酸慶大霉素注射液24萬U+西米替丁注射液0.6g+氯化鈉注射液250mL；第二組：清開靈注射液20mL+5%葡萄糖注射液250mL。第二組輸入約70mL時，患者出現抽搐、胸悶、氣

16、促、呼吸抑制等癥狀。立即停止輸液，給予抗過敏、強心、心肺復蘇、吸氧等處理，癥狀緩解。分析：慶大霉素與清開靈在莫菲氏管產生配伍禁忌。 中藥注射劑不安全性的原因 1如何降低中藥注射劑風險提高中藥注射劑質量 中藥原料 GAP基地 提取工藝 有效成分單體、有效部位（群） 質量控制 指紋圖譜（原、成）（90%、80%） 提高存儲條件 合理使用 嚴格按照藥品說明書使用 功能主治 辨證施治 適當的配液濃度 中藥注射劑的合理使用 1如何降低中藥注射劑風險合理使用 嚴格按照藥品說明書使用 現用現配 正確的給藥途徑 首次使用臨床監護（雙30原則） 滴速控制適當 注意配伍禁忌中藥注射劑安全性在評價 中藥注射劑的合理

17、使用 1關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知 衛醫政發200871號 二八年十二月二十四日 關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知 國食藥監辦200928號 2009年01月13日 中藥注射劑的合理使用 1 中藥注射劑的合理使用 1 中藥注射劑應當在醫療機構內憑醫師處方使用；醫療機構應當制定對過敏性休克等緊急情況進行搶救的規程。醫療機構要加強對中藥注射劑采購、驗收、儲存、調劑的管理。 關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知 中藥注射劑的合理使用加強中藥注射劑臨床使用管理 1醫療機構要加強對中藥注射劑臨床使用的管理。要求醫護人員按照中藥注射劑臨床使用基本原則，嚴格按照藥品

18、說明書使用，嚴格掌握功能主治和禁忌癥；加強用藥監測，醫護人員使用中藥注射劑前，應嚴格執行用藥查對制度，發現異常，立即停止使用，并按規定報告；臨床藥師要加強中藥注射劑臨床使用的指導，確保用藥安全。 關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知 中藥注射劑的合理使用加強中藥注射劑臨床使用管理 1醫療機構要加強中藥注射劑不良反應（事件）的監測和報告工作。要準確掌握使用中藥注射劑患者的情況，做好臨床觀察和病歷記錄；發現可疑不良事件要及時采取應對措施，對出現損害的患者及時救治，并按照規定報告；妥善保留相關藥品、患者使用后的殘存藥液及輸液器等，以備檢驗。 關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通

19、知 中藥注射劑的合理使用加強中藥注射劑臨床使用管理 1各級衛生行政部門要加強對醫療機構用藥安全的監管，指導醫療機構做好中藥注射劑相關不良事件的監測和報告工作；及時通報和溝通相關信息，發現不良事件果斷采取措施進行處理；組織有關部門對醫療機構留存的相關樣品進行必要的檢驗。 關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知 中藥注射劑的合理使用加強中藥注射劑臨床使用管理 1各級藥品監管部門要加強對中藥注射劑的質量監督檢查；組織對醫療機構留存疑似不良反應/事件相關樣品進行必要的檢驗；加強對中藥注射劑不良反應監測工作，對監測信息及時進行研究分析；強化監測系統的應急反應功能，提高藥品安全性突發事件的預警和

20、應急處理能力，切實保障患者用藥安全。 關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知 中藥注射劑的合理使用加強中藥注射劑臨床使用管理 11選用中藥注射劑應嚴格掌握適應癥，合理選擇給藥途徑 能口服給藥的，不選用注射給藥； 能肌內注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥； 必須選用靜脈注射或滴注給藥的應加強監測。 中藥注射劑的合理使用中藥注射劑臨床使用基本原則 12. 辨證施藥，嚴格掌握功能主治臨床使用應辨證用藥；嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用；禁止超功能主治用藥。 發燒用清開靈針； 感染用雙黃連粉針； 心血管病用香丹針(復方丹參注射液)。 中藥注射劑的合理使用中藥注射劑臨床使用基本原則 13

21、. 嚴格掌握用法用量及療程按照藥品說明書推薦劑量；配制要求；給藥速度；療程；不超劑量；過快滴注；長期連續用藥。 中藥注射劑的合理使用中藥注射劑臨床使用基本原則 14. 嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥中藥注射劑應單獨使用；禁忌與其他藥品混合配伍使用；聯合使用其他藥品時應謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題。 中藥注射劑的合理使用中藥注射劑臨床使用基本原則 15. 用藥前應仔細詢問過敏史對過敏體質者應慎用；并告知遲發過敏反應的可能性。6. 對老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應慎重使用，加強監測；對長期使用的在每療程間要有一定的時間間隔。 中藥注射劑的合理

22、使用中藥注射劑臨床使用基本原則 17. 加強用藥監護用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘；發現異常，立即停藥；采用積極救治措施，救治患者。 中藥注射劑的合理使用中藥注射劑臨床使用基本原則中藥注射劑存在著安全風險，主要體現在: 1.基礎研究不充分; 2.藥用物質基礎不明確; 3.生產工藝比較簡單; 4.質量標準可控性較差; 5.以及藥品說明書對合理用藥指導不足; 6.使用環節存在不合理用藥等。 中藥注射劑安全性再評價工作方案 中藥注射劑的安全性再評價 1中藥注射劑的安全性再評價2010年中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術原則（國食藥監辦2010395號）1.中藥注射劑安全

23、性再評價生產工藝評價技術原則（試行）2.中藥注射劑安全性再評價質量控制評價技術原則（試行）3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）4.中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術原則（試行）5.企業對中藥注射劑風險控制能力評價技術原則（試行）6.中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）7.中藥注射劑風險管理計劃指導原則（試行） 1中藥注射劑的安全性再評價關于做好2011年中藥注射劑安全性再評價工作的通知一、繼續做好生產及質量控制環節的風險排查工作。 質量安全第一責任人，GMP跟蹤檢查和生產現場的監督檢查。二、做好相關品種的綜合評價工作。 雙黃連注射劑、參麥注射劑、魚腥草注射

24、液和魚金注射液。 7個技術指導原則開展相關研究進行綜合評價。三、指導生產企業開展中藥注射劑安全性再評價相關研究。 生產企業按照基本技術要求和7個技術評價指導原則開展安 全性再評價相關研究。四、將安全風險評估作為日常監管工作長期開展。 中藥注射劑上市后安全性再評價觀察表（A）中藥注射劑的安全性再評價中藥注射劑上市后安全性再評價（臨床安全） 中藥注射劑上市后安全性再評價臨床研究合同書中藥注射劑上市后安全性再評價觀察表（B）中藥注射劑上市后安全性再評價觀察表（C）中藥注射劑上市后安全性再評價研究初步報告 1中藥注射劑的安全性再評價自2010年起，我院參與了5個品種的安評工作丹紅注射液（省局）參麥注射

25、液（國家局）燈盞細辛、苦碟子、痰熱清（中醫科學院） 國家重大新藥創制科技重大專項“中藥上市后評價關鍵技術研究”（編號：2009ZX09502-030）。是由中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所作為總課題承擔單位，王永炎院士、謝雁鳴研究員作為總課題負責人，全國15家大型三甲綜合醫院牽頭，百余家醫療機構共同參與的“中藥注射劑安全性監測注冊登記研究”。中藥注射劑的安全性再評價 課題特點 由藥師為主體參與研究調查采用巢式病例對照研究方法，多中心，大樣本強調真實世界病人入院診斷為非瓣膜性房顫應用華法林抗凝治療填寫非瓣膜房顫患者入院登記表依據華法林應用情況填寫華法林用藥檢測表通過問診，了解用藥情況，完成表

26、A監測流程提取HIS體統其他信息，完成表B1）華法林藥學監護模式的建立； 制定非瓣膜性房顫患者華法林抗凝治療指南 制定華法林藥學監護工作制度 制定華法林用藥監護標準操作規程2) 華法林藥學監護的臨床實踐；3) 根據臨床實踐結果，比較藥學監護與否對華法林抗凝療效的影響，評價華法林藥學監護模式的可應用性。 方案實施細節及注意事項 獲取燈盞細辛注射液第一次用藥信息方案實施細節及注意事項 根據各醫院不同情況取得HIS系統查看并匯總各科室燈盞細辛醫囑的權限考察各使用燈盞細辛注射液的科室每天的醫囑下達時間及患者輸液時間確定使用HIS系統進行醫囑匯總的時間段使用統計工具進行比對，篩選出新增加燈盞細辛的使用患

27、者方案實施細節及注意事項方案實施細節及注意事項獲取患者基本信息59方案實施細節及注意事項診斷信息（使用燈盞細辛注射液的原因） 查病歷，必要時與醫生溝通過敏史及家族過敏史、既往史 通俗語言詢問患者，避免誘導性提問 60方案實施細節及注意事項首次用藥觀察有條件全程跟蹤61方案實施細節及注意事項第一時間到臨床跟進觀察首先查看輸液配置單，明確該患者的并用藥品情況、注射劑的用藥次序以及前后沖管信息然后查看輸液情況，并計算滴速其次與患者交流本次輸液情況最后與護士交流溝通，了解配制時間62方案實施細節及注意事項如何發現不良反應63藥品風險藥品的天然風險 科學意義上的藥品不良反應 藥品的人為風險 藥品不合理使用 藥品質量問題 科學的局限性 非適應癥用藥給藥劑量錯誤聯合用藥或混合用藥特殊人群用藥 方案實施細節及注意事項首次用藥的患者，藥師要及時跟進，容易發現不良反應與患者交流，告知其輸液期間如有不適，及時告知醫生或者