1、第七章抗腫瘤藥 Antineoplastic Agents共八十頁惡性腫瘤( xng zhng li)嚴重威脅人類健康(jinkng)的常見病和多發病 人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位僅次于心腦血管疾病 共八十頁共八十頁腫瘤的治療(zhlio)方法手術(shush) 放射 藥物 以化學治療為主共八十頁抗腫瘤藥簡介(jin ji)自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學治療已經(y jing)有很大的進展 聯合化療和綜合化療的階段 治愈病人 明顯地延長病人的生命 共八十頁基礎研究(ynji)推動藥物的發展對腫瘤特性的研究和分子生物學、細胞生物學的研究進展為研究提供了新的方向和新的作用靶點 細

2、胞增殖動力學的研究細胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床(ln chun)采用聯合用藥和設計合理的治療方案提供了依據 共八十頁抗腫瘤藥分類(fn li)-靶點作用于DNA 烷化劑代謝物 作用于有絲分裂過程(guchng) 某些天然活性成分 共八十頁抗腫瘤藥分類-作用原理(yunl)和來源烷化劑 抗代謝物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥有效成分 抗腫瘤金屬(jnsh)化合物 共八十頁第一節生物(shngw)烷化劑Bioalkylating Agents共八十頁定義(dngy)在體內能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物 進而與生物大分子（如DNA、RNA或某些(mu xi)重要

3、的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發生共價結合，使其喪失活性 或使DNA分子發生斷裂 共八十頁毒副反應(fnyng)屬于細胞毒類藥物 對增生較快的正常細胞(xbo)，同樣產生抑制作用如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發細胞和生殖細胞 產生許多嚴重的副反應 如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發等共八十頁烷化劑分類-化學(huxu)結構氮芥類 : 環磷酰胺 乙撐亞胺類 : 塞替派 甲磺酸酯及多元醇類 :白消安二溴甘露醇 亞硝基脲類: 卡莫司汀 三嗪: 達卡巴嗪肼類: 丙卡巴肼 共八十頁鹽酸(yn sun)氮芥Chlormethine Hydrochloride一、氮芥類共八十頁1、

4、化學名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 鹽酸鹽（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride）共八十頁發現(fxin)-化學武器共八十頁2、發現(fxin)-芥子氣來源于芥子氣 第一次世界大戰期間作為(zuwi)毒氣 烷化劑毒劑 發現芥子氣對淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用共八十頁3、結構(jigu)特點烷基化部分（雙-b-氯乙氨基(nj)）載體部分（本品為甲基） 共八十頁載體(zit)部分改善藥代動力學性質在體內的吸收(xshu)、分布等 載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥 烷基化部分抗腫瘤活性的功能基共

5、八十頁分類(fn li) 脂肪(zhfng)氮芥 鹽酸氮芥 芳香氮芥 苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥 美法倫 雜環氮芥 環磷酰胺 甾體氮芥 雌莫司汀 共八十頁4、作用(zuyng)機理脂肪(zhfng)氮芥的氮原子堿性比較強游離狀態和生理pH（7.4）時，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強烷化劑 極易與細胞成分的親核中心起烷化作用 共八十頁脂肪(zhfng)氮芥的烷基化歷程 雙分子親核取代反應（SN2） 反應速度取決于烷化劑和親核中心的濃度 屬強烷化劑 對腫瘤細胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣 選擇性比較(bjio)差，毒性比較(bjio)大 共八十頁5、穩定性水溶液中很不穩定

6、 氮芥在pH 7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為35，水溶液注射劑的pH必須(bx)保持在3.05.0共八十頁6、缺點(qudin)只對淋巴瘤有效 對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效 不能口服選擇性差毒性大（特別是對造血(zo xu)器官）共八十頁結構(jigu)改造 氮芥為先導化合物 降低其毒性的作用減少氮原子(yunz)上的電子云密度來降低氮芥的反應性 同時，也降低了氮芥的抗瘤活性 共八十頁7、結構(jigu)改造鹽酸(yn sun)氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥共八十頁環磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)共八十頁結構(jigu)特點在氮芥的氮

7、原子上連有一個(y )吸電子的環狀磷酰胺內酯 共八十頁發現(fxin)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織 含磷酰胺基的前體藥物(yow)在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發揮作用 共八十頁發現(fxin)-降低毒性吸電子基團磷?；沟由系碾娮釉泼芏?md)降低使毒性降低 共八十頁2、作用(zuyng)機理無毒共八十頁作用(zuyng)機理具有選擇性？在正常(zhngchng)組織中進行酶催化反應生成無毒化合物腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，經非酶促反應生成具有較強的烷基化能力 共八十頁3、穩定性磷酰胺基不穩定，易分解(fnji)失去生物烷化作用共八十頁

8、4、抗瘤譜（了解(lioji)）用于惡性淋巴瘤，急性(jxng)淋巴細胞白血病，多發性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞瘤等 對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性 可能與代謝產物丙烯醛有關 共八十頁6、類似(li s)藥物異環磷酰胺 曲磷胺共八十頁二、乙撐亞胺類 塞替派（Thiotepa）熟悉1、性質：脂溶性大，對酸不穩定，不能口服(kuf)；2、代謝：前藥，代謝生成替派，有活性；3、作用：治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱。4、衍生物：三乙撐三聚氰胺（TEM）, 六甲嘧胺 共八十頁三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥） 掌握1、命名：1，3-雙（2-

9、氯乙基）-1-亞硝基脲；2、性質：酸堿分解(fnji)，放出N2和CO2；3、作用：親脂性強，適用于腦瘤； 共八十頁四、甲基磺酸(hun sun)酯及鹵代多元醇類 白消安（馬利蘭）了解化學名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性質：堿性水解，脫水生成四氫呋喃；作用機制(jzh)：雙功能烷化劑作用：慢性粒細胞白血??； 共八十頁五、金屬(jnsh)鉑配合物 順鉑 （掌握(zhngw)）1、化學名：（Z）-二氨二氯鉑 共八十頁2、性質(xngzh)1）加熱至170時即轉化(zhunhu)為反式溶解度降低，顏色發生變化 ，至270熔融, 分解成金屬鉑共八十頁2）水溶液不穩定，能逐漸水解和轉化為反式，生成水合物

10、，進一步水解 為無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩定可迅速完全轉化為Cisplatin臨床(ln chun)上不會導致中毒危險共八十頁3、作用(zuyng)機理擾亂了DNA的正常雙螺旋結構，使其局部(jb)變性失活而喪失復制能力 相鄰兩個鳥嘌呤堿基螯合，相鄰鳥嘌呤和腺嘌呤螯合反式鉑配合物無此作用 共八十頁5、臨床(ln chun)作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等 為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物 與甲氨蝶呤、環磷酰胺等有協同(xitng)作用無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用 共八十頁不足之處(b z zh ch) 水溶性差，且僅能

11、注射給藥，緩解期短 有嚴重的腎臟、胃腸道毒性(d xn)、耳毒性(d xn)及神經毒性(d xn)，長期使用會產生耐藥性 共八十頁第二節抗代謝(dixi)藥物Antimetabolic Agents共八十頁抗代謝藥物(yow)的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑 從而抑制腫瘤細胞的生存(shngcn)和復制所必需的代謝途徑 導致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物 共八十頁抗代謝(dixi)藥物 & 烷化劑*抑制(yzh)DNA合成,致腫瘤細胞死亡*與生物大分子中的富電子的基團發生共價結合（烷基化），使其喪失活性 的藥物共八十頁抗代謝物的結構(jigu)特點抗代謝物的結構與

12、代謝物很相似 大多數抗代謝物是將代謝物的結構作細微的改變而得 利用(lyng)生物電子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等共八十頁分類(fn li)嘧啶類 尿嘧啶類 氟尿嘧啶； 胞嘧啶類 阿糖胞苷； 嘌呤(piolng)類 巰嘌呤(piolng)； 葉酸類 甲氨蝶呤； 共八十頁氟尿嘧啶Fluorouracil，5-FU一、嘧啶類抗代謝(dixi)藥物（一）尿嘧啶類 共八十頁1、化學名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶(m dn)二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）共八十頁2、結構(jigu)特點以鹵原子代替(dit)氫

13、原子（電子等排） 以5-FU抗腫瘤作用最好 共八十頁3、穩定性亞硫酸鈉水溶液中較不穩定(wndng) 共八十頁4、作用(zuyng)機理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等 C-F鍵特別穩定，在代謝過程中不易分解 分子水平(shupng)代替正常代謝物 共八十頁5、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結腸癌，直腸癌，胃癌(wi i)和乳腺癌有效）治療實體腫瘤的首選藥物共八十頁6、不良反應毒性較大 引起嚴重的消化道反應和骨髓( su)抑制等副作用共八十頁7、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶 在體內轉化為氟尿嘧啶起效 作用(zuyng)特點和

14、適應癥與Fluorouracil相似，但毒性較低 共八十頁二、嘌呤(piolng)類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物(shngw)合成的重要中間體 嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物 共八十頁巰嘌呤(piolng)Mercaptopurine，6-MP1、化學名：6-嘌呤(piolng)巰醇 一水合物共八十頁2、應用(yngyng)用于各種急性白血病的治療對絨毛(rngmo)膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效 共八十頁溶癌呤Sulfomercapine Sodium增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性 因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也

15、比較高 用途(yngt)與6-MP相同，顯效較快，毒性較低 共八十頁巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物體內轉化(zhunhu)為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA,RNA的合成用于各型白血病共八十頁三、葉酸(y sun)類抗代謝藥物 甲氨蝶呤 Methotrexate，MTX共八十頁結構(jigu)和化學名L-（+）-N-對-（2，4-二氨基(nj)-6-喋啶基）甲基甲氨基苯甲?；劝彼崛~酸共八十頁葉酸(y sun)（Folic Acid）核酸生物合成(hchng)的代謝物 紅細胞發育生長的重要因子 葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病 共八十頁作用(zuyng)機理圖親和力強1000倍共八十頁中毒(zhng d)解

16、救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時，用亞葉酸鈣解救(jiji) 甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸 與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性 共八十頁第四節抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives共八十頁簡介(jin ji)在天然藥有效成分上進行 結構修飾 半合成一些衍生物 尋找療效更好的藥物近年來發展(fzhn)較快已成為抗腫瘤藥物研究的一個重要組成部分 共八十頁喜樹堿和羥基(qingj)喜樹堿Camptothecin共八十頁喜樹共八十頁臨床(ln chun)用于腸

17、癌，肝癌，白血病的治療水溶性差，應用較困難作用靶點：DNA拓撲異構酶I衍生物：伊立替康，托泊替康共八十頁長春堿和長春新堿VinblastinVincristine共八十頁長春花共八十頁作用機制：與微管(wi un)蛋白的生長末端有較高親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，使腫瘤細胞有絲分裂停止于M期。應用：對淋巴瘤，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效共八十頁紫杉醇（Taxol）共八十頁紅豆杉共八十頁作用機制：促進微管形成并抑制微管的解聚，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘(fngchu)體和紡錘(fngchu)絲，使細胞停止于G2/M期，抑制細胞分裂和增殖。應用：轉移性卵巢癌，乳腺癌共八十頁三尖杉共八十頁美登木共八十頁內容摘要第七章抗腫瘤藥 Antineoplastic Agents。在體內能形成缺電子活潑中間體或其它具有活