1、c-MET抑制劑在肺非小細胞肺癌中的應用總結(jié)大綱結(jié)構(gòu)與功能相關信號通路抑制劑在臨床的應用大綱結(jié)構(gòu)與功能相關信號通路抑制劑在臨床的應用結(jié)構(gòu)與功能位于人類7號染色體長臂（7q31）；肝細胞生長因子(HGF)的受體；具有酪氨酸激酶活性；參與細胞信息傳導、細胞骨架重排；細胞增殖、分化和運動相關；結(jié)構(gòu)與功能，亞基組成的異二聚體胞外域，跨膜區(qū)，胞內(nèi)區(qū) 三個部位組成原發(fā)性擴增比例EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR 靶基因改變60%旁路激活20%機制不明15-20%Nature review, Clinical Oncology Augest,2014總結(jié)位于人類7號染色體長臂（7q31）；，亞基組成的異二聚

2、體；肝細胞生長因子(HGF)的受體；參與細胞信息傳導、細胞骨架重排；細胞增殖、分化和運動相關；大綱結(jié)構(gòu)與功能相關信號通路抑制劑在臨床的應用HGF/c-Met信號通路cmet在肺小細胞肺癌中應用HGF/c-Met信號通路基因重排，激活突變，擴增蛋白過表達蛋白的異常持續(xù)活化HGF/c-Met信號通路HGF/c-Met信號通路Abstract：9021攜帶MET外顯子14改變的不同組織學類型的298例肺癌基因組綜合分析Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2016 Abstract 9021. 多樣的METex14外顯子改變在非小細胞肺癌患者中發(fā)生率約2.7%，且不論年齡

3、包括老年患者及所有組織類型METex14改變最常見于腺鱗癌（8.2%）和肺肉瘤樣癌（7.7%）METex14改變中約15%患者出現(xiàn)MET擴增Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2014 Abstract 9021. 總結(jié)基因重排，激活突變，擴增；蛋白過表達；蛋白的異常持續(xù)活化；在低分化腺癌中表達量升高；與EGFR-TKI獲得性耐藥相關；大綱結(jié)構(gòu)與功能相關信號通路抑制劑在臨床的應用抑制劑在臨床中的應用單克隆抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制劑在臨床中的應用抑制劑在臨床中的應用capmatinib (INC280)Abstract 9020capmatinib (INC2

4、80) 聯(lián)合吉非替尼在EGFR敏感突變/cMET+NSCLC患者中一項單臂Ib/II期研究：II期臨床研究結(jié)果報告capmatinib (INC280)INC280是高選擇性cMET抑制劑，其聯(lián)合EGFR-TKIs在EGFR敏感突變/ cMET+NSCLC患者中顯示了臨床前和初步臨床活性。本研究是評估INC280 聯(lián)合吉非替尼在經(jīng)吉非替尼/厄羅替尼/阿法替尼治療進展后的EGFR敏感突變合并cMET+ NSCLC患者中Ib/II期臨床研究(NCT01610336)。此次報告II期劑量擴展階段臨床研究數(shù)據(jù)。研究設計 Ib/II期、單臂、開放、多中心臨床研究cmet在肺小細胞肺癌中應用主要入組標準：

5、19/21 EGFR突變EGFR TKI 治療后PDcMET特異性表達 - FISH：cMET GCN 5； 或IHC：50% 腫瘤細胞 2+/3+- 50%腫瘤細胞 IHC 3+ 或 (IHC 2+ 并 cMET GCN 5), - 50% 腫瘤細胞 IHC 3+ 或 cMET GCN 4 (ECOG PS) 2主要排除標準：EGFR T790M既往cMET抑制劑治療或HGF靶向治療癥狀性的CNS，或需要增加激素劑量控制癥狀 Phase Ib （N=61）劑量遞增 7 cohorts capmatinib 100600 mg QD + gefitinib 250 mg QD or capma

6、tinib 200600 mg BID + gefitinib 250 mg QD Phase II （N=100）劑量擴展capmatinib 400 mg BID + gefitinib 250 mg QD MTDor RP2D of capmatinib 主要終點( II期 )：ORR次要終點( II期 ) : OS、 DoR、PFS 、AE、PKcapmatinib (INC280)EGFR+（exon19del/L858R，無T790M）曾接受過EGFR TKI治療耐藥后cMET+（免疫組化3+, 或免疫組化2+且基因拷貝數(shù)GCN 5）83名患者。期推薦劑量為INC280/400mg

7、（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。研究結(jié)果總?cè)巳篛RR 31%；DCR 81% ；mPFS 24周 (95%CI 16.624.1)GCN 6 亞組, ORR 50% DCR 84%；各亞組mPFS未成熟GCN 4 N=35 n (%) 4 GCN 6 N=17 n (%) GCN 6 N=32 n (%) All Patients N=90* n (%) CR0000PR5 (14)4 (24)16 (50)28 (31) SD22 (63) 11 (65) 11 (34)45 (50) PD7 (20) 2 (12)5 (16)16 (18)不明確1 (3) 001 (1)ORR,

8、95% CI 5(14)4.830.3 4 (24) 6.849.9 16 (50) 31.968.1 28 (31) 21.841.7 DCR,95% CI 27 (77) 59.989.6 15 (88) 63.698.5 27 (84) 67.294.7 73 (81) 71.588.6 cmet在肺小細胞肺癌中應用研究結(jié)論capmatinib (INC280) 聯(lián)合吉非替尼顯示初步臨床療效，尤其是在高水平cMET擴增腫瘤患者中capmatinib 聯(lián)合吉非替尼為EGFR突變合并cMET+ NSCLC患者提供了新的治療思路 Crizotinib 多靶點藥物；可用于c-MET擴增及c-ME

9、T突變； Crizotinib（ c-MET擴增） 2015年ASCO會議入組24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);cmet在肺小細胞肺癌中應用Antitumor Activity and Safety of Crizotinib in Patients with Advanced MET Exon 14-Altered Non-Small Cell Lung CancerClinical Science Symposium: Actionable Mutations Redefined; Mon, Jun 06 10:09 AM 10:21 AM

10、; Abstract 108 Crizotinib MET Exon 14-Altered Lung Cancers Incidence 3-4% of nonsquamous NSCLCs 20-30% of sarcomatoid lung carcinomas Clinicopathologic Features older patients proportion of never smokers patients should be screened regardless of these clinical features 15-20% with concurrent MET amp

11、lificationcmet在肺小細胞肺癌中應用 Crizotinib Response-Evaluable Population (n=18)Best overall responsen (%)Complete response (CR)Partial response (PR)Stable disease (SD) Unconfirmed CR/PR Progression of Disease (PD)Indeterminate 08 (44%)9 (50%) 5 (28%)01 (6%) Overall response rate (ORR)44% (95% CI: 2269), n=8/18 of the 5 patients: 2 awaiting confirmation, 3 cannot be confirmed this patient discontinued therapy in cycle 1, response imaging could not be performed but r