1、藥品上市后安全性研究方式學進展匯報提綱上市后監(jiān)測方法從被動走向主動研究設計和分析方法針對藥品安全研究的特殊性,設計方法不斷創(chuàng)新針對觀察性研究的混雜問題,統(tǒng)計分析技術不斷發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)2上市前臨床試驗局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童 罕見的不良反應、遲發(fā)反應和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應難以發(fā)現(xiàn)需要開展上市后風險評估上市后監(jiān)測方法:從被動到主動被動監(jiān)測（passive surveillance）基于自發(fā)報告的ADR監(jiān)測主動監(jiān)測（active surveillance）重點藥物/醫(yī)院監(jiān)測處方-事件監(jiān)測專題調查安全警戒計劃 (Mini) Sentinel In

2、itiativeOMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ） 4上市后監(jiān)測方法被動監(jiān)測5生產企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南 4.研究設計研究設計應根據(jù)重點監(jiān)測的目標、藥品使用特點和不良反應發(fā)生特點來確定。常用的流行病學研究設計均可作為重點監(jiān)測的研究手段，推薦采用觀察性研究，如病例系列、隊列研究、病例對照研究等，也可以在整體的設計中嵌入一些子研究作為其組成部分。按照研究數(shù)據(jù)的收集方法，可采用前瞻性研究或回顧性研究，藥品重點監(jiān)測推薦采用前瞻性研究，但為盡可能全面的收集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回顧性研究相結合。文獻研究可作為重點監(jiān)測手段的必要補充，但不

3、應作為主要的研究方法。上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測專題調查:傳統(tǒng)流行病學方法隊列研究病例對照研究病例系列生態(tài)學研究8ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)(95%把握度)上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代（Big data）哨點計劃 （Sentinel Initiative）FDA發(fā)起并支持的高效、可持續(xù)的監(jiān)測系統(tǒng)利用多種來源的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫進行藥物和醫(yī)療器械產品的主動安全監(jiān)測多方面合作：大學、研究

4、機構、保險公司等20個單位30億個處方記錄、24億個就醫(yī)記錄、4000萬個急性住院記錄、1300萬人化驗數(shù)據(jù)等9/10上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代（Big data）迷你哨點計劃 （Mini Sentinel Initiative）藥物安全性研究應用實例：血管緊張素受體阻斷藥與腹腔疾病戒煙藥與心臟疾病口服降糖藥與過敏反應治療帕金森病藥物與心血管栓塞或中風直接凝血酶抑制藥/華法林和出血非典型抗精神病藥物與過敏反應11上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代（Big data）OMOP:FDA、學術界、數(shù)據(jù)公司、制藥行業(yè)等參與的公共和私營部門的合作項目, 以企業(yè)的投入為主,接受美國國家衛(wèi)生研究院基金會

5、管理完善現(xiàn)有觀察性醫(yī)療數(shù)據(jù)的使用，最大限度提高藥品效益，減少藥品風險，改善上市后藥品安全監(jiān)測分布式網絡研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare數(shù)據(jù)結構統(tǒng)一和標準化：通用數(shù)據(jù)模型（Common Data Model）12/OMOP13OMOP Extended ConsortiumOMOP Research CoreDistributed NetworkHumanaHSRCPartnersHealthCareRegenstriefSDI HealthCentra

6、lized data GEResearch LabThomson ReutersVA上市后監(jiān)測方法OMOP14數(shù)據(jù)源 1數(shù)據(jù)源 2數(shù)據(jù)源 3OMOP 分析結果分析方法轉換成OMOP 通用數(shù)據(jù)模型通用數(shù)據(jù)模型在OMOP數(shù)據(jù)分析中的作用15OMOP學術研討會時間:2013年10月22日下午1:30-5:00地點:北京大學醫(yī)學部講者:OMOP scientific leader, Dr. Paul StangOMOP technical leader, Dr. Patrick RyanOMOP researcher, Dr. Xiaofen Zhou 歡迎各位參加16研究設計和分析方法信號識別與數(shù)據(jù)

7、挖掘（signal detection & data mining）比值失衡測量法 (Measures of Disproportionality) 預測模型法(Predictive Modeling) 聚類分析法(Clustering or Database Segmentation)處方序列分析（prescription sequence analysis） MaxSPRT等方法17比值失衡測量法可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD報告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC 荷蘭比例報告比(proportional reporting rati

8、o, PRR)=A/(A+C)/B/(B+D) 英國信息成分（information component,IC） 貝葉斯判別可信區(qū)間遞進神經網絡模型（BCPNN）-WHO相對比值比(Relative Rate, RR) -FDA信號的挖掘眼葡萄膜炎與利福布丁比例報告比(PRR)=(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P0.0000報告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000數(shù)據(jù)來源：UK Yellow Card databasePRR或ROR

9、10提示高度相關眼葡萄膜炎所有其他事件合計利福布丁411455所有其他藥物754591 958592 712信號的挖掘處方序列分析（PSA）基于現(xiàn)有的、完備的處方記錄數(shù)據(jù)庫某些藥物的不良反應本身是其他藥物使用的指征基本思想：在大量處方記錄數(shù)據(jù)庫中，藥物使用及先后順序表現(xiàn)出特定的頻率分布藥物A是最初處方藥，可以引起特定的不良反應不良反應需要藥物B來治療數(shù)據(jù)庫中A、B兩藥的使用頻率發(fā)生變化研究設計和分析方法信號檢驗20處方序列對稱分析（PPSA）通過評價某種特定藥物在服用前和服用后事件分布的對稱性，來評價藥物與事件是否存在關聯(lián)研究設計和分析方法信號檢驗處方序列數(shù)據(jù)庫提取出研究的隊列人群（聯(lián)合處方了

10、指示藥和標簽藥的個體）“causal”組（先處方指示藥，后處方標簽藥）“non-causal”組（先處方標簽藥，后處方指示藥）21處方序列分析研究設計和分析方法信號檢驗22研究設計和分析方法信號檢驗隊列研究（Cohort study）病例對照研究(Case-control study)巢式病例對照（Nested case-control）病例-時間-對照（Case-time-control）病例交叉（Case-crossover）實驗研究（RCT）23雌激素替代療法(HRT) 是否可以降低發(fā)生冠心病(CHD)的風險 結局 RCT 觀察性研究結直腸癌0.63 (0.43-0.92)0.66 (0

11、.59-0.74)股骨骨折0.66 (0.45-0.98)0.75 (0.68-0.84)腦卒中1.41 (1.07-1.85)1.45 (1.10-1.92)肺栓塞2.13 (1.39-3.25) 2.1 (1.2-3.8)CHD1.29 (1.02-1.63)0.61 (0.45-0.82)New Engl J Med 2003;348:645研究設計和分析方法RCT V.S. Cohort24What is wrong in Obs?“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular

12、disease and higher rates of HRT.”“Thus, rather than HRT keeping women healthy, healthy women were taking HRT.” Ann Intern Med 2002;137;290Not adjusted for socioeconomic statusAdjusted for socioeconomic statusBMJ 2004:329;869研究設計和分析方法RCT V.S. Cohort25Do the results of well-designed observational stud

13、ies systematically differ from results of RCT?Conclusion: “Contrary to prevailing beliefs, results from well-designed observational studies did not systematically overestimate the magnitude of associations between exposure and outcome, compared with randomized, controlled trials.” New Engl J Med 200

14、0; 342:1887研究設計和分析方法信號檢驗26研究設計和分析方法信號檢驗巢式病例對照研究27病例交叉設計1991年由Maclure M 提出。可用于研究短暫暴露對罕見急性疾病發(fā)生的作用。研究設計和分析方法信號檢驗28(Toh S, et al. Contraception, 2011,83(5): 418425)研究設計和分析方法信號檢驗病例交叉設計舉例：抗生素使用與口服避孕失敗29病例-時間-對照設計、研究設計和分析方法信號檢驗30研究設計和分析方法控制混雜偏倚的分析方法分層分析（stratified analysis）多因素模型（multiple regression）傾向評分（pr

15、opensity score）工具變量（instrument variable）31多因素模型Outcome結果變量的性質Statistical Models 統(tǒng)計模型Continue, 連續(xù)性指標血壓下降，減少體重，膽固醇降低Multiple linear regression多元線性模型Dichotomous, 二分類指標有效率、治愈率、死亡率Multiple logistic regressionLogistic回歸模型Time-to-even, 生存時間開始治療至治愈（死亡）的時間Cox proportional hazards modelCox比例風險模型（F Chen，2012）研

16、究設計和分析方法32傾向評分（PPS）Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各對比組間各個特征變量的可比性。傾向評分：是指在一定協(xié)變量條件下，一個觀察對象可能接受某種處理（或暴露）因素的可能性。傾向評分是協(xié)變量的一個綜合指標，但是不能校正未知的協(xié)變量。可以作為協(xié)變量調整可以作為匹配的因素也可以用于分層研究設計和分析方法33Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 109% Risk Increase(RR= 2.09, 1.58-2.76)Statin Non-InitiatorsStatin Initiators31% Risk Reduction(RR= 0.69, 0.52-0.93)Statin Non-InitiatorsStatin InitiatorsUse of Propensity Score Technique to Account for Exposure-Related Covariates: An Example and Lesson研究設計和分析方法PPS34Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 研究設計和分析方法PPS35Seeger JD, et al. Am J