1、PLA微球的研究進展聚乳酸簡介聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是20世紀90年代迅速發展起來的新型的可降解高分子材料。單個的乳酸分子中有一個羥基和一個羧基,多個乳酸分子在一起,-OH與別的分子的-COOH脫水縮合,-COOH與別的分子的-OH脫水縮合,就這樣,它們手拉手形成了聚合物,叫做聚乳酸. 聚乳酸也稱為聚丙交酯，屬于聚酯家族2010/12/82HCCllOOCH3HOOCCH（CH3）nOH Pla微球的特點微球：是指藥物被溶解、分散或被吸附在藥物載體材料如高分子聚合物中而形成的骨架型球形微粒PLA微球的特點：（1）性質穩定；（2）有適宜的釋放速率；（3）無毒、無刺激性；

2、（4）能與主藥配伍，不影響藥物的含量測定；（5）有一定的強度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、滲透性、溶解性等。2010/12/83聚乳酸的性能聚乳酸(PLA)是一種典型的合成類可完全生物解材料（1）以水解為主要形式，通常不需要特殊水解酶，降解產物可參加體內循環，最終以二氧化碳和水的形式排出體外，對環境不產生污染。(2)聚乳酸的力學性能主要受其結晶度的影響。聚乳酸的結晶度和其分子量有直接的關系。需要根據醫學上不同的要求制備不同分子量的聚乳酸.(3)聚乳酸作為醫用生物材料應用重點是其無毒性而且具有防粘連、誘導骨生長及逐步降解、吸收等特性。(4) 經美國食品和藥品管理局(FDA)批準醫用高分子材

3、料。2010/12/84聚乳酸的應用用可降解的生物高分子作藥物載體長期植入體內后，可以控制藥物的釋放速度，并可實現藥物的靶向釋放，提高藥效。目前，PLA微球作為多肽、蛋白類藥物的載體己廣泛應用于免疫學、基因治療、腫瘤治療、骨缺損修復、眼科等眾多領域中。L-PLA is used as sutures and dental, orthopedic, and drug delivery devices. D,L-PLA is used mainly for drug delivery. Both are of interest in the area of tissue engineering.2

4、010/12/85聚乳酸的合成方法聚乳酸基本結構是乳酸,其兩種制備方法：(1)直接法：由乳酸通過縮合直接制備聚乳酸優點:成本低。缺點：產生高分子量PLA非常困難。(2)間接法：乳酸首先經過脫水 、縮聚和熱降解得到丙交醋 ,高純丙交醋在一定催化體系下開環聚合成聚乳酸（主要）優點：可順利產生10萬以上分子量的。 缺點：成本高。2010/12/86聚乳酸的制備流程 我們主要說說較常用的開環聚合方法，它的制程大致是這樣的：1)取材將玉米等殼類作物碾碎后，從中提取淀粉，然后將淀粉制成未精化的葡萄糖。現在很多高技術已克服減去了碾碎的過程，直接從大量的農作物中提取原料。2)發酵以類似生產啤酒或酒精的方式來發

5、酵葡萄糖，而葡萄糖發酵后變成類似于食物添加用于人體肌肉組織內中的乳酸。3)中間型產物將乳酸單體以特殊的濃縮制程，轉變成中間型產物減水乳酸，即丙交酯。4)聚合丙交酯單體經過真空凈化后，再以一種不使用溶劑的溶解制程來完成開環的動作,使單體聚合。5)聚合物修飾由于聚合物的分子量與結晶度的不同，可使材料特性的變化空間很大，所以因不同應用的產品，將PLA做不同的修飾。2010/12/87聚乳酸載藥微球制備演示（w/o/w法）PLA溶液制備稱取一定量的P L A置于小燒杯中， 量取適量二氯甲烷溶解P L A。明膠固定取1 0 0 ml 一定濃度的明膠水溶 液注入5 0 0 ml 加有一定量吐溫8 0 的三

6、頸瓶中混勻加入主藥待 P L A溶解，準確量取一定量硫酸慶大霉素液加入P L A 的二氯 甲烷液中，攪拌并超聲乳化1 0 min迅速將乳 液逐滴加入到高速攪拌著的明膠水溶液中，繼續攪 拌并超聲1 0 mi n 。后降至低速繼續室溫攪拌3 h ，揮發 二氯 甲烷。成形3 0 0 0 r mi n 離心、過濾 、蒸餾水洗2 3 次， 真空干燥、過篩、稱重、收集微球。2010/12/88成功范例（1）丹皮酚聚乳酸平均D =23.35um,體外釋藥在PBS緩沖液24h 快速釋放44.64%，達到最低有效治療濃度，以后每天釋藥量2%左右，4d累計51.3%。（2）尼莫地平聚乳酸平均D=61.7um，載藥

7、量為53.2%，包封率為86.2%，20d累計78.2%。（3）辛伐他汀聚乳酸（4）美司鈉聚乳酸（5）布比卡因聚乳酸2010/12/89突釋問題制劑在進入體內的第一天前后會迅速大量地釋放藥物，這種現象被稱為“突釋”突釋現象是由于早期微球表面聚集一定量藥物和內外濃度差引起突釋會迅速達到最低血藥濃度，但是突釋過大會引起局部不良反應。2010/12/810展望聚乳酸是綠色環保材料是在二十一世紀具有重要發展前景 但是也存在一些不足：（1）缺乏生物活性，進行仿生設計，制備具有模仿細胞微環境的聚乳酸生物活性材料或是制備具有特異性生物功能的聚乳酸生物活性醫用材料，是今后一個重要的研究內容。（2）聚乳酸過高的

8、價格阻礙了它的應用。目前，聚乳酸主要用于高附加值的醫用材料，還未能廣泛應用于其他行業。2010/12/811今后的研究重點今后聚乳酸類生物材料研究的重點是： 1)對聚乳酸類材料進行本體結構改性，接枝生物活性因子； 2)多途徑的研究聚乳酸的直接合成，降低其生產成本； 3)繼續改進聚乳酸的合成工藝條件，生產相對分子質量高的聚乳酸，簡化工藝流程，降低生產成本； 4）據實際需要調節聚乳酸的吸水性及降解速率，通過分子設計合成具有不同組成和特定結構的聚乳酸及其共聚物，開發各種新用途的聚乳酸材料： 5)研制無毒、高活性、反應條件溫和、可控聚合物分子量及分布的催化劑2010/12/812補充 ：藥物微球的幾個

9、階段20世紀70年代是粒徑為5m2mm的微囊20世紀80年代發展了110m的微粒。能顯著延長藥效、降低毒性、提高活性和生物利用度第三代產品將微粒導入到體內特定靶部位而發揮藥效。2010/12/813微球的表征1形態、結構與粒徑理想的微囊應為大小均勻的球形，囊與囊之間不粘連，分散性好，便于制成制劑。微囊本身應具有一定的可塑性、彈性，通常加入丙二醇、甘油等增塑劑改善可塑性。2影響微球囊粒徑的因素囊心物大小：通常要求微囊的粒徑小于10 m，囊心物粒徑應為1-2 m，要求微囊粒徑小于50 m ，則囊心物的粒徑應為6 m以下。囊材的用量:一般藥物粒子越小，表面積越大，所需囊材越多。制備方法：不同的制備方

10、法影響微囊的粒徑。制備溫度與攪拌速度：不同制備方法，溫度要求各異，速度越高，粒徑越小；無限制的提高速度，又可能使微囊合并，轉而使粒徑增大。2010/12/814微球與微囊的表征3微球中藥物的釋放機制擴散囊壁的溶解囊壁的消化與降解4影響微球藥物釋放速度的因素粒徑：粒徑越小，表面劑越大，釋放越快。囊壁的厚度：囊壁越厚，釋放越慢。 2010/12/815研究進展目前已有 35種重要治療藥物上市。重點是應用DNA重組技術開發可應用于臨床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、細胞生長因子及單克隆抗體等。目前已有幾十種生物技術藥物正在接受FDA審評 (包括IIII期臨床及FDA評估 ), 700種藥物處于早期研究

11、階段 (研究與臨床前 ) 還有 200種以上藥物已進入最后批準階段 (期臨床與FDA評估) 。生物技術藥物的基本劑型是凍干粉針劑。長效、緩釋微球注射劑很有應用前景的新劑型, 如緩釋 1至 3個月的黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物微球注射劑已經上市。2010/12/816常用的囊材可分為三類：（1）天然高分子囊材 天然高分子是最常用的囊材，因其無毒、穩定、成膜性好。明膠、阿拉伯膠、殼多糖海藻酸鹽Alginate系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機溶劑，不同產品的粘度有差異。因海藻酸鈣不溶于水，故可用海藻酸鈉。加CaCl2可使之固化成球/囊, 常用量10g/L。不宜熱壓滅菌，低溫加熱80、30分鐘可促使海藻酸鹽斷鍵；膜過濾除菌其粘度和分子量都不變。白蛋白Albumin 系從人或動物血液中分離提取而得。變性后無抗原性，是一種較理想的微囊化載體材料。2010/12/