1、Technical TrainingB24 October 2013國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目：醫(yī)療器械質(zhì)量評價、標(biāo)準(zhǔn)研究及醫(yī)療安全產(chǎn)品開發(fā) 新增塑劑的生物醫(yī)用材料 聚氯乙烯用新型增塑劑 一次性醫(yī)療用品是醫(yī)療器械中量最大、面最廣、與每個個人和家庭的健康密切相關(guān)的產(chǎn)品。其安全有效性事關(guān)全局，其重要性是任何醫(yī)療器械無法比擬的。良好的加工性能良好的生物相容性價格合理良好的物理化學(xué)性能 聚氯乙烯（PVC）1.1、國內(nèi)外醫(yī)用PVC增塑劑的發(fā)展現(xiàn)狀聚氯乙烯（PVC）類材料在醫(yī)療設(shè)備中有著廣泛的應(yīng)用，主要原因在于聚氯乙烯類材料本身具有良好的物理性質(zhì)。具體而言，這些物理性質(zhì)包括：PVC材料制造的方便性、以及這類材料

2、與靜脈（intravenous，IV）注射液和血液之間良好的相容性。在醫(yī)療護(hù)理方面（例如：靜脈注射血液袋、靜脈注射管、人工腎結(jié)締組織導(dǎo)管、鼓泡型氧合器、以及灌腸劑引流袋和導(dǎo)尿引流袋）通常所使用的PVC類產(chǎn)品中都含有鄰苯二甲酸二己酯（DOP）增塑劑。鄰苯二甲酸二己酯的作用在于增加了PVC產(chǎn)品的彈性。DOP，作為最經(jīng)濟(jì)有效并且廣泛使用的增塑劑之一，它的作用在于使PVC具有柔軟性和易彎曲性。自從在1950年將DOP增塑劑投放到醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域中以后，DOP就成為了其他多種醫(yī)療設(shè)備中所主要使用的增塑劑。使用DOP增塑劑的醫(yī)療設(shè)備包括：心導(dǎo)管、氣管插管、以及某些植入型心臟瓣膜及設(shè)備。 PVC袋以及PVC管的

3、多種醫(yī)療用途 使用增塑聚氯乙烯（plasticized PVC）所制成的醫(yī)療產(chǎn)品最初是用來替代天然橡膠和玻璃在醫(yī)療設(shè)備中的使用。替代的原因在于：增塑聚氯乙烯類材料具有更易殺菌、更加透明的特點(diǎn)，并且具有更好的化學(xué)穩(wěn)定性和經(jīng)濟(jì)有效性。增塑聚氯乙烯類產(chǎn)品使用方便，并且由于其自身具有柔軟性和彈性，因而可以避免對病人敏感的組織造成損傷并避免使病人產(chǎn)生不舒適感。更進(jìn)一步而言，增塑聚氯乙烯類產(chǎn)品可以通過有效防止血液凝結(jié)而改善全血的收集，并且擴(kuò)大了血液處理的可選擇范圍。 1.1、國內(nèi)外醫(yī)用PVC增塑劑的發(fā)展現(xiàn)狀 可消毒型增塑聚氯乙烯醫(yī)用管和導(dǎo)尿管不會發(fā)生“打結(jié)”現(xiàn)象，因此可以確保流體發(fā)生不間斷的流動。這一特點(diǎn)

4、不論在嬰兒救治方面還是心內(nèi)手術(shù)病人救治方面都顯得非常重要。增塑聚氯乙烯（plasticized PVC）的透明性還可以減少失誤的發(fā)生，當(dāng)流體流動減慢或者流動受阻時，醫(yī)護(hù)人員可以迅速發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行處理。與此同時，增塑聚氯乙烯管的內(nèi)表面光滑，可以防止血液凝結(jié)或者發(fā)生其他破壞。另外，標(biāo)簽也可以直接印刷在增塑聚氯乙烯表面而不會發(fā)生磨損，從而使增塑聚氯乙烯具有了額外的安全特色。 聚氯乙烯(PVC)在強(qiáng)極性氯原子的作用下，為硬質(zhì)高聚物；要擴(kuò)大PVC的應(yīng)用領(lǐng)域，使其變?yōu)檐涃|(zhì)，可加入增塑劑。增塑劑插入到PVC分子鏈中，可減弱分子鏈間的次價鍵，使其容易滑動，并降低PVC與增塑劑間的界面能，從而降低玻璃化溫度、軟化溫

5、度、熔融溫度等，提高PVC的柔軟性和加工流動性，達(dá)到增塑目的。 一、立項(xiàng)依據(jù)1.1、國內(nèi)外醫(yī)用PVC增塑劑的發(fā)展現(xiàn)狀聚氯乙烯(PVC)資料我國是世界上最大的PVC消費(fèi)國，2007年消費(fèi)量 達(dá)1035萬t，2008年受金融風(fēng)暴影響下降到902萬t。PVC的增塑劑多為價廉的鄰苯二甲酸雙酯，特別是鄰苯二甲酸二辛酯(DOP)，含量約30%。這樣的PVC廣泛用于醫(yī)用輸注器械，如一次性輸液器、醫(yī)用手套、血漿袋、血液透析管路等。在使用過程中DCP會部分遷移到藥液，進(jìn)人人體造成潛在危害。 輸入由DOP增塑的PVC血袋貯存的血液后， 在人體內(nèi)，特別是肺部發(fā)現(xiàn)有DOP，這顯然達(dá)不到醫(yī)用PVC中有毒物質(zhì)殘留指標(biāo)微量

6、或?yàn)榱愕臉?biāo)準(zhǔn)。有專家做了PVC膜中DOP在水溶液的遷移模擬試驗(yàn)， 表明3 0以上其遷移率擴(kuò)大，而人體溫為37，正好擴(kuò)大了DOP遷移率。1982年美國國家癌癥研究所證明了DOP能使嚙類動物的肝臟致癌，對人體特別是對嬰兒和兒童的生長發(fā)育影響更大。歐美、日韓等國已把環(huán)氧酯類、檸檬酸酯類等環(huán)保增 塑劑用于食品包裝、醫(yī)療用品、兒童玩具等PVC產(chǎn)品中來代替DOP。 為保障人們的健康，世界各國對 PVC安全環(huán)保指標(biāo)要求越來越嚴(yán)格，這給發(fā)展相對落后的我國提出了新的挑戰(zhàn)。縱觀國內(nèi)外新型環(huán)保增塑劑市場，對環(huán)氧酯類、檸檬酸酯類、二元醇苯甲酸酯類、己二酸酯類、高分子增塑劑、Eastma n168 增塑劑等在原料獲取、

7、 合成技術(shù)、環(huán)保性能、增塑性能等方面的研究可知，以無毒環(huán)保的乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)作為我國醫(yī)用環(huán)保PVC制品的主增塑劑 ， 環(huán)氧大豆油(ESO)、高分子增塑劑等作為輔助增塑劑具有可行性。 增塑劑作為用于塑料制品制造的助劑，以使塑料制品在使用過程中增加其塑性。然而最近臺灣地區(qū)在檢測運(yùn)動飲料竟發(fā)現(xiàn)含有鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)(DEHP)，其含量超過塑料制品的限量數(shù)十至數(shù)百倍。臺灣地區(qū)“衛(wèi)生署”于2011年5月下旬發(fā)布公告稱，已查獲DEHP在運(yùn)動飲料、碳酸飲料、果汁、果醬、果糖、冰淇淋、水果粉和益生菌等數(shù)lO種品種，涉及l(fā) 000多種食品，包括面包、蛋糕、化妝品等，涉案企業(yè)達(dá)300多家。臺

8、灣地區(qū)稱DEHP為“塑化劑”，用作“起云劑”起乳化穩(wěn)定作用，DEHP有增稠效果。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)除了DEHP，還有鄰苯二甲酸二正丁酯(DBP)和鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)。1.2、問題所在 臺灣地區(qū)使用這些增塑劑已有三十年歷史，之所以沒有發(fā)，是因?yàn)樵鏊軇┓鞘称诽砑觿粚贆z測項(xiàng)目。此外，是因?yàn)镈EHP和DBP的急性毒性顯示無毒，它們的半致死量都達(dá)到食品級標(biāo)準(zhǔn)，DEHP為31000mg/kg，DBP為8000mg/kg。但是，鄰苯二甲酸酯為環(huán)境激素，或稱生殖毒性，屬雌性激素。因此臺灣地區(qū)當(dāng)局聲稱，近二三十年臺灣地區(qū)生育率下降，女童性早熟等現(xiàn)象可能與此有關(guān)。1.2、問題所在 近期發(fā)現(xiàn)，藥物中也檢測出鄰苯二

9、甲酸二異癸酯(DIDP)。 其實(shí)，世界各國和有關(guān)國際機(jī)構(gòu)對增塑劑早有關(guān)注，被列為SVHC(高度關(guān)注物質(zhì))，并限制其使用范圍，包括紡織品的某些領(lǐng)域。 增塑劑是世界上產(chǎn)量和消費(fèi)量最大的助劑之一，在提高塑料制品的品質(zhì)中起著不可缺少的作用。長期以來，增塑劑主要以鄰苯二甲酸酯類為主，鄰苯二甲酸酯類增塑劑主要用于軟質(zhì)聚氧乙烯(PVC)材料。PVC具有良好的物理及力學(xué)性能，其產(chǎn)量僅次于聚乙烯(PE)。PVC用于建筑材料、包裝材料、電子材料、日用消費(fèi)品、玩具、紡織品和醫(yī)用制品等領(lǐng)域。在紡織服裝和鞋類的應(yīng)用，則包括鋪料、標(biāo)簽、吊牌、拉鏈、PVC人造革、PVC涂層、PVC薄膜，以及PVC油墨印花、熱貼印花等。全世

10、界每年醫(yī)用塑料消耗量約為250萬t，其中以PVC塑料制品為主，超過80萬t。醫(yī)用PVC塑料大多是添加增塑劑的軟質(zhì)塑料制品，如血袋、靜脈輸液袋、輸血器、輸液器、腸道營養(yǎng)給藥袋、腹膜透析袋、鼻飼管、心肺分流術(shù)用軟管、體外膜式氧合用軟管、血液透析管等。應(yīng)用最多的增塑劑是鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DOP)(或稱DEHP)，含量為塑料的4050。1.2、問題所在鄰苯二甲酸酯類增塑劑中以鄰苯二甲酸二異壬酯(DINP)，鄰苯二甲酸二(2乙基)己酯(DEHP，DOP)，鄰苯二甲酸正辛酯(DNOP)，鄰苯二甲酸二異癸酯(DIDP)，鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)，鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)的用量最多。在PVC中

11、加入鄰苯二甲酸酯增塑劑是為了改進(jìn)PVC的柔軟性、耐寒性和光穩(wěn)定性。其中尤以DNOP和DBP的消費(fèi)量最大。它們的增塑效率高，揮發(fā)性低，遷移性小，柔軟性和電性能優(yōu)良。除大量應(yīng)用于PVC，還廣泛應(yīng)用于各種纖維素樹脂、不飽和樹脂、環(huán)氧樹脂、醋酸乙烯樹脂和某些合成橡膠。不同用途的PVC制品，增塑劑的添加量不同。例如，食品包裝PVC制品中的鄰苯二甲酸酯的質(zhì)量比為28左右，玩具用軟質(zhì)PVC制品達(dá)到3540 。我國2008年增塑劑產(chǎn)量為130萬t，至2010年已增達(dá)220萬t。其中，以鄰苯二甲酸酯為主，占8590 ，而DNOP占總消費(fèi)量的70左右，其它為DBP和DIBP；非鄰苯二甲酸酯類增塑劑則不到總產(chǎn)量的1

12、5 。1.2、問題所在鄰苯二甲酸酯 然而鄰苯二甲酸酯類增塑劑具有一定的毒性。人們在接觸化學(xué)品時，都必須考慮它對人體的危害。對于毒性較高的物質(zhì)，只要較少劑量即可對人體機(jī)體造成損害；而對于毒性較低的物質(zhì)，需要較多的劑量才呈現(xiàn)毒性。實(shí)際上，一切化學(xué)物質(zhì)都是具有毒性的，區(qū)別在于需要多少劑量造成急性毒性、慢性毒性、致癌性、致畸性(胚胎毒性)和生殖毒性。 隨著科學(xué)和發(fā)展，從20世紀(jì)70年代初開始，人們就對鄰苯二甲酸酯進(jìn)行毒性研究。人們發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸酯的急性毒性較低，半致死量數(shù)據(jù)顯示為無毒和低毒。例如，以下一些鄰苯二甲酸酯的致死量(mg/kg)。大鼠口服為：鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)為5000，鄰苯二甲酸二

13、正丙酯(DPP)為1000，鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)為8000，鄰苯二甲酸二戊酯(DPP)為8000，鄰苯二甲酸二正己酯(DHP)為30000，鄰苯二甲酸二環(huán)己酯(DCHP)為30000，鄰苯二甲酸二(2一乙基)己酯(DEHP)為31000，鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)為2330，鄰苯二甲酸二辛酯(DNOP)為5370。大多數(shù)鄰苯二甲酸酯類增塑劑長期以來被認(rèn)為是無害物質(zhì)，大量的生產(chǎn)應(yīng)用使其廣泛分布于環(huán)境中，并通過食物、飲用水、空氣等暴露途徑進(jìn)入人體。1.2、問題所在鄰苯二甲酸酯 研究表明，鄰苯二甲酸酯的毒性作用主要表現(xiàn)為非急性毒性和累積性。鄰苯二甲酸酯的分子結(jié)構(gòu)大多與生物內(nèi)源性雌激素有相似性，

14、進(jìn)入人體后與相應(yīng)的激素受體結(jié)合，產(chǎn)生與激素相同的作用，干擾體內(nèi)激素正常水平，影響生殖發(fā)育。長期接觸可能對人體造成慢性毒性，對人和動物產(chǎn)生生殖毒性，表現(xiàn)出雌雄性差異。鄰苯二甲酸酯類增塑劑是否致癌，目前歐盟各方尚有爭議。歐洲化學(xué)局風(fēng)險評估報告表明，鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)，鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)，鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)存在潛在的致癌性，未發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸二異壬酯(DINP)具有潛在的致癌性，目前DINP仍是兒童玩具、包裝、紡織品輔料等眾多與消費(fèi)者密切接觸產(chǎn)品廣泛使用的增塑劑。2006年歐盟發(fā)表聲明，確認(rèn)DINP對人體健康和環(huán)境均無風(fēng)險，可用于兒童玩具。2007年6月，國際玩具

15、業(yè)協(xié)會(ICTI)就DINP的安全問題發(fā)表一份聲明，指出PVC玩具的DINP增塑劑對兒童沒有危險。盡管如此，歐美有關(guān)法規(guī)仍將其列入禁用名單中。1.2、問題所在鄰苯二甲酸酯資料1982年，美國國家癌癥研究所對鄰苯二甲酸二辛酯(DNOP)的致癌性進(jìn)行生物鑒定表明，能使嚙齒類動物肝臟致癌。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以DNOP為增塑劑的PVC輸血袋儲存血液輸入人體后，在肺部有DNOP的存在。采用DNOP和DBP制造的保鮮膜包裹肉類制品在微波爐中加熱時，增塑劑進(jìn)入食物的機(jī)會增多，對人類健康具有潛在的危害。有鑒于鄰苯二甲酸酯類增塑劑為環(huán)境激素物質(zhì)，又有致癌性，綠色和平組織竭力反對在兒童玩具中使用所有的鄰苯二甲酸酯。 隨

16、著各國環(huán)保意識的加強(qiáng)，醫(yī)藥、食品、日用品的包裝，玩具和紡織品所用塑料制品對增塑劑提出除功能以外的生態(tài)環(huán)保要求，有關(guān)鄰苯二甲酸酯的環(huán)保法規(guī)相繼出臺。 歐盟又于1999年l2月7日發(fā)布臨時禁令1999/815/EC，有效期3個月，規(guī)定禁用于3歲以下嬰幼兒的可放入口中的玩具，或含有軟質(zhì)PVC材料的紡織品，如PVC人造革、PVC薄膜、PVC輔料和PVC標(biāo)簽、吊牌等6種鄰苯二甲酸酯增塑劑。2000年4月26日，歐盟修訂了76/709/EC指令和88/378/EC(玩具安全)，在3歲以下嬰幼兒可放人口中的軟質(zhì)PVC中使用的6種鄰苯二甲酸酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不超過0.1% 。2003年2月20日，歐盟發(fā)布2003/

17、113/EC指令，第13次延長臨時禁令，有效期至2003年5月20日，但此禁令將一直延長到正式禁令出臺為止。2007年1月16日，歐盟頒布新的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，并延長3年，即到2010年1月16日，歐盟委員會將對所積累的科學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以便制訂更為科學(xué)和合理的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn) 。資料 美國環(huán)境保護(hù)局在1997年提出的70種屬環(huán)境激素的化學(xué)物質(zhì)中有8種是鄰苯二甲酸酯系列。它們是：DEHP鄰苯二甲酸二(2一乙基)己酯、BBP(鄰苯二甲酸丁芐酯)、DBP(鄰苯二甲酸二正丁酯)、DCHP(鄰苯二甲酸二環(huán)己酯)、DEP(鄰苯二甲酸二正戊酯)、DHP(鄰苯二甲酸二己酯)和DPP(鄰苯二甲酸二丙酯) 。2000年版的Oe

18、koTex標(biāo)準(zhǔn)100開始規(guī)定DINP、DNOP、DEHP、DIDP、BBP和DBP等6種PVC增塑劑，在I類嬰幼兒紡織品上不能超過01。2006年的修訂版提出，對于以上6種鄰苯二甲酸酯的測試，不僅僅限于PVC產(chǎn)品，也適用于其它塑料制品。2007年修訂版提出，其中的DEHP、BBP和DBP等3種鄰苯二甲酸酯除限用于I類紡織品，也限用于直接接觸皮膚的II類紡織品上。歐洲化學(xué)品管理局(ECHA)于2008年10月28日公布了15種高度關(guān)注物質(zhì)，列入附件XIV，未經(jīng)授權(quán)不得在歐洲生產(chǎn)和銷售，其中包括DEHP和BBP。2009年1O月15日，ECHA又將鄰苯二甲酸二異丁酯(DIBP)列為高度關(guān)注物質(zhì)。D

19、EHP、BBP、DBP已列入REACH法規(guī)的附件XVII的附錄6(第2類生殖毒性物質(zhì))。附件XVII(對某些危險物質(zhì)，制劑和物品的生產(chǎn)、銷售和使用的限制)，源自歐共體76769EEC，自2009年6月1日起，附件XVII正式取代歐共體指令76769EEC附錄I及3O余年來4O多個修訂指令 l1。2010年1月22日，歐盟委員會發(fā)布了第二版“指南性文件”涉及附件XVII實(shí)施的問題和答案，條目51和52是關(guān)于鄰苯二甲酸酯的要求，DEHP、DBP和BBP在玩具和兒童護(hù)理用品中含量不得超過01 。在兒童可以放人口中的玩具和兒童護(hù)理用品中，DINP、DIDP和DNOP含量不得超過0I。2008年8月14日生效的美國消費(fèi)產(chǎn)品安全改進(jìn)法(CPSIA)，取代了原來的美國消費(fèi)產(chǎn)品安全法(CPSA)。該法第108節(jié)對鄰苯二甲酸酯的要求：l2歲以下兒童玩具或3歲以下兒童護(hù)理用品中DEHP、DBP、BBP含量不得超過0.1，在可以放入口中的兒童玩具和護(hù)理用品中DINP