1、細胞通訊與細胞信號轉導Cell Communication and Cellular Signal Transduction貝時璋教授 ：根據生物物理學的觀點，無非是自然界三個量綜合運動的表現，即物質、能量和信息在生命系統中無時無刻地在變化，這三個量有組織、有秩序的活動是生命的基礎。信息流起著調節控制物質和能量代謝的作用。 薛定諤：“生命的基本問題是信息問題” 第一節 基本概念生命與非生命物質最顯著的區別在于生命是一個完整的自然的信息處理系統。一方面生物信息系統的存在使有機體得以適應其內外部環境的變化，維持個體的生存；另一方面核酸和蛋白質信息在不同世代間傳遞維持了種族的延續。生命現象是信息在同

2、一或不同時空傳遞的現象，生命的進化實質上就是信息系統的進化。 Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responsesFUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION一、細胞通訊與細胞信號轉導 生物所處的環境時刻在變化，機體功能的協調統一要求細胞間相互識別、相互反應和相互作用的機制稱作細胞通訊(Cell Communication)，即細胞發出的信息通過介質傳遞到另一個細胞產生相應反應的過程。細胞

3、或者識別與之相接觸的細胞，或者識別周圍環境中存在的各種信號(來自于周圍或遠距離的細胞)，并將其轉變為細胞內各種分子功能上的變化，從而改變細胞內的某些代謝過程，影響細胞的生長速度，甚至誘導細胞的死亡。這種針對外源性信號所發生的各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應分子，以改變細胞功能的過程稱為信號轉導(Signal Transduction)，即指外界信號（如光、電、化學分子）作用于細胞表面受體，引起胞內信使的濃度變化，進而導致細胞應答反應的一系列過程。 細胞信號發放（cell signaling）：細胞釋放信號分子，將信息傳遞給其它細胞。細胞識別（cell recognition）：

4、細胞之間通過細胞表面的信息分子相互作用，引起細胞反應的現象。二、細胞信號分子種類：短肽、蛋白質、氣體分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物。特點：特異性；高效性；可被滅活。脂溶性信號分子（如甾類激素和甲狀腺素）可直接穿膜進入靶細胞，與胞內受體結合形成激素-受體復合物，調節基因表達。水溶性信號分子（如神經遞質）不能穿過靶細胞膜，只能經膜上的信號轉換機制實現信號傳遞，所以這類信號分子又稱為第一信使（primary messenger）。第二信使（secondary messenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3(三磷酸肌醇 )、DG(甘油二酯 )、Ca2+。第二信使的作用：

5、信號轉換、信號放大。三、受體（receptor）能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）的大分子物質，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區域：配體結合區域和產生效應的區域。受體的特征：特異性；飽和性；高度的親和力。分為：細胞內受體（intracellular receptor）、細胞表面受體（cell surface receptor）。細胞對信號的反應不僅取決于其受體的特異性，而且與細胞的固有特征有關。有時相同的信號可產生不同的效應，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細胞分泌。有時不同信號產生相同的效應，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進肝糖原降解而升高血糖。四、蛋白激酶是一類磷酸

6、轉移酶，能將 ATP 的 磷酸基轉移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質磷酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。作用：通過磷酸化調節蛋白質的活性；通過蛋白質的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。五、胞間通信的主要類型三種主要方式：細胞間隙連接、膜表面分子接觸通訊、化學通訊。（一）細胞間隙連接兩個相鄰的細胞以連接子（connexon）相聯系。連接子中央為直徑1.5nm的親水性孔道。允許小分子物質如Ca2+、cAMP通過，有助于相鄰同型細胞對外界信號的協同反應，如可興奮細胞的電耦聯現象（電緊張突觸）。connexon（二）膜表面分子接觸通訊即細胞識別（cell

7、 recognition）。如：精子和卵子之間的識別，T與B淋巴細胞間的識別。（三）化學通訊細胞分泌一些化學物質（如激素）至細胞外，作為信號分子作用于靶細胞，調節其功能，可分為4類。內分泌（endocrine）：內分泌激素隨血液循環輸至全身，作用于靶細胞。特點：低濃度10-8-10-12M ，全身性，長時效。旁分泌（paracrine）：信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括：各類細胞因子（如表皮生長因子）；氣體信號分子（如：NO）。突觸信號發放：神經遞質經突觸作用于特定的靶細胞。自分泌（autocrine）：信號發放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見于癌變細胞。第二節 膜表面受體介導的信號轉

8、導膜表面受體主要有三類：離子通道型受體（ion-channel-linked receptor）；G蛋白耦聯型受體（G-protein-linked receptor）；酶耦聯的受體（enzyme-linked receptor）。第一類存在于可興奮細胞。后兩類存在于大多數細胞，在信號轉導的早期表現為激酶級聯（kinase cascade）事件，即為一系列蛋白質的逐級磷酸化，籍此使信號逐級傳送和放大。Cell surface receptors受體本身為離子通道，即配體門通道（ligand-gated channel）。主要存在于神經、肌肉等可興奮細胞，其信號分子為神經遞質。分為：陽離子通道，

9、如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；陰離子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受體。 一、離子通道型受體Chemical synapseAcetylcholine receptorThree conformation of the acetylcholine receptorIon-channel linked receptors in neurotransmissionG蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein。組成：三個亞基， 和亞基屬于脂錨定蛋白。作用：分子開關，亞基結合GDP處于關閉狀態，結合GTP處于開啟狀態。亞基具有GTP酶活性，能催化所結合的

10、ATP水解，恢復無活性的三聚體狀態，其GTP酶的活性能被GAP增強。 二、G蛋白耦聯型受體G蛋白耦聯型受體：7次跨膜蛋白，胞外結構域識別信號分子，胞內結構域與G蛋白耦聯，調節相關酶活性，在細胞內產生第二信使。類型：多種神經遞質、肽類激素和趨化因子的受體，味覺、視覺和嗅覺感受器。相關信號途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。G蛋白偶聯受體的信號傳遞過程包括(1)配體與受體結合(2)受體活化G蛋白(3)G蛋白激活或抑制細胞中的效應分子(4)效應分子改變細胞內信使的含量與分布(5)細胞內信使作用于相應的靶分子，從而改變細胞的代謝過程及基因表達等功能。本節將逐一介紹這一過程的主要環節。 1.G蛋白的循環

11、或活化G Protein Cycle G蛋白偶聯型受體的信號轉導途徑中的第一個信號傳遞分子是G蛋白，其活化過程稱為G蛋白循環。 G蛋白以、亞基三聚體的形式存在于細胞質膜內側。 G蛋白循環示意圖 GTP-binding regulatory protein由于G蛋白的種類不同，因此G蛋白可以作用于不同的效應分子，或對同一效應分子進行不同的調節。 G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸環化酶和磷脂酶C等效應分子(Effector)上。有的亞基(Gs)可以激活腺苷酸環化酶；有的亞基(Gi)可以抑制腺苷酸環化酶。 2.效應分子及細胞內信使G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸環化酶和磷脂酶C等效應分子(Effecto

12、r)上。有的亞基(Gs)可以激活腺苷酸環化酶；有的亞基(i)可以抑制腺苷酸環化酶。腺苷酸環化酶催化ATP生成環狀AMP(cAMP)的反應，因此細胞內的cAMP水平在配體與受體結合后，可受G蛋白亞單位的作用而升高或降低，從而將細胞外信號轉變為細胞內信號。這種細胞內信號可再作用于下游分子。這種細胞內信號的傳遞方式是G蛋白偶聯型受體傳遞信號的主要方式，這些細胞內信號分子被稱為細胞內信使。細胞內信使亦被稱為第二信使。已知的細胞內信使包括cAMP、cGMP、甘油二酯(DAG)、IP3、和Ca2等等 G蛋白的亞基種類、其作用的效應分子及所調節的細胞內信使 種類 效應分子 細胞內信使 靶分子as 腺苷酸環化

13、酶活性急 cAMP 蛋白激酶A活性ai 腺苷酸環化酶活性 cAMP 蛋白激酶A活性aq 磷脂酶C活性 Ca2+IP3DAG 蛋白激酶C活化at cGMP磷脂二酯酶活性 cGMP Na+通道細胞內信使一般具有以下三個特點：(1)多為小分子，且不位于能量代謝途徑的中心；(2)在細胞中的濃度或分布可以迅速地改變；(3)作為變構效應劑可作用于相應的靶分子，已知的靶分子主要為各種蛋白激酶。 cAMP是第一個被發現的細胞內信使，催化它生成的腺苷酸環化酶為一重要的Gi和Gs的效應分子。cAMP是很多激素的細胞內信使。另一類重要的細胞內信使是在磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C作用下，由PIP2(二磷酸磷脂酰肌醇)水解

14、生成的三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。 需要指出的是，除G蛋白偶聯型受體在其信號轉導過程中需細胞內信使作為信號的傳遞者外，細胞內還存在受其它的信號轉導方式調控的細胞內信使。九十年代以來，越來越多的以小分子物質作為細胞內信使參與細胞功能調控的過程得以闡明。 第三節 胞內受體介導的信號傳導細胞內受體的本質是激素激活的基因調控蛋白。細胞內受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結合形成復合物，處于非活化狀態。配體（如皮質醇）與受體結合，導致抑制性蛋白從復合物上解離下來，從而受體通過暴露它的DNA結合位點而被激活。 受體結合的DNA序列是受體依賴的轉錄增強子。一、甾類激素甾類激素分子相對質量為300

15、Da左右，這類激素通常表現為影響細胞分化等長期的生物學效應。甾類激素誘導的基因活化分為兩個階段：直接活化少數基因轉錄的初級反應階段，發生迅速。初級反應的基因產物再活化其他基因，產生延遲的次級反應，對初級反應起放大作用。個別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細胞膜上。Intracellular receptors （Steroid hormone receptors）NO可快速擴散透過細胞膜，作用于鄰近細胞。血管內皮細胞和神經細胞是NO的生成細胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸為底物，以NADPH作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調節機制，靶細胞上NO的多少直接與NO的合成有關。二、NONO的作用機理：乙酰膽堿血管內皮Ca2+濃度升高一氧化氮合酶NO平滑肌細胞鳥苷酸環化酶cGMP血管平滑肌細胞的Ca2+離子濃度下降平滑肌舒張血管擴