1、受體、信號轉導系統與疾病 病理生理學是研究疾病發生發展規律和機制的科學。本課程要回答的問題：何謂細胞信號轉導系統細胞信號轉導系統的組成細胞信號轉導的功能細胞信號轉導異常與疾病的關系細胞信號轉導研究思路，方法神經系統人體的調控系統內分泌系統神經遞質神經肽激素、細胞因子、活性肽等有機體的生長、分化、代謝、適應 細胞信號 受體生物效應生長分化凋亡代謝功能 細胞信號轉導系統模式圖細胞信號轉導通路 各類信號(signals);能接收信號的特定的受體（receptors)； 受體后的信號轉導通路(signal transduction pathways)； 作用的終端或效應器（effectors)。 細胞

2、的信號轉導系統組成： 細胞內有不同受體介導的多種信號轉導通路，它們之間具有相互的聯系和作用，形成復雜的網絡（network)。細胞對特定信號的反應性是細胞信號轉導改變的綜合結果。細胞信號系統的網絡概念The principal components of this regulatory system include sensors for external signal (such as membrane receptors and nuclear receptors), a transmission and communication machinery, and intracellular

3、 effectors. 細胞信號系統的組成信號發放信號接受和轉導(放大轉換整合輸出)信號的終止細胞信號轉導的基本模式環境因素機制？細胞生長、分化、凋亡代謝或功能調控障礙腫瘤、心血管病、糖尿病等 遺傳因素調控障礙是多種疾病發生的重要機制認識生命過程，揭示細胞代謝、生長、發育、適應、防御、凋亡的調控機制;2. 闡明重大疾病，如腫瘤、 心血管病、 糖尿病、 老年性癡呆等的發生發展機制;3. 為新藥設計提供靶點信號轉導靶向的藥物設計。 細胞信號轉導系統研究的任務和意義：信號轉導知識的特點：是生命科學領域中最熱的領域之一，發展迅速，知識“爆炸”。多學科交叉綜合，內容廣泛。研究范圍涉及生命科學的所有學科。

4、自學比較困難。Research topic of Nobel prize for physiology & medicine of past 15 years1991 Function of single ion channels in cells Reversible protein phosphorylation as a biological regulatory mechanism1993 Split genes G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells 1995 Genetic

5、control of early embryonic developmentSpecificity of the cell mediated immune defence Prions - a new biological principle of infection 1998 Nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system Proteins have intrinsic signals that govern their transport & localization2000 Signal transdu

6、ction in the nervous system2001 Cell cycle control2002 Genetic regulation of organ development & programmed cell death Magnetic resonance imaging Odorant receptors and the organization of the olfactory system The bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease本教研室是國內

7、最早進行受體和信號轉導研究的單位之一。開設的研究生課程：上世紀80年代中期開始：醫學受體學90年代中期開始受體信號轉導系統與疾病教學安排：理論課教學 受體、細胞信號轉導概述 盧 建 教授跨膜信號轉導的病理生理（3次） 細胞粘附分子的病理與生理核受體的病理生理小G蛋白的病理生理 刁飛講師細胞增殖分化凋亡調控異常與疾病（2） 章衛平教授哺乳動物化學感官受體的分子機制 莊寒異教授 （上海交通大學醫學院） 細胞應激的信號轉導 李憶東 講師肝癌信號轉導的研究 王紅陽院士信號系統的研究思路、策略與方法 盧建教授轉基因動物在醫學中的應用 章衛平 教授實驗課教學：炎癥和應激過程中信號分子的改變與檢測1. LP

8、S誘導小鼠體內促炎細胞因子TNF表達的檢測。2.轉錄因子NF-B在細胞內的分布和核轉位的檢測3.轉錄因子NF-B轉錄活性的檢測 （報告基因檢測） 第一章 受體和細胞信號轉導系統概述一、細胞信號(signals)二、細胞的受體(receptors) (一)細胞膜受體和膜內的信號轉導成分/ 信號轉導通路 (二)細胞核受體三、信號通路對靶蛋白的調節化學信號的作用通過受體1. 可溶性/可擴散性的配體 （1） 體液因子 如激素、神經遞質和神經肽、細胞生長因子和細胞因子以及局部化學介質；（2） 細胞的代謝產物，如ATP、活性氧等；（3）進入體內的藥物、毒物，如細菌毒素等;一、信號(signals)(一)

9、化學信號或配體( ligands)化學通訊可分為4類：化學信號的作用方式: (1)內分泌(endocrine) 如激素，被細胞分泌后進入血液，通過血液循環送到身體的各個部位起作用。(2)旁分泌(paracrine) 被細胞分泌的化學信號分子，如細胞因子，神經遞質等能對鄰近或周圍的靶細胞起作用； (3)自分泌(autocrine) 細胞分泌的化學信號分子作用于自身細胞。(4)內在分泌(intracrine) 細胞內的化學信號分子通過細胞內受體起作用。 2. 非可溶性的配體/細胞膜或細胞基質中的大分子 (1) 細胞外基質成分, 如膠原、纖連蛋白等; (2) 細胞膜上的生物大分子 如細胞粘附分子 也

10、以配體和受體的方式起作用。細胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學通訊Cell - CellTransmembrane linkersorCAMs (cell adhesion molecules)1) Ca2+ - dependent CAMscadherins, selectins, integrins2) Ca2+ - independent CAMsCells both bind to and respond to CAMs on other cells.DC, M, B cellMHCAgCD80CD86CD28CD152TCRT cellSignal 1Signal 21. 光信號;2.

11、 電信號;3. 機械信號 如 磨擦力、壓力、牽張力以及 血液在血管中流動所產生的切應力等； 此外射線、熱刺激、細胞容積和滲透壓改變等也都能啟動細胞內的信號轉導。 (二)物理刺激或信號活性氧UV電離輻射缺氧滲透壓變化炎癥因子冷熱機械作用毒物激活細胞的信號轉導通路Stress激活的細胞內信號轉導通路基因表達改變適應反應（存活）或發生細胞凋亡按信號引起的細胞生物效應分：與細胞增殖有關的信號，如細胞生長因 子, 某些激素；細胞分化信號 ， 誘導分化的激素等；細胞凋亡信號， 如TNF、FasL；細胞代謝的信號 如胰島素，甲狀腺素;細胞功能和應激的信號。 受體(receptor)是能識別(recognit

12、ion)和特異結合特定的配體，并引起生物效應的蛋白質。多數受體具有信號轉導作用。二、受 體(一)受體和配體的概念 配體(ligand) 是在結構上與受體具有互補性,能與受體特異結合的物質。 （1）激動劑(agonist) ：與受體結合后能引起特定生物效應； （2）拮抗劑(antagonist) 與受體結合后能阻斷特定激動劑的作用。分為競爭性和非競爭性。 1.按受體的定位分： 膜受體和細胞內受體(如核受體）；2.按配體分：激素受體、細胞因子受體3.按結構和作用模式分： 離子通道型受體, G蛋白偶聯受體， PTK型受體， 運貨受體等。(二)受體的分類 配體不同，編碼的基因不同，但結構、信號轉導模式

13、相類似的一類受體。如細胞因子受體超家族，核受體超家族等。常用的受體術語：受體超家族(receptor superfamily) 受體家族 (family)和亞族(subfamily) 細胞因子受體超家族 IL-3R亞族細胞因 I類細胞因子受體家族 IL-6R亞族子受體 IL-2R亞族超家族 GHR亞族 II類細胞因子受體家族 IFN受體，IL-10R等 由不同基因編碼，多用于G蛋白偶聯受體和離子通道型受體。 1 (1A、 1B、 1D )腎上腺素受體 2(2A 、 2B 、 2C ) (AR) (1、 2 、 3) 2. 受體的型(type )或亞型 (subtype) 同一受體基因產物產生多

14、種isoform ( 1)轉錄后不同的剪切(alternative splicing)； (2) 不同的翻譯起始點(alternative translation initiation mechanism) 受體的 isoform還可經不同的翻譯后修飾(modification), 如磷酸化，乙酰化、泛素化等，從而產生功能有差異的受體。3. 受體的同型(isoform)可逆性(reversibility) 非共價鍵結合；可飽和性(saturability) 受體數量有限(一般103-105位點/細胞)；3.高親和力(high affinity) 解離常數(Kd值)：10-8 10-11 mol

15、/L4. 特異性(specificity) (三) 受體與配體結合的特征Saturation plot of wtAR and AR mutants01234024681012Free 3H-R1881 (nmol/L)Bound (fmol/10X6cell)wtARTFM7TFM10第二章 跨膜信號轉導的病理生理 膜受體(membrane receptors, or cell surface receptors) 占受體的絕大多數。 基本結構：細胞外區(extracellular domain) 配體結合區(ligand binding domain) 跨膜區 (tansmembrane

16、domain) 細胞內區(intracellular domain) 具有信號轉導作用生 物 效 應 信號轉導通路膜受體受體 配體可溶性受體(soluble receptor) 膜受體的胞外區脫落以溶解或循環形式存在于血清和其他體液中，被稱為可溶性膜受體。可溶性受體能與膜受體競爭結合配體，從而阻斷配體通過膜受體介導的信號轉導及作用。膜信號轉導配體可溶性受體信號轉導生物效應 某些膜受體通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定在膜上，這種受體能結合配體,但單獨無信號轉導功能。因此被稱為誘餌受體(decoy receptor)。屬于這類的如型IL-1受體。GPI膜一、G蛋白偶聯受體超家族(GPCR)激素神經

17、遞質趨化因子小分子物質藥物毒物主要參與細胞功能代謝的調節GPCR的Ligands:Superfamily of G protein coupled receptor GLEffectorG蛋白偶聯受體的基本結構 Signal受體(單亞基，7次跨膜)配體G蛋白目前已確定GPCR達近100種。在目前世界的藥物市場中，有1/3的藥物是GPCR的激動劑或者拮抗劑 ，以其為靶點的藥物在醫藥產業中占據顯著地位。 （三） G蛋白(guanine nucleotide binding protein) 組成： 由、三種亞基組成 G 的作用：能與GTP或GDP結合， 具有內在的GTPase活性 G 的種類：近2

18、0種，分為 Gs家族 、Gi家族、Gq家族、G12家族（二）受體結構: 單亞基，7次跨膜GGGTPS G蛋白偶聯受體 (GPCR)作用模式圖 效應分子生物效應 GDP GTP激活G蛋白GPCR配體下游酶G蛋白偶聯受體介導的作用方式效應分子第二信使激活蛋白激酶 （四） 下游酶和效應器（effectors)： 1. 腺苷酸環化酶 (adenylyl cyclase，AC ) GPCR 通過Gs 和Gi蛋白，調節AC活性， 使cAMP生成增多或減少。 GPCR Gs 激活AC cAMP GPCR Gi 抑制AC cAMP腺苷酸環化酶 (AC )結構示意圖AC的功能ATP cAMPPKA使底物蛋白絲/蘇氨酸磷酸化調節的某些生理過程AC第二信使蛋白激酶GsACATPcAMP調節亞基催