1、第一頁，共32頁。 從從19501950年代開始主導免疫學的是自己異己模型年代開始主導免疫學的是自己異己模型(Self-Nonself(Self-Nonself model, SNS) model, SNS)，免疫系統通過識別，免疫系統通過識別“自己自己”與與“非己非己”而決定而決定 是否啟動適應性免疫應答是否啟動適應性免疫應答 在在19801980年代末，年代末，MM和和DCDC（APCAPC）借助模式識別受）借助模式識別受體體“泛特異性泛特異性” 識別病原相關的分子識別病原相關的分子(fnz)(fnz)模式（模式（pathogen pathogen associated molecule

2、associated molecule pattern,PAMP) pattern,PAMP)，從而被激活，并啟動針對病原，從而被激活，并啟動針對病原微生物等有害微生物等有害 物質的適應性免疫應答。物質的適應性免疫應答。 免疫系統在非感染性炎癥（移植免疫系統在非感染性炎癥（移植/ /腫瘤腫瘤/ /自身自身免疫）中免疫）中 作用特點？作用特點？固有免疫的識別固有免疫的識別(shbi)(shbi)機制機制 第二頁，共32頁。 Polly Matzinger 抗原對機體是否為危險因素抗原對機體是否為危險因素，以及，以及(yj)APC(yj)APC的功能狀態，的功能狀態，乃啟動特異性免疫應答的關鍵乃啟

3、動特異性免疫應答的關鍵第三頁，共32頁。危險模式危險模式(msh)理論理論 她認為(rnwi)，T細胞和免疫應答如此協調并非因為SNS模型中所謂胚胎期對“自己”的定義，也不是簡威古老的“病原”定義，而是由于對細胞損傷的“危險”定義。抗原提呈細胞對危險信號（主要是細胞應激、損傷、壞死) 發生應答。這些細胞釋放的DAMPs讓免疫系統知道哪里有問題，需要免疫應答。第四頁，共32頁。免疫應答(yngd)啟動機制第五頁，共32頁。損傷損傷(snshng)(snshng)相關模相關模式分子定義：式分子定義： DAMPs是指細胞損傷或激活后釋放是指細胞損傷或激活后釋放(shfng)的多種具有免疫的多種具有免

4、疫調節活性的細胞內分子。又稱為報警因子。調節活性的細胞內分子。又稱為報警因子。器官器官(qgun)損傷標志損傷標志物：物：ALTTnIVS.DAMPs：ATPST212第六頁，共32頁。 只要只要(zhyo)有有1%的肝細胞被破壞，就可使血清酶增高一倍的肝細胞被破壞，就可使血清酶增高一倍 (一一) 丙氨酸氨基轉移酶偏高會導致肝細胞不斷損傷，丙氨酸氨基轉移酶偏高會導致肝細胞不斷損傷， 使病情惡化。使病情惡化。 (二二) 丙氨酸氨基轉移酶偏高導致肝臟代謝能力下降。丙氨酸氨基轉移酶偏高導致肝臟代謝能力下降。 (三三) 丙氨酸氨基轉移酶偏高導致肝臟解毒功能下降。丙氨酸氨基轉移酶偏高導致肝臟解毒功能下降

5、。uALT：uATP： 研究發現，肝細胞受損、應激、缺氧等情況下會釋放大量研究發現，肝細胞受損、應激、缺氧等情況下會釋放大量ATPATP，引起炎癥復合體活化，從而觸發細胞因子的合成和釋放，啟動引起炎癥復合體活化，從而觸發細胞因子的合成和釋放，啟動并進一步放大炎癥反應、激活免疫系統，導致組織進一步損傷。并進一步放大炎癥反應、激活免疫系統，導致組織進一步損傷。調節獲得性免疫的極化調節獲得性免疫的極化(j hu)(j hu)方向，對組織愈合、修復與異方向，對組織愈合、修復與異常重構進行調控。常重構進行調控。第七頁，共32頁。 TnI：涉及(shj)心肌壞死 ST2：涉及(shj)心肌重構和間質纖維化

6、DAMPsDAMPs在非感染性炎癥疾病在非感染性炎癥疾病(jbng)(jbng)的診斷、治療具有重要應用的診斷、治療具有重要應用前景！前景！第八頁，共32頁。損傷相關損傷相關(xinggun)(xinggun)模式分子分類：模式分子分類： u（三）細胞外基質降解產物：透明質（三）細胞外基質降解產物：透明質酸和硫酸肝素酸和硫酸肝素(n s)(n s)等等u（四）一組以（四）一組以LeaderlessLeaderless方式分泌的方式分泌的細胞因子：細胞因子：IL-1IL-1、IL-33IL-33及其受體物質及其受體物質ST2ST2等等u（一）細胞內蛋白分子：（一）細胞內蛋白分子：HMGB-1HM

7、GB-1、HSPHSP、S100S100u（二）非蛋白類嘌呤分子及其降解（二）非蛋白類嘌呤分子及其降解(jin ji)(jin ji)產物產物：ATPATP、ADPADP、腺苷、尿酸、腺苷、尿酸第九頁，共32頁。DAMPsDAMPs調節炎癥調節炎癥(ynzhng)(ynzhng)反應機制反應機制： （一）直接促進（一）直接促進(cjn)炎性介質釋放，調節炎癥反應和組織損傷。炎性介質釋放，調節炎癥反應和組織損傷。（二）調節固有和獲得性免疫發展方向（二）調節固有和獲得性免疫發展方向(fngxing)，影響炎癥反應發展轉歸，影響炎癥反應發展轉歸（三）誘導免疫細胞向炎癥部位遷移。（三）誘導免疫細胞向炎

8、癥部位遷移。（四）增加炎性細胞粘附浸潤能力。（四）增加炎性細胞粘附浸潤能力。第十頁，共32頁。第十一頁，共32頁。一一. .高遷移率族蛋白高遷移率族蛋白(dnbi)B1 (dnbi)B1 (HMGB-1) (HMGB-1) 高遷移率族蛋白高遷移率族蛋白1 1（high mobility group box 1high mobility group box 1，HMGB-1HMGB-1）是一種分子量為）是一種分子量為30kDa30kDa的核蛋白，是普遍存在于真的核蛋白，是普遍存在于真核細胞核內的染色體結合蛋白，具有類似細胞因子的作用，核細胞核內的染色體結合蛋白，具有類似細胞因子的作用，在無菌性損

9、傷和外源性感染在無菌性損傷和外源性感染(gnrn)(gnrn)時釋放時釋放第十二頁，共32頁。HMGB1在感染在感染(gnrn)和缺血時的釋和缺血時的釋放放 HMGB1 HMGB1是一種在感染的晚期是一種在感染的晚期(wnq)(wnq)和無菌性損傷的早期出現和無菌性損傷的早期出現的介質。感染激活固有免疫細胞的介質。感染激活固有免疫細胞產生產生HMGB1HMGB1，其發生有一個嚴重滯，其發生有一個嚴重滯后，成為早期后，成為早期TNFTNF響應的下游反應。響應的下游反應。當組織缺血和其他原因導致無菌當組織缺血和其他原因導致無菌性細胞損傷時，性細胞損傷時，HMGB1HMGB1作為早期調作為早期調節介

10、質釋放反過來激活后續的節介質釋放反過來激活后續的TNFTNF和細胞因子的釋放和細胞因子的釋放第十三頁，共32頁。 S100 S100蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)一組小分子量（一組小分子量（10-20kDa10-20kDa）的酸性）的酸性蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)質，于質，于19651965年從牛腦中分離的一個亞細胞片年從牛腦中分離的一個亞細胞片段，高濃度存在于神經膠質細胞和中樞及周圍神經系統的段，高濃度存在于神經膠質細胞和中樞及周圍神經系統的雪旺細胞以及垂體前葉細胞中，被認為是神經膠質的標記雪旺細胞以及垂體前葉細胞中，被認為是神經膠質的標記蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)。是腦內主要

11、和最具活性的成分。被認為是。是腦內主要和最具活性的成分。被認為是中樞神經特異性蛋白中樞神經特異性蛋白(dnbi)(dnbi)。二二. .神經膠質細胞神經膠質細胞(xbo)(xbo)特異性蛋白（特異性蛋白（S100S100蛋白蛋白） 應用：近年來將測定應用：近年來將測定(cdng)(cdng)生物體液中生物體液中S100S100蛋白濃度作為腦損傷的一種標志物。在蛋白濃度作為腦損傷的一種標志物。在腫瘤（黑色素瘤）中表達升高。腫瘤（黑色素瘤）中表達升高。第十四頁，共32頁。蛋白蛋白胞外生物學功能胞外生物學功能具有診斷價值的疾病研究具有診斷價值的疾病研究S100A8/S100A9S100A8/S100

12、A9激活巨噬細胞激活巨噬細胞抗微生物活性抗微生物活性誘導誘導CD11bCD11b的表達的表達提高轉膜率提高轉膜率白細胞遷移白細胞遷移誘導凋亡誘導凋亡感染感染類風濕性關節炎類風濕性關節炎銀屑病關節炎銀屑病關節炎反應性關節炎反應性關節炎青少年原發性關節炎青少年原發性關節炎囊性纖維化病囊性纖維化病克羅恩病克羅恩病潰瘍性結腸炎潰瘍性結腸炎糞便檢測腸道炎癥糞便檢測腸道炎癥腎炎腎炎結締組織疾病結締組織疾病青少年型皮肌炎青少年型皮肌炎S100A12S100A12上調內皮細胞黏附分子上調內皮細胞黏附分子激活炎性細胞激活炎性細胞抗微生物活性抗微生物活性感染感染類風濕性關節炎和銀屑病關節炎類風濕性關節炎和銀屑病關

13、節炎青少年原發性關節炎青少年原發性關節炎囊性纖維化病囊性纖維化病炎性腸病炎性腸病川崎病川崎病S100蛋白在其他疾病蛋白在其他疾病(jbng)中的應中的應用用第十五頁，共32頁。三三. .HSPHSP l 病理狀態，參與炎癥及其調節過程，病理狀態，參與炎癥及其調節過程，HSPsHSPs可直接刺激可直接刺激人單核細胞、樹突狀細胞合成和釋放人單核細胞、樹突狀細胞合成和釋放TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6和和IL-12IL-12等各種促炎因子，誘導炎性反應的發生等各種促炎因子，誘導炎性反應的發生 ，釋放的炎性因子可作為第三信號調節釋放的炎性因子可作為第三信號調節T T細胞或細胞或B

14、 B細胞活化細胞活化，從而激活，從而激活/ /抑制抑制(yzh)(yzh)獲得性免疫；獲得性免疫；HSPsHSPs也可直接作也可直接作為為T T細胞表面細胞表面TLRsTLRs，參與免疫調節。，參與免疫調節。l 非應激狀態，非應激狀態，HSPsHSPs調節細胞生長調節細胞生長(shngzhng)(shngzhng)、發育、發育、分化和基因轉錄等過程，作為分子伴侶參與細胞內蛋、分化和基因轉錄等過程，作為分子伴侶參與細胞內蛋白質折疊、轉運和組裝。白質折疊、轉運和組裝。第十六頁，共32頁。HSP90a與腫瘤與腫瘤(zhngli)HSP90a的分泌促進了腫瘤的分泌促進了腫瘤的侵襲的侵襲(qnx)。阻斷

15、阻斷HSP90a分泌能夠有效分泌能夠有效抑制腫瘤惡化。抑制腫瘤惡化。血漿血漿HSP90a濃度與腫瘤惡濃度與腫瘤惡化程度呈正相關。化程度呈正相關。第十七頁，共32頁。HSP90a與腫瘤與腫瘤(zhngli)第十八頁，共32頁。 Hsp90Hsp90定量檢測定量檢測(jin c)(jin c)試劑盒試劑盒 2010 2010獲醫療器械生產許可證；獲醫療器械生產許可證； 2011 2011年，檢測年，檢測(jin c)(jin c)試劑進入以中國醫學試劑進入以中國醫學科學院腫瘤醫院為組長單位的國內科學院腫瘤醫院為組長單位的國內8 8家三甲醫院，家三甲醫院，進行肺癌治療檢測進行肺癌治療檢測(jin c

16、)(jin c)的臨床驗證。的臨床驗證。23472347例例樣本中包括癌癥患者、肺部普通疾病患者、健康人樣本中包括癌癥患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。群等）。 HSP90HSP90抑制劑，特別是抑制劑，特別是GeldanamycineGeldanamycine格爾德霉素格爾德霉素及其衍生物，表現出非常強的抗腫瘤作用。及其衍生物，表現出非常強的抗腫瘤作用。 已進入一期臨床試驗，而且具有可耐受的毒已進入一期臨床試驗，而且具有可耐受的毒性性HSP90a成果成果(chnggu)的應用的應用第十九頁，共32頁。尿酸鹽結晶尿酸鹽結晶(jijng)(jijng)（MSUMSU）在關節及周圍組織沉淀聚集

17、時便形成）在關節及周圍組織沉淀聚集時便形成了痛風了痛風 正常生理正常生理(shngl)(shngl)體液中尿酸溶解度為體液中尿酸溶解度為70ug/ml70ug/ml，哺乳動物體液中尿酸溶解度為，哺乳動物體液中尿酸溶解度為60ug/ml,60ug/ml,細胞漿中尿細胞漿中尿酸的濃度則高達酸的濃度則高達4mg/ml4mg/ml。四四. .尿酸尿酸（Uric acid） 細胞受損后可釋放出大量尿酸，使受損組織細胞受損后可釋放出大量尿酸，使受損組織周圍環境中尿酸處于超飽和，尿酸結晶可作為周圍環境中尿酸處于超飽和，尿酸結晶可作為內源性內源性DAMPs參與免疫調節，可以刺激參與免疫調節，可以刺激(cj)D

18、C成熟，提高成熟，提高CD8細胞免疫應答能力，還可刺激細胞免疫應答能力，還可刺激(cj)DC產生產生IL-5，使，使T細胞向細胞向Th2分化，促使體分化，促使體液免疫。液免疫。第二十頁，共32頁。 激活激活NodNod樣蛋白，活化巨噬細胞中的炎性小體，誘導樣蛋白，活化巨噬細胞中的炎性小體，誘導caspase-1caspase-1對對IL-1IL-1前前體進行切割，促進體進行切割，促進IL-1IL-1成熟和分泌。成熟和分泌。IL-1IL-1又可以自分泌方式作用于巨噬細又可以自分泌方式作用于巨噬細胞表面胞表面IL-1RIL-1R受體，經由受體，經由NF-KBNF-KB信號通路上調信號通路上調Il-

19、1mRNAIl-1mRNA表達，形成正反饋。持表達，形成正反饋。持續活化巨噬細胞，促進基質金屬蛋白酶、氧自由基、趨化因子、細胞因子的產續活化巨噬細胞，促進基質金屬蛋白酶、氧自由基、趨化因子、細胞因子的產生生(chnshng)(chnshng)，使關節處于高炎癥狀態。，使關節處于高炎癥狀態。MSU刺激關節刺激關節(gunji)腔產生大量炎性因子機制腔產生大量炎性因子機制第二十一頁，共32頁。 五五. .IL-33/ST2IL-33/ST2 IL-33是是IL-1家族的新成員，可刺激不同細胞因家族的新成員，可刺激不同細胞因子的產生，誘導子的產生，誘導Th2免疫應答，參與抗感染免疫及免疫應答，參與抗

20、感染免疫及炎癥反應。近年來，發現炎癥反應。近年來，發現IL-33是報警是報警(bo jng)因因子家族中的一個新成員，當創傷引起內皮細胞和上子家族中的一個新成員，當創傷引起內皮細胞和上皮細胞損傷時，壞死細胞釋放的皮細胞損傷時，壞死細胞釋放的IL-33可作為報警可作為報警(bo jng)因子，向機體免疫系統發出警報。因子，向機體免疫系統發出警報。 ST2蛋白是蛋白是IL-33的受體物質，主要由心臟組織表的受體物質，主要由心臟組織表達，達，ST2蛋白和受到損傷蛋白和受到損傷(snshng)后的纖維化反應有后的纖維化反應有直接關聯性。直接關聯性。第二十二頁，共32頁。IL-33與相關疾病與相關疾病(

21、jbng)研究研究第二十三頁，共32頁。IL-33緩解(hun ji)了心肌細胞的腫大和纖維化IL-33 reduces hypertrophy and fibrosis following aortic banding except inthose with interrupted ST2 signalingSanada et al. J. Clin. Invest. 2007第二十四頁，共32頁。ST2LCaspase-1MyD88ERKNFkBIL-33Pro-IL-33FibroblastMyocyteIRAKCARDIOPROTECTIONsST2ST2L/sST2: 誘騙(yupi

22、n)受體關系第二十五頁，共32頁。ST2（生長刺激表達（生長刺激表達(biod)因子）因子）第二十六頁，共32頁。ST2（生長刺激（生長刺激(cj)表達因子）表達因子）第二十七頁，共32頁。六六. .細胞外基質成分細胞外基質成分(chng fn)(chng fn)（透明質酸）（透明質酸） 微生物感染、缺血、缺氧或炎癥所致組織損失過程中，微生物感染、缺血、缺氧或炎癥所致組織損失過程中，壞死組織釋放大量蛋白酶，導致細胞外基質迅速降解，積壞死組織釋放大量蛋白酶，導致細胞外基質迅速降解，積聚于組織間隙。這些降解的細胞外基質可作為聚于組織間隙。這些降解的細胞外基質可作為DAMPDAMP分子被分子被抗原呈

23、遞細胞識別，刺激炎癥反應，參與組織損傷和修復。抗原呈遞細胞識別，刺激炎癥反應，參與組織損傷和修復。 透明質酸可通過透明質酸可通過TLRsTLRs、CD44CD44或整合素分子，刺激或整合素分子，刺激DCsDCs成成熟，促進炎性因子和趨化因子表達和釋放。高分子量透明熟，促進炎性因子和趨化因子表達和釋放。高分子量透明質酸降解后產生的小分子透明質烷，可通過質酸降解后產生的小分子透明質烷，可通過TLR2TLR2和和/ /或或TLR4TLR4信號通路信號通路(tngl)(tngl)參與肺部炎癥、急性肺損失和組織修復參與肺部炎癥、急性肺損失和組織修復過程。過程。第二十八頁，共32頁。透明質酸酶透明質酸酶與肝纖維化與肝纖維化v 在急肝、慢遷肝時輕度升高；慢活肝時顯著升高；肝硬化在急肝、慢遷肝時輕度升高；慢活肝時顯著升高；肝硬化 v 病人血清病人血清HA水平水平(shupng)極高。極高。v血清血清HA水平水平(shupng)是反映肝損害嚴重程度、判斷有無活動性肝纖是反映肝損害嚴重程度、判斷有無活動性肝纖v 維化的定量指標維化的定量指標v對慢遷肝與慢活肝的鑒別診斷，慢遷肝對慢遷肝與慢活肝的鑒別診斷，慢遷肝HA濃度與正常人無濃度與正常人無v 差別，而慢活肝的升高明顯。差別，而慢活肝的升高明顯。 為基質為基質(j zh)成分，可較準確靈敏地反映肝內已生成分，可較準確靈敏地