1、第五章：傳出神經系統藥理概論 傳出神經系統的藥物，通過擬似或拮抗傳出神經的功能，從而改變內臟器官或骨骼肌的功能。第1頁/共30頁第一節 傳出神經系統的結構與功能 自主神經系統（又稱植物神經系統）又分為交感神經（sympathetic nervous system）和副交感神經（parasympathetic nervous system）兩類。主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應器（effector）以及影響能量代謝。它們從中樞發出后，都要經過神經節（ganglion），更換神經元，然后才到達效應器。所以自主神經有節前纖維和節后纖維之分 。 運動神經系統支配骨骼肌，運動神經自中樞發出后，中途不換N

2、元，直接到達骨骼肌。運動神經無節前和節后纖維之分。第2頁/共30頁腸神經系統（enteric nervous system） 由腸壁內大量密集的神經元組成，它與自主神經系統的節后纖維聯系，并接受腸感覺神經傳入。主要支配腸肌，維持腸肌收縮舒張等生理功能。該系統常被看成是自主神經系統的一部分。第3頁/共30頁突觸（synapse），遞質（transmitter） 神經元與神經元或效應器之間的信號傳導是通過突觸進行的。神經細胞膜構成突觸前膜；效應器或次一級神經元鄰近部分的細胞膜構成突觸后膜；突觸前后膜之間有一間隙，稱為突觸間隙。在近突觸前膜的神經纖維內，有一些亞細胞結構負責合成、貯存一些用于信號傳導

3、的特殊化學物質-遞質。第4頁/共30頁第二節 傳出神經系統的遞質與受體 神經沖動突觸突觸前膜興奮釋放遞質突觸間隙突觸后膜后膜興奮完成信號傳導。傳導的核心是神經遞質（neuro-transmitter）。 傳出神經系統的主要遞質是：乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）。 其它：多巴胺（dopamine，DA），三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）第5頁/共30頁一、傳出神經按遞質的分類 根據釋放遞質的不同，傳出神經被分為兩大類： 膽堿能神經（cholinergic nerve）：神經興奮時，末梢釋放Ach。

4、 去甲腎上腺素能神經（noradrenergic nerve）腎上腺素能神經（adrenergic nerve）第6頁/共30頁（一）膽堿能神經包括 1.全部交感神經和副交感神經的節前纖維； 2.全部副交感神經的節后纖維； 3.運動神經； 4.極少數交感神經節后纖維，如支配汗腺的分泌神經和骨骼肌的血管舒張神經。 腎上腺髓質受交感神經支配，此神經也屬膽堿能神經，興奮時末梢釋放Ach，促使腎上腺髓質釋放腎上腺素和少量NA。第7頁/共30頁（二）去甲腎上腺素能神經 幾乎全部交感神經節后纖維都屬此類。第8頁/共30頁（三）其它傳出神經 多巴胺能神經（dopaminergic nerve）支配腎血管的交

5、感神經節后纖維，神經末梢釋放多巴胺（Dopamine），使腎血管擴張。 非腎上腺素能非膽堿能神經（nonadrenergic noncholinergic neurons）：屬腸神經系統，末梢釋放肽類和嘌呤類。這些遞質又稱共遞質（cotransmitters）第9頁/共30頁二、遞質的合成、釋放和消除 （一）去甲腎上腺素 合成部位：主要在神經末梢 N末梢：酪氨酸多巴多巴胺NA 1.酪氨酸羥化酶2.多巴脫羧酶3.多巴胺羥化酶 腎上腺髓質嗜鉻細胞中：NA Adr 苯乙胺-N-甲基轉移酶第10頁/共30頁NA的貯存與釋放 NA貯存于囊泡中，大囊泡合成小囊泡貯存，生理狀態下，NA的釋放似以小囊泡為主，

6、而應急狀態時以大囊泡為主。 胞裂外排（exocytosis）：N沖動N末梢膜去極化Ca 2+內流胞質內Ca 2+濃度升高囊泡與突觸前膜融合NA（或Ach）、ATP、肽類等外排突觸后膜受體發揮生理作用。 第11頁/共30頁NA的消除 攝取1（uptake1）：突觸前膜將NA重攝取進入神經末梢內，終止NA的作用。攝取1是一種稱為胺泵（amine pump）的主動轉運機制，能逆濃度梯度而攝取遞質。其攝取量為釋放量的75%95%，攝取入的NA還可以被攝取入囊泡，貯存起來以供下次釋放。 未進入囊泡的NA可被胞質中線粒體膜上的MAO（monoamine oxidase）破壞。 攝取2（uptake2）：非

7、神經組織如心肌、平滑肌等攝取NA。被細胞內的兒茶酚氧位甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和MAO所破壞。 尚有小部分NA釋放后從突觸間隙擴散到血液中，而被肝、腎等處的COMT和MAO所破壞。第12頁/共30頁（二）乙酰膽堿 部位：膽堿能神經末梢 膽堿+乙酰輔酶A(acetyl coenzymeA) 乙酰膽堿（acetylcholine，Ach） 膽堿乙?；?cholineacetylase) Ach生成后即轉運至囊泡，以高濃度貯存于囊泡內 Ach（膽堿酯酶） 膽堿+乙酸第13頁/共30頁三、傳出神經系統的受體 （一）膽堿受體（cholinocep

8、tor）：MR，5種亞型； M1R：分布于交感神經節后神經，胃壁細胞，CNS。 效應：N興奮，胃酸分泌。 M2R：分布于心肌，平滑肌器官，CNS。 效應：心臟收縮力和心率。 M3R：分布于腺體和血管平滑肌，CNS。 效應 ：平滑肌松弛和腺體分泌。 NR：N1R（神經節細胞），N2R（骨骼肌細胞） 第14頁/共30頁（二）腎上腺素受體 腎上腺素受體可分為：1、2和三種受體。 1（1A，1b，1C）：受體激動引起血管收縮、胃腸道平滑肌松弛、唾液分泌及肝糖原分解等。 2 （ 2A、 2 B、 2 C）：受體激動引起遞質釋放抑制、血小板聚集、胰島素釋放抑制、血管平滑肌收縮等。 1受體主要分布于心??；激

9、動引起心率心收縮力 2受體主要存在于支氣管和血管平滑??；激動引起支氣管擴張、血管舒張、內臟平滑肌松弛、肝糖原降解和肌肉顫動等。 3受體主要在脂肪細胞上；激動引起脂肪分解。第15頁/共30頁（三）多巴胺受體 多巴胺受體（dopamine receptor）：能與DA結合的受體，簡稱D受體。D受體除存在于中樞外，外周分布有D1受體，主要在腎血管平滑??；D2受體分布于突觸前膜和平滑肌效應器細胞上。第16頁/共30頁（四）突觸前膜受體 突觸前膜與突觸后膜受體對藥物的親和力、敏感性和生理功能不同。 突觸前膜可同時存在多種受體，功能是通過反饋機制增加或減少遞質的釋放，間接影響效應器官的反應，調節神經和組織

10、的反應。 釋放的遞質除了作用于釋放部位的突觸前膜外，還影響周圍其它突觸的突觸前膜。如：NA和Ach。 交感神經興奮引起的生理效應除NA自身的效應外，副交感神經的抑制也是一個原因，反之亦然第17頁/共30頁（五）同一組織多種受體的共存 膽堿受體與腎上腺素受體在許多組織中共存。 在胃腸道平滑肌、血管和肝細胞等組織中和受體共存。 許多器官組織可有幾種腎上腺素受體亞型存在，但數量有主次之分。心臟：1占80%2占20%；支氣管平滑肌1占85.3% 2占14.7%。第18頁/共30頁第三節 傳出神經受體的生物效應及機制 一、傳出神經的生物效應 運動神經骨骼肌收縮 NA能N興奮，有利于機體的運動、觀察、應急

11、等，表現為：心臟興奮、血管收縮、血壓上升、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴大等。 膽堿能N興奮，使機體對外界的反應下降，進行休整和積蓄能量，表現為：心臟抑制，血管擴張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。 NA能N和膽堿能N受CNS和自身的調節。第19頁/共30頁二、傳出神經遞質效應的分子機制 第一信使（primary messenger）：NS遞質，激素，激動藥。 第二信使（second messenger）：cAMP，cGMP，IP3，DAG，Ca2+等。 cAMP-PK，cGMP-PK，Ca2+-CaMK。第20頁/共30頁傳出神經遞質效應的分子機制 根據信號傳導機制的不同，

12、傳出NS有兩種類型受體。 （一）G蛋白偶聯受體： (二）含離子通道的受體： G蛋白位于胞質膜面，是一大類有信號傳導功能的蛋白質的總稱。它是一種中介物，連接質摸受體與效應器之間的信號傳導，其效應酶包括AC（adenylyl cyclase C）、GC（guanylyl cyclase）、磷酯酶C（phospholipase C）等。每一種G蛋白均含有、三種亞單位。能激活AC的G蛋白稱激活性G蛋白（Gs），能抑制AC的G蛋白稱抑制性G蛋白（Gi AdrR和MR屬于G蛋白偶聯受體第21頁/共30頁、1、2受體激動后的效應 ATP H+G蛋白變構Gs 激活AC 效應 特異蛋白磷酸化 cAMP-PK c

13、AMP 2R激動Gi抑制ACcAMP 1R的信號傳導通常不涉及AC及cAMP的變化 1R激動后通過G蛋白激活PLc PIP2 IP3+DAG IP3促使細胞內貯存鈣釋放為游離鈣。 DAG激活蛋白激酶C（PK-C） 促進細胞分裂 1R還可以使受體操縱性鈣通道開放，促進膜外的鈣內流。第22頁/共30頁M受體激動后的效應 所有M膽堿受體均與G蛋白偶聯，M受體激動后可產生多個“第二信使”，如IP3、DAG。 血管平滑肌M受體激動內皮釋放NO NO興奮GC cGMP血管平滑肌松馳。 M受體激動促使細胞內K外流，此效應是與離子通道直接相連的G蛋白介導有關。 某些組織（如心肌）MR抑制AC，受體激活AC。第23頁/共30頁(二）含離子通道的受體 H+NR受體蛋白構型改變離子通道開放離子跨膜流動突觸后神經細胞或神經肌肉終板的去極化。第24頁/共30頁第四節 傳出神經系統藥物的作用方式和分類 一、藥物作用方式 （一）作用于受體 激動劑（agonist） 拮抗劑（antagonist）阻斷劑（blocking drug，blocker）拮抗劑的生理效應有賴于激動劑的存在。 受體被激動，效應器可產生興奮效應，也可產生抑制效應。第25頁/共30頁(二）影響遞質 1.影響遞質的合成與轉化 影響Ach合成的藥物密膽堿（hemicholine） 影響NA合成的藥如-甲基酪氨酸（-met