1、糖尿病治療的飛躍 從動物胰島素到胰島素類似物河南省人民醫院內分泌科李全忠內容v 胰島素的發展史 動物胰島素昔日的輝煌人胰島素今日的棟梁人胰島素類似物今后的希望 胰島素劑型的改進v胰島素類似物的臨床應用v諾和銳30的優勢胰島素的發展史動物胰島素昔日的輝煌 1921年加拿大醫生Banting用狗胰腺的提取物給切除胰腺而患糖尿病的狗注射，使之血糖降低，以后又用于人的治療，從而開始了用胰島素治療糖尿病。Banting也由此獲得了諾貝爾獎，為了紀念這位偉大的科學家，WHO將他的生日11月14定為世界糖尿病日。后來科學家改進了胰島素的提取工藝，減少了雜質，從粗制胰島素、結晶胰島素到人胰島素以及改進劑型的胰

2、島素和胰島素類似物，成了今天使用的胰島素。 1923年諾貝爾獎授予胰島素的發明者上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)歷史上第一位接受胰島素注射的患者v14歲的男孩，處于死亡邊緣v1922年1月1日接受胰島素注射-注射部位形成膿腫v1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射-血糖正常，尿糖及尿酮體消失v生存到27歲Leonard Thompson 粗制胰島素 最初的胰島素制劑因工藝簡單，含

3、雜質較多，約占40-50%。副作用很大，常出現過敏反應和發熱，局部易形成膿腫。 結晶胰島素 40年代發現鋅可以和胰島素結合成六聚體的結晶，經過離心沉淀，可得到純度在90%以上的結晶胰島素，效價為25U/ml。不良反應大大降低，這種方法至今仍為我國大部分胰島素生產廠家所采用。 高純度胰島素 盡管結晶胰島素的不良反應較少，長期應用仍有部分患者出現局部皮下硬結和脂肪萎縮，血中存在胰島素抗體，造成胰島素抵抗和自發性低血糖。70年代以后，采用層析法將胰島素制劑進一步純化，生產出單峰純胰島素，局部反應基本消失 。動物胰島素的現狀v1級醫院是主力低廉的價格和傳統觀念使其占有廣大的農村市場v2級醫院占比例人胰

4、島素的療效確切、使用方便以及觀念的更新，大有取而代之之勢v3級醫院已絕跡由于動物胰島素的免疫原性以及效能低，在三級醫院很少使用動物胰島素人胰島素今日的棟梁v由于動物胰島素的免疫原性，長期使用者血中存在胰島素抗體，造成胰島素抵抗和自發性低血糖。v80年代基因重組技術的日臻成熟，為生產基因重組的人胰島素創造了條件。v將人胰島素的基因轉染給酵母菌或大腸桿菌，經發酵與提取，生產高純度的人胰島素。人胰島素的優點v無免疫原性v純度高，效價高vpH呈中性，注射無痛v濃度高，可達100U/mlv可用胰島素筆注射v規格多，適用不同患者的需要v預混胰島素，無須注射時混合對自行混合胰島素的患者來說：諾和靈預混型胰島

5、素劑量準確實驗組劑量注射器抽藥出錯率自行混合胰島素預混型胰島素病人（n-92）專業人員（n-27） 5u10u30u 5u10u30u46%29%12%32%13% 8%18%12% 4%18% 7% 2%Bell D. Clements R. et al. Dodage accuracy of all self-mix vs premixed insulin . Submitted to American Diabetes Association, 1990-in press43 21 11自行混合胰島素 42預混型胰島素 容易掌握 很容易掌握*P0.001使 用 簡 單 方 便大多數病人偏

6、愛預混型胰島素患者對傳統胰島素注射的顧慮 疼痛疼痛 害怕注射器和針頭害怕注射器和針頭 低血糖癥（由劑量不準確引起的）低血糖癥（由劑量不準確引起的） 不方便不方便 影響正常工作和生活影響正常工作和生活在依從性上注射器的局限性 胰島素劑量不準確胰島素劑量不準確 消毒繁鎖消毒繁鎖 窘迫窘迫 胰島素的損失胰島素的損失注射胰島素的準確性 劑量錯誤的發生率較高劑量錯誤的發生率較高 糖尿病護士、在抽取準確劑量的胰島素時，糖尿病護士、在抽取準確劑量的胰島素時，同樣會有一些困難同樣會有一些困難 糖尿病患者總體上并未意識到他們所注射糖尿病患者總體上并未意識到他們所注射的胰島素劑量是不準確的的胰島素劑量是不準確的

7、使用諾和筆使用諾和筆可消除普通注射器造成的誤差可消除普通注射器造成的誤差注射胰島素的準確性注射劑量準確性的研究125252020151510105 50 0病人40歲護士相對誤差相對誤差(%)(%)注射胰島素的準確性嚴重的劑量錯誤嚴重的劑量錯誤 非嚴重的劑量錯誤非嚴重的劑量錯誤0 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 1001919131311118 860-6560-6565-7065-7070-7570-75 75 75例數例數年齡年齡注射劑量準確性的研究2諾和筆3的優點= 簡單簡單只需兩步就可完成整個注射過程只需兩步就可完成整個注射過程= 方便方便可以在任何時間，任何

8、地點迅速準確的完成注射可以在任何時間，任何地點迅速準確的完成注射= 準確準確是傳統性注射器精確度的是傳統性注射器精確度的1212倍，劑量調整精確到倍，劑量調整精確到 1 1個單位個單位= 無痛無痛先進科技的諾和針，使注射做到仿若無痛先進科技的諾和針，使注射做到仿若無痛終終身身使使用用*諾和筆諾和筆 3 3Novopen3正確使用下且本產品仍在中國市場銷售正確使用下且本產品仍在中國市場銷售*保證 保證 保證保證保證人胰島素類似物今后的希望v速效胰島素類似物的優點較低的餐后1小時和2小時血糖. 如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低HbA1c 的效果較少發生低血糖更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較

9、普通胰島素對血糖的控制更有效胰島素劑量調整周期明顯 普通胰島素治療的不足普通胰島素治療的不足v達峰時間慢達峰時間慢9090分鐘達峰，較難與血糖達峰同步分鐘達峰，較難與血糖達峰同步v由于起峰慢，為控制餐后由于起峰慢，為控制餐后2 2小時血糖，往往用劑小時血糖，往往用劑 量偏大。量偏大。v餐后餐后2 2小時血糖控制達標用的胰島素劑量極易造小時血糖控制達標用的胰島素劑量極易造 成下餐前低血糖成下餐前低血糖v長期加餐體重長期加餐體重 ; ;不加餐不加餐 進餐固定，生活局限性大進餐固定，生活局限性大, ,低血糖發生較多低血糖發生較多v藥物吸收半衰期長藥物吸收半衰期長 藥物達到穩態濃度需時長（約藥物達到穩

10、態濃度需時長（約3-43-4天）天） 胰島素調整周期長。胰島素調整周期長。 諾和銳與中性可溶性人胰島素諾和銳與中性可溶性人胰島素對比對比:諾和銳諾和銳中性可溶性中性可溶性人胰島素人胰島素起效時間起效時間10-20分鐘分鐘30分鐘分鐘達峰時間達峰時間40分鐘分鐘1-3小時小時作用持續時間作用持續時間3-5小時小時8小時小時諾和銳與人胰島素作用時間對比諾和銳與人胰島素作用時間對比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血漿胰島素濃度血漿胰島素濃度諾和銳諾和銳常規人胰島素常規人胰島素NPH胰島素胰島素時間（小時）時間（小時）預混胰島素類似物預混胰島素類似物-諾和銳諾和銳3

11、030含含30%30%門冬胰島素，門冬胰島素，70%70%精蛋白結合的結晶門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素作為人胰島素作為人胰島素3030R的升級產品，保持減少注射次數和的升級產品，保持減少注射次數和諾和銳速效的優點，更好的控制餐后血糖，減少低血諾和銳速效的優點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險糖的危險適合于大多數適合于大多數2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 92%92%的糖尿病患者認為特充裝置容易學會和使用的糖尿病患者認為特充裝置容易學會和使用來自英國權威調研機構益世公司在中國的調研結果來自英國權威調研機構益世公司在中國的調研結果 特充裝置特充裝置 諾和筆諾和筆 3 3使用口服藥治療患

12、者（使用口服藥治療患者（100100）特充裝置特充裝置 諾和筆諾和筆 3 3 合計（合計（200200） 特充裝置特充裝置 諾和筆諾和筆 3 3使用胰島素治療患者（使用胰島素治療患者（100100）特充裝置能夠提升胰島素治療的順應性特充裝置能夠提升胰島素治療的順應性來自英國權威調研機構益世公司在中國的調研結果來自英國權威調研機構益世公司在中國的調研結果偏愛特充裝置偏愛特充裝置偏愛諾和筆偏愛諾和筆3 3兩者都不兩者都不合計（合計（100100）護士（護士（5050）醫生（醫生（5050）人胰島素類似物今后的希望v諾和銳快速起效，可餐時甚至可餐后立即注射，不受進餐限制vCSII首選的胰島素劑型v諾

13、和銳30，作為人胰島素30R的升級產品，保持減少注射次數和諾和銳速效的優點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險v特充裝置能夠提升胰島素治療的順應性v可以預言人胰島素類似物將是今后糖尿病治療的主流產品胰島素劑型的改進v最初生產的胰島素均為短效胰島素（正規胰島素，RI），因可以靜脈注射，仍是常用的劑型之一。但作用時間短，每天患者須注射3-4次，且血糖波動較大，需要生產中長效的胰島素。30年代有人將魚精蛋白與胰島素結合，制成魚精蛋白鋅胰島素（長效胰島素，PZI），與短效胰島素合用，減少胰島素的注射次數。但制劑中過量的魚精蛋白可與短效胰島素結合成長效胰島素，不能將二者預先混合。 胰島素劑型的改進v4

14、0年代改變了生產工藝，將長效胰島素中過量的魚精蛋白去除，形成可溶性的中性魚精蛋白鋅胰島素（中效胰島素，NPH），中效胰島素可與短效胰島素預先混合，制成預混胰島素，根據中短效胰島素的比例可制成30R、50R胰島素，為臨床應用提供了極大的方便。胰島素類似物的臨床應用每日兩次分別注射諾和銳每日兩次分別注射諾和銳TMTM和和NPHNPH諾和銳諾和銳 治療典型的基礎量餐時量治療模式治療典型的基礎量餐時量治療模式 加餐前注射諾和銳加餐前注射諾和銳TMTM理理想想的的與與進進餐餐有有關關的的胰胰島島素素治治療療0102030405060700600090012001500180021002400030006

15、00胰島素 (m U / l )正常胰島素水平(平均值)皮下注射N ovoR api d + N P H 模擬生理性胰島素分泌進餐A A d da ap pt te ed d f fr ro om m P P o ol lo on ns sk ky y e et t a al l. . 1 19 98 88 8一天的時刻晚餐N P H早餐午餐血漿胰島素水平血漿胰島素水平一天的時刻一天的時刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al. 1998諾和銳：有效降低餐后高血糖諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小時良好血糖控制小時良好血糖控制（1）諾和銳諾和銳

16、可溶性人胰島素可溶性人胰島素(mU/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的時刻一天的時刻血漿血糖血漿血糖 (mmol/l) 晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al. 199808101214161806001200180024000600諾和銳：有效降低餐后高血糖諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小時良好血糖控制小時良好血糖控制（2）諾和銳諾和銳可溶性人胰島素可溶性人胰島素* * * * *基礎量餐時量模式劑量優化研究基礎量餐時量模式劑量優化研究: :

17、血糖控制血糖控制 1 10 07.57.58.58.59.59.510.510.5血糖血糖 (mmol/l) (mmol/l) 胰島素胰島素 Aspart Aspart人胰島素人胰島素* * *p p 0.01 0.01早餐前早餐前早餐后早餐后9090分鐘分鐘午餐前午餐前午餐后午餐后9090分鐘分鐘晚餐前晚餐前晚餐后晚餐后9090分鐘分鐘睡前睡前2am2amTamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-1414Patients, n = 426P

18、atients, n = 426* * * * *基礎量餐時量模式劑量優化研究基礎量餐時量模式劑量優化研究: : 血糖控制血糖控制 2 2基線基線12 12 周周胰島素胰島素 AspartAspart人胰島素人胰島素HbAHbA1c1c (%) (%)7.57.57.77.77.97.98.18.18.38.38.58.50 0* * *p p 0.01 0.01 Tamas et al. Diabetes Res Clin Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14Pract 2001;54:105-14Patients, n =

19、Patients, n = 426426胰島素泵使用諾和銳v唯一獲得唯一獲得FDA批準在胰島素泵使用的胰島素批準在胰島素泵使用的胰島素類似物。類似物。v結晶更少結晶更少v明顯減少低血糖事件的發生明顯減少低血糖事件的發生v因諾和銳吸收更快因諾和銳吸收更快 更完全，更適合于在胰島更完全，更適合于在胰島素泵上使用，因其胰島素劑量調整的周期更素泵上使用，因其胰島素劑量調整的周期更短。短。在胰島素泵中使用諾和銳治療的在胰島素泵中使用諾和銳治療的1型糖型糖尿病患者可明顯減少低血糖事件的發生尿病患者可明顯減少低血糖事件的發生Adapted from Bode B et al. 2002.1胰島素泵中使用不同

20、類型胰島素發生低血糖的情況比較胰島素泵中使用不同類型胰島素發生低血糖的情況比較3.74.44.810.510.5 6.7024681012諾和銳諾和銳Lispro常規人胰島素常規人胰島素平均低血糖事件平均低血糖事件/患者患者/30天天所有低血糖事件所有低血糖事件嚴重低血糖事件嚴重低血糖事件(50mg/dl)* p = 0.03n = 146* p = 0.04諾和銳更適合在胰島素泵中使用諾和銳更適合在胰島素泵中使用結晶更少結晶更少*p 0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結晶情況的對比在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結晶情況的對比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵

21、池泵池導管導管Mean (+SD)結晶情況結晶情況諾和銳諾和銳 n = 19人胰島素人胰島素 n = 10*諾和銳：顯著改善諾和銳：顯著改善HbA1c水平并可維持水平并可維持3年年以上以上 而不增加嚴重低血糖事件而不增加嚴重低血糖事件P.D. Home, A.Lindholm & A. Riis, Diabetes Medicine 17, 762-70, 20007.588.50612182430可溶性人胰島素可溶性人胰島素諾和銳諾和銳月月HbA1c (%)*P0.05*諾和銳能顯著減少夜間嚴重低血諾和銳能顯著減少夜間嚴重低血糖事件糖事件(2)01.00.5次數患者年次數患者年72%P =0

22、.001 諾和銳諾和銳可溶性可溶性人胰島素人胰島素諾和銳30的優勢傳統降糖方案不足vHbA1c 不達標v低血糖發生頻率高 Treatment failure in UKPDS%1020304050 25129 47 50 34 3728244434133 年年6 年年 9 年年 diet insulin SU MetHbA1c 7%者的比例者的比例 Turner RC 等等, JAMA 28(21); 2005-2012: 1999 NHANES III (19881994) NHANES 19992000Mean age (years) 61.3 (0.63) 59.0 (0.98)Mean

23、 BMI (kg/m2) 30.4 (0.24) 32.3 (0.82)Mean duration since diagnosis 9.3 (0.43) 11.9 (1.02)of diabetes (years)Mean HbA1c (%) 7.7 (0.11) 7.9 (0.17)HbA1c levels 7% 44.5% 35.8% Glycemic Control From 1988 to 2000Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes206789101112131400403060505Risk of severe hypog

24、lycaemia as a function of HbA1c levelsHbA1c (%)Hypoglycaemia rate per 100 patient-yearsO Intensive groupAdapted from DCCT Research Group. 1996Why we could not bring the HbA1c to the normal levelHbA1C=8%HbA1C=7% Intensive treatment and hypoglycemiahypohypoControl level INSULIN低血糖的危害輕度低血糖交感神經興奮，Smogyi

25、現象頭暈乏力、恐懼感，懼怕胰島素嚴重低血糖不同程度的中樞神經功能障礙，嚴重者死亡夜間低血糖加重黎明現象老年人夜間卒死人胰島素應用的局限性人胰島素應用的局限性吸收較慢吸收較慢作用時間長作用時間長 注射時間不方便注射時間不方便餐后高血糖餐后高血糖低血糖危險增加低血糖危險增加預混胰島素類似物預混胰島素類似物-諾和銳諾和銳3030含含30%30%門冬胰島素，門冬胰島素，70%70%精蛋白結合的結晶門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素作為人胰島素作為人胰島素3030R的升級產品，保持減少注射次數的的升級產品，保持減少注射次數的優點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險優點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖

26、的危險適合于大多數適合于大多數2 2型糖尿病患者型糖尿病患者諾和銳諾和銳3030藥代動力學藥代動力學Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403*p 0.0001n = 24全天時間全天時間(小時小時)血漿胰島素血漿胰島素 (mU/l)25201510508:00 11:00 14:00 17:00 20:00 23:002:005:008:00*人胰島素人胰島素3030R諾和銳諾和銳3030諾和銳諾和銳3030藥效學藥效學Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率 (

27、mg/kg/min)128642010時間時間 ( (分分) )024048072096012001400諾和銳諾和銳 3030人胰島素人胰島素3030Rn = 24, 劑量劑量= 0.3 U/kg諾和銳諾和銳3030的藥代動力學與藥效學特點的藥代動力學與藥效學特點v吸收快吸收快-較人胰島素較人胰島素3030R起效快起效快50%50%v峰值高峰值高-較人胰島素較人胰島素3030R高高50%50%v具有更快更強的降糖作用具有更快更強的降糖作用v與人胰島素與人胰島素30R30R相比基礎胰島素作用時間相似相比基礎胰島素作用時間相似預混胰島素類似物諾和銳預混胰島素類似物諾和銳3030仍保持了門冬胰島素

28、更快更強的特點仍保持了門冬胰島素更快更強的特點Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614門冬胰島素吸收迅速，控制餐門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白結合的結晶門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素提供基礎胰島素水平提供基礎胰島素水平諾和銳諾和銳30-30-更接近生理性胰島素分泌模式更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素諾和銳諾和銳3030雙

29、相胰島素的概念雙相胰島素的概念-人胰島素人胰島素3030R生理胰島素曲線生理胰島素曲線可溶人胰島素可溶人胰島素人胰島素人胰島素3030R-生理性胰島素分泌曲線生理性胰島素分泌曲線: :基礎胰島素分泌基礎胰島素分泌餐時相關的峰值餐時相關的峰值-可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值-人胰島素人胰島素30R30R不能滿足正常胰島素的需要不能滿足正常胰島素的需要 -中效胰島素可以提供基礎的胰島素中效胰島素可以提供基礎的胰島素NPH諾和銳諾和銳3030的特性的特性更好的模擬生理性胰島素分泌模式更好的模擬生理性胰島素分泌模式有效降低餐后血糖有效降低餐后血糖 (PPG) 和改

30、善和改善HbA1c降低夜間及嚴重低血糖的風險降低夜間及嚴重低血糖的風險簡單方便簡單方便注射時間注射時間胰島素特充裝置胰島素特充裝置諾和銳諾和銳3030顯著降低餐后血糖的升幅顯著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53諾和銳諾和銳 30 30人胰島素人胰島素3030R平均餐后血糖升幅平均餐后血糖升幅(mmol/l)Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399p 0.02(n = 126)(n = 142)諾和銳諾和銳3030與與NPH: : 降低餐后血糖升幅降低餐后血糖升幅-0.69*-1.33*0.56-1.26*-2-1.5-1-0.500.51

31、 不同組別餐后血糖升幅的差值不同組別餐后血糖升幅的差值 (mmol/l) 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 * p 0.005* p 0.0001傾向傾向NPH傾向傾向諾和銳諾和銳3030平均餐后血糖增幅平均餐后血糖增幅Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452The Christiansen study比較諾和銳比較諾和銳3030與與NPH一天兩次注射一天兩次注射 對糖化血紅蛋白的影響對糖化血紅蛋白的影響諾和銳諾和銳3030較較NPH更好的改善更好的改善HbA1c諾和銳諾和銳3030( (n =

32、66) = 66)NPH( (n = = 6666) )糖化血紅蛋白改變糖化血紅蛋白改變 (%)(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0p = 0.03Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452與與glargine胰島素相比諾和銳胰島素相比諾和銳3030組更多組更多患者患者HbA1c達標達標1c INITIATE Raskin et alDiabetes, June 2004, vol 53, suppl. 2, p. A14366%42%40%28%010203040506070H

33、bA1C 7.0% (ADA goal) HbA1C 6.5% (ACE and IDF goal)HbAtarget治療治療2828周中患者達標率周中患者達標率 (%)(%)諾和銳諾和銳 30 (n = 100)30 (n = 100)Glargine (n = 109)(n = 109)p =0.0002p =0.0356降低夜間及嚴重低血糖的風險降低夜間及嚴重低血糖的風險嚴重低血糖發生率減少嚴重低血糖發生率減少Boehm et al. Accepted by Eur J Int Med024681012第一年第一年第二年第二年研究年研究年至少發生一次嚴重低血糖患者的比例（至少發生一次嚴重低血糖患者的比例（% %）p = NSp = 0.04諾和銳諾和銳3030人胰島素人胰島素3030夜間低血糖發作夜間低血糖發作512（夜間低血糖發作例數）（夜間低血糖發作例數）諾和銳諾和銳3030進口注冊臨床試驗進口注冊臨床試驗,Data on file,Data on file胰島素治療期間血糖測定低于胰島素治療期間血糖測定低于3.53.5mmol/l 并不少并不少見見72% 72% 的參加者至少一次測定的參加者至少一次測定的血糖的血糖 3.5 3.5 mmol/l4.63