1、來來 茂茂 德德二二OO一一0 0年四月十六日年四月十六日結(jié)直腸腫瘤病理診斷和治療中的結(jié)直腸腫瘤病理診斷和治療中的幾個新概念幾個新概念一 .惡性息肉 NCCNNCCN對定義對定義 原先是良性腺瘤（息肉），惡變后癌組織浸潤超過黏膜肌層到達(dá)黏膜下層（pT1） 癌組織浸潤不超過黏膜肌層不會發(fā)生轉(zhuǎn)移癌組織浸潤不超過黏膜肌層不會發(fā)生轉(zhuǎn)移 這個概念病理醫(yī)生和臨床醫(yī)生都接受，這個概念病理醫(yī)生和臨床醫(yī)生都接受， 理解是一致的。病理的高級別上皮內(nèi)瘤變理解是一致的。病理的高級別上皮內(nèi)瘤變（重度異型增生和原位癌）和黏膜內(nèi)瘤變（重度異型增生和原位癌）和黏膜內(nèi)瘤變（黏膜內(nèi)癌）都?xì)w入（黏膜內(nèi)癌）都?xì)w入pTNMpTNM分期

2、的分期的pTispTis。Company Logo有蒂有蒂（ pedunculated polyp with invasive cancer）惡性息肉惡性息肉無蒂無蒂(sessile polyp with invasive cancer)如是單一息肉內(nèi)鏡下如是單一息肉內(nèi)鏡下切除干凈，病理組織切除干凈，病理組織學(xué)檢查為良好的組織學(xué)檢查為良好的組織學(xué)特征，切緣陰性，學(xué)特征，切緣陰性，可以觀察，不做進(jìn)一可以觀察，不做進(jìn)一步處理步處理無蒂息肉情況同前無蒂息肉情況同前也可以觀察，也可也可以觀察，也可以作進(jìn)一步的外科以作進(jìn)一步的外科手術(shù)（局部結(jié)腸和手術(shù)（局部結(jié)腸和區(qū)域淋巴結(jié)的整塊區(qū)域淋巴結(jié)的整塊切除）切除

3、）良好的組織學(xué)特征良好的組織學(xué)特征: :分級分級1-21-2級，級， 無無脈管浸潤，切緣陰性；脈管浸潤，切緣陰性； 不良組織學(xué)不良組織學(xué): :分級分級3-43-4級，有脈管累犯，切緣陽性級，有脈管累犯，切緣陽性二二 . .關(guān)于淋巴結(jié)的取材問題關(guān)于淋巴結(jié)的取材問題 TNM IITNM II期（期（pN0pN0）的確定至少要?。┑拇_定至少要取12 12 枚枚 定義：定義：pNxpNx不能確定不能確定,pN0,pN0沒有轉(zhuǎn)移沒有轉(zhuǎn)移, , pN1a1 pN1a1個有轉(zhuǎn)移個有轉(zhuǎn)移,pN1b2-3,pN1b2-3個有轉(zhuǎn)移個有轉(zhuǎn)移 pN1cpN1c結(jié)腸的漿膜下有腫瘤細(xì)胞浸潤或者結(jié)結(jié)腸的漿膜下有腫瘤細(xì)胞浸潤

4、或者結(jié)腸沒有腹膜覆蓋的部分的結(jié)腸或直腸周圍腸沒有腹膜覆蓋的部分的結(jié)腸或直腸周圍組織有癌細(xì)胞的浸潤，但沒有區(qū)域淋巴結(jié)組織有癌細(xì)胞的浸潤，但沒有區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移 pN2a4-6 pN2a4-6個個轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 pN2bpN2b有有7 7個或個或7 7個以上的轉(zhuǎn)移個以上的轉(zhuǎn)移分類分類 pN0pN0所需檢查的淋巴結(jié)數(shù)量所需檢查的淋巴結(jié)數(shù)量病人陽性淋巴結(jié)數(shù)隨著所檢淋巴結(jié)數(shù)的增加而增加Scott, 1989Swanson, 2003 有關(guān)前哨淋巴結(jié)出現(xiàn)癌細(xì)胞是否確定有關(guān)前哨淋巴結(jié)出現(xiàn)癌細(xì)胞是否確定為轉(zhuǎn)移還沒有大家都接受的定義。為轉(zhuǎn)移還沒有大家都接受的定義。 一般認(rèn)為淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞灶大于一般認(rèn)為淋巴結(jié)內(nèi)

5、腫瘤細(xì)胞灶大于 0.2mm0.2mm，而小于，而小于2mm2mm者稱為者稱為微轉(zhuǎn)移微轉(zhuǎn)移 如小于如小于0.2mm0.2mm則稱為則稱為孤立性腫瘤細(xì)胞孤立性腫瘤細(xì)胞(isolated tumor cells,(isolated tumor cells,ITCITC) )。三三 . .微乳頭癌微乳頭癌 微乳頭結(jié)構(gòu)是指排列緊密的腫瘤細(xì)胞團(tuán)，微乳頭結(jié)構(gòu)是指排列緊密的腫瘤細(xì)胞團(tuán)，周圍包繞以裂隙，無中心纖維脈管束。其周圍包繞以裂隙，無中心纖維脈管束。其內(nèi)的腫瘤細(xì)胞往往具有嗜酸性胞漿和多形內(nèi)的腫瘤細(xì)胞往往具有嗜酸性胞漿和多形性核。性核。 微乳頭結(jié)構(gòu)很少獨立存在，往往和其它組微乳頭結(jié)構(gòu)很少獨立存在，往往和其它

6、組織學(xué)類型并存，當(dāng)微乳頭結(jié)構(gòu)占腫瘤實質(zhì)織學(xué)類型并存，當(dāng)微乳頭結(jié)構(gòu)占腫瘤實質(zhì)的的5%5%以上時，可稱之為微乳頭癌。以上時，可稱之為微乳頭癌。a:100 x; b:400 x; c:200 x; d:400 xM.-J. Kim et al. Human Pathology (2006) 37, 809 815M.-J. Kim et al.Human Pathology (2006) 37, 809 815 一般而言，微乳頭結(jié)構(gòu)所占比例的多少和一般而言，微乳頭結(jié)構(gòu)所占比例的多少和結(jié)直腸癌的發(fā)展和預(yù)后并無關(guān)系。微乳頭結(jié)直腸癌的發(fā)展和預(yù)后并無關(guān)系。微乳頭結(jié)構(gòu)存在時，結(jié)構(gòu)存在時， T1-2T1-2期結(jié)

7、直腸癌患者中淋巴期結(jié)直腸癌患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，TNMI-IITNMI-II期患者的預(yù)后期患者的預(yù)后更差更差 微乳頭結(jié)構(gòu)的判斷對于早期結(jié)直腸癌患者微乳頭結(jié)構(gòu)的判斷對于早期結(jié)直腸癌患者的診斷和后續(xù)治療選擇很有意義。的診斷和后續(xù)治療選擇很有意義。univariate survival analysis in 119 colorectal cancers with TNM stage I-IIvariableNo. of casesNo. of died casesP valueMP-108130.0001+116perineural invasion-8390.0159+3

8、610tumor budding-5060.0640+476+227Bcl 2-86100.0397+339multivariate survival analysis in 119 colorectal cancers with TNM stage I-IIvariableRR (95%CI)P valueMP8.275(3.027-22.619)0.0001Bcl23.064 (1.217-7.718)0.0175 lower differentiation status increased tumor budding more frequent lymphovascular and pe

9、rineural invasion more frequent lymph node metastasis higher TNM stage less nuclear -catenin staining Am J Surg Pathol 2009,33(9):1287-92 微乳頭與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系微乳頭與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系四四. .微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測 如是高頻如是高頻MSIMSI則很可能是則很可能是HNPCCHNPCC，應(yīng)該對，應(yīng)該對其家屬進(jìn)行篩查，有利于早期發(fā)現(xiàn)病人或其家屬進(jìn)行篩查，有利于早期發(fā)現(xiàn)病人或突變基因攜帶者。突變基因攜帶者。 高頻高頻MSIMSI腫瘤病人預(yù)后較好，而且

10、對基于腫瘤病人預(yù)后較好，而且對基于5-5-FuFu為基礎(chǔ)的化療較低頻或穩(wěn)定的腫瘤更為為基礎(chǔ)的化療較低頻或穩(wěn)定的腫瘤更為有效。有效。5050歲以前發(fā)生的結(jié)直腸癌或者結(jié)直腸歲以前發(fā)生的結(jié)直腸癌或者結(jié)直腸癌伴發(fā)有癌伴發(fā)有HNPCCHNPCC相關(guān)癌如胃癌，宮內(nèi)相關(guān)癌如胃癌，宮內(nèi)膜癌，腎盂腎盞癌應(yīng)該檢測膜癌，腎盂腎盞癌應(yīng)該檢測MSI MSI 一般使用一般使用19981998年年NCINCI推薦的推薦的5 5個位點的檢測個位點的檢測方法。沒有條件的單位可以用免疫組織化方法。沒有條件的單位可以用免疫組織化學(xué)方法檢測學(xué)方法檢測MLH1,MSH2,MSH6MLH1,MSH2,MSH6和和PMSPMS蛋白蛋白的表

11、達(dá)來初篩。的表達(dá)來初篩。MSS:No microsatellite instabilityMSI-L:1 instable markerMSI-H: 2 instable markers基于MSI的分類 CRCCRCMSIMSI-HBeta-catenin+Braf+HNPCCMSI-L/MSSBraf- sporadichMLH1promoter methyMGMT Methy64%MSI-L26%MSSMSI-diagnosis in colorectal cancerImmunohistochemistry: Loss of hMLH1MSSMSI-H 5個位點個位點MSI-L1個位點個

12、位點臨床意義臨床意義MSI-H CRCProximal colonic locationMucinous and undifferentiated histologyCrohns lymphoid reactionBetter prognosisUsually without liver metastasisAnd expansile growth patternMSI-H colorectal cancer:special histologic typesmucinoussignet ring cellmedullary六六.K-ras.K-ras突變的檢測突變的檢測 K-rasK-ras突

13、變的檢測在應(yīng)用抗突變的檢測在應(yīng)用抗EGFREGFR抗體靶向抗體靶向治療時必須要做，盲目用藥不僅費用高還治療時必須要做，盲目用藥不僅費用高還有毒副作用，而且以后還會有醫(yī)療糾紛。有毒副作用，而且以后還會有醫(yī)療糾紛。 有有K-rasK-ras突變的結(jié)直腸癌不能再用突變的結(jié)直腸癌不能再用 （cetuximab,panitumumabcetuximab,panitumumab）。）。 B-raf V600EB-raf V600E突變的檢測也列入突變的檢測也列入NCCNNCCN標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。最近基本肯定準(zhǔn)。最近基本肯定B-raf V600EB-raf V600E突變的病例突變的病例也不能用這種靶向治療。也不能用

14、這種靶向治療。KRAS status 與靶向治療與靶向治療 July 2008 the european medicines evaluation agency has extended the approval for cetuximab to any line of treatment and any fluoropyrimidine-based chemotherapy combination in mCRC, but only in patients with a wild-type KRAS tumor. January 2009, American Society of Clini

15、cal Oncology published guidelines that strongly support the use of anti-EGFR drugs in mCRC only in patients with wild-type KRAS. KRAS 是EGFR信號傳導(dǎo)下游的重要分子 K-ras 突變病人不適合于EGFR 抑制劑治療 具有野生型 KRAS 基因的病人對EGFR 抑制劑治療反應(yīng)，明顯延長生存時間KRAS 突變檢測確定EGFR 抑制劑治療 K-RAS 突變 和 EGFR 抗體治療K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKNormal Colon muco

16、sa:EGFR not activatedK-RAS unmutated (K-RASwt)K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKColon carcinomas:EGFR activated60% K-RAS unmutated (K-RASwt)K-RAS 突變和 EGFR抗體治療K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKCetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RASsignal transductionK-RAS K-RAS 突變突變 和和 EGFR EGFR 抗體治療抗體治療西妥昔單抗西妥昔單抗MEKElkERKRafakt

17、ivEGFREGFR40% of colon carcinomas:EGFR activated, butK-RAS mutated (K-RASmut)K-RASmutK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKK-RAS K-RAS 突變突變 和和 EGFR EGFR 抗體治療抗體治療Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RASK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKMEKElkERKRafaktivEGFREGFRCetuximab/Panitumumab inefficiousK-RASmutK-RAS K-RAS 突變突變

18、和和 EGFR EGFR 抗體治療抗體治療Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RASK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKCetuximab/Panitumumab wirkungslosca. 40% der Patienten EGFREGFRMEKElkRasmutKarapetis CS et al. NEJM 2008K-RASK-RAS 突變突變 和和 EGFR EGFR 抗體治療抗體治療Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RAS西妥昔治療肝轉(zhuǎn)移西妥昔治療肝轉(zhuǎn)移 治療前治療前 治療后治療后Dr.Gattenloener,WuetzburgabcdDr.Gattenloener,WuetzburgKRASKRAS突變的意義突變的意義 KRAS mutations 與與 sex, age, tumor site or Dukes stage 無關(guān)無關(guān) KRAS mutatio