1、附件 4促甲狀腺素檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)促甲狀腺素檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)促甲狀腺素檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系

2、及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍促甲狀腺素檢測(cè)試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對(duì)人血清、血漿或其他體液中的促甲狀腺素 （Thyrotropin , Thyroid Stimulating Hormone , TSH）進(jìn)行體 外定量檢測(cè)的試劑。本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、 （電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、 （時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法為捕獲抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測(cè)TSH的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標(biāo)記的 TSH試紙條、用放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放 射檢測(cè)試劑

3、、新生兒血斑 TSH檢測(cè)試劑。根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外 診斷試劑分類子目錄的通知（食藥監(jiān)械管2013242號(hào)）， 促甲狀腺素檢測(cè)試劑應(yīng)按照第二類醫(yī)療器械管理。本指導(dǎo)原 則適用于進(jìn)行 首次注冊(cè)申報(bào) 和相關(guān)許可事項(xiàng)變更 的產(chǎn)品。二、注冊(cè)申報(bào)材料要求（一）綜述資料TSH是腺垂體分泌的調(diào)節(jié)甲狀腺功能的激素。人類的 TSH為一種糖蛋白，是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白激素， 含211個(gè)氨基酸，糖類約占整個(gè)分子的15%。整個(gè)分子由兩條肽鏈。鏈和B鏈組成。分子量為 28000D o TSH受 促甲狀腺激素釋放激素刺激，在24小時(shí)均呈脈沖式分泌

4、。正常人TSH的分泌有 節(jié)律性，清晨2-4時(shí)最高，以后漸降， 至下午6-8時(shí)最低。失眠可增加其峰值，而睡眠則降低其 脈沖。不僅如此，TSH的分泌尚有季節(jié)性變化。TSH使細(xì)胞呈高柱狀增生，從而使腺體增大。TSH的分泌一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的促進(jìn)性影響，另一方面又受到甲狀腺激素的負(fù)反饋性調(diào)節(jié)， 二者互相拮抗，它們組成下丘腦 -腺垂體-甲狀腺軸。正常情 況下，下丘腦分泌的TRH量，決定腺垂體甲狀腺軸反饋調(diào)節(jié) 的水平。TRH分泌多，則血中甲狀腺激素水平的調(diào)定點(diǎn)高， 當(dāng)血中甲狀腺激素超過(guò)此調(diào)定水平時(shí)，則反饋性抑制腺垂體 分泌TSH,并降低腺垂體對(duì)TRH的敏感性，從而使血中甲狀

5、 腺激素水平保持相對(duì)恒定。驟慢笠外界刺激經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 促進(jìn)下丘腦釋放 TRH,再經(jīng)腺垂體甲狀腺軸，提高血中甲狀 腺激素水平。甲狀腺功能改變時(shí)TSH的波動(dòng)較甲狀腺激素更迅速且顯 著，是反映下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標(biāo)。臨床測(cè) 定TSH主要用于：診斷臨床或亞臨床的甲亢和甲減；監(jiān)測(cè)原發(fā)性甲減L-T4替代治療；診斷甲狀腺功能正常的病態(tài) 綜合征（Euthyroid Sick Syndrome , ESS；診斷中樞性甲減 （垂體性、下丘腦性）；診斷不適當(dāng)TSH分泌綜合征（甲狀 腺激素抵抗綜合征）。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物 安全性方面的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品

6、在國(guó) 內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分 應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品與目前市場(chǎng) 上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同方面進(jìn)行介紹。應(yīng)符合 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法和關(guān)于公布體外診斷試劑 注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。（二）主要原材料研究資料（如需要提供）1 .檢測(cè)試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳 細(xì)試驗(yàn)資料。如抗體為申請(qǐng)人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及 生物學(xué)來(lái)源，申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純 度、蛋白濃度、效價(jià)等），且其生產(chǎn)工藝必須相對(duì)穩(wěn)定，并 對(duì)其工藝有相關(guān)的驗(yàn)證。同時(shí)確

7、定該抗體作為主要原材料的 依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如為申請(qǐng)人外購(gòu)，則應(yīng)詳述其名稱及生物 學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方生具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對(duì)固定，不得隨意更換。2 .其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如包被板、反應(yīng)緩沖液等，申請(qǐng)人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若為外購(gòu)，應(yīng)提供外購(gòu)方名稱并提交外購(gòu)方出具的檢驗(yàn)報(bào)告。3 .校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料。4 .申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415 2008/ISO 17511:2003體外診

8、斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性提供所用校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程和相應(yīng)指標(biāo)、以及不確定度等內(nèi)容。明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件，校準(zhǔn)品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國(guó)家參考品或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需要提供）生產(chǎn)工藝主要包括：各組分制備工藝的研究，包括試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)等。反應(yīng)體系主要包括：反應(yīng)條件、樣本用量、試劑用量等確定的依據(jù)。1 .主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2 .產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。3 .抗體包被研究：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時(shí)間、溫度等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影

9、響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。4 .體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。5 .體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過(guò)試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號(hào)放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料

10、。6 .不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。（四）分析性能評(píng)估資料企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。建議選擇多批產(chǎn)品對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：空白限、準(zhǔn)確性、特異性、線性、精密度（分析內(nèi)、分析間、批間）等指標(biāo)，具體研究方法建議參考相關(guān)的美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)批準(zhǔn)指南（ CLSI-EP） 或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料（主要性能）如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個(gè)包裝規(guī)格在不同型號(hào)儀器上的評(píng)估資料；如已驗(yàn)證不同

11、包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說(shuō)明。1 .準(zhǔn)確性對(duì)準(zhǔn)確性的評(píng)價(jià)通常采用與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) 品）的比對(duì)分析。用試劑盒緩沖體系將 TSH國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品配制 成與試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品相應(yīng)的（一般不少于5個(gè)）濃度點(diǎn)，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品與相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品同時(shí)進(jìn)行分析測(cè)定，每點(diǎn) 平行測(cè)定不少于2次，用雙對(duì)數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合， 計(jì)算兩條劑量-反應(yīng)曲線的斜率和效價(jià)比。要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行；以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照品，試劑盒內(nèi) 校準(zhǔn)品的實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的效價(jià)比應(yīng)在0.9001.100之間。2 .空白限空白限的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)零濃度校準(zhǔn)品（或校 準(zhǔn)品稀釋液）進(jìn)行至

12、少20次重復(fù)檢測(cè)，以空白信號(hào)值均值加兩倍標(biāo)準(zhǔn)差（X+2SD）計(jì)算濃度值報(bào)告空白限。空白限應(yīng) 不高于 0.10mIU/L 。注:空白限即行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) YY/T 12182013中的最低檢由 限。3 .線性范圍及線性建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí) 際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定 上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影 響。建立一種定量測(cè)定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范 圍內(nèi)選擇7-11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至 130% ,在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié) 果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)由線性關(guān)系，確定線性范圍。劑量-反應(yīng)曲線的線

13、性可使用試劑盒校準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，用 雙對(duì)數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，劑量 -反應(yīng)曲線的線性相 關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。對(duì)于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，取 TSH國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說(shuō)明書聲 稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话悴簧儆?5個(gè)）濃度點(diǎn)，建 立相應(yīng)的劑量-反應(yīng)曲線，其線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。4 .精密度精密度的評(píng)估應(yīng)使用 2 3個(gè)濃度水平的質(zhì)控品進(jìn)行測(cè) 定，質(zhì)控品濃度包括參考區(qū)間上下限附近的濃度值和中高濃 度值。一般包括分析內(nèi)、分析間、批間精密度的評(píng)價(jià)。（1）分析內(nèi)精密度：同一批次的檢測(cè)試劑對(duì)線性范圍 內(nèi)的2 3個(gè)濃度的質(zhì)控品進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)10次，計(jì)算10次測(cè)

14、量結(jié)果的平均值（X）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）,根據(jù)公式 CV=SD/XX 100%#生變異系數(shù)，手工操作試劑盒質(zhì)控品測(cè)定 結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15.0%,全自動(dòng)免疫分析系 統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于8.0% o（2）分析間精密度：同一批次的檢測(cè)試劑，不少于 3 次的獨(dú)立分析，每次重復(fù)檢測(cè)線性范圍內(nèi)的2-3個(gè)濃度的質(zhì)控品10次，計(jì)算30次測(cè)量結(jié)果的平均值（又）和標(biāo)準(zhǔn)差 （SD）,根據(jù)公式CV=SD/x x 100%導(dǎo)生變異系數(shù)，變異系數(shù) （CV）應(yīng)不大于 20.0%。（3）批間精密度：用不少于 3個(gè)批次的檢測(cè)試劑對(duì)線 性范圍內(nèi)的2-3個(gè)濃度的質(zhì)控品各重復(fù)檢測(cè) 10次，計(jì)算

15、 30次測(cè)量結(jié)果的平均值（X ）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）,根據(jù)公式 CV=SD/XX 100%導(dǎo)由變異系數(shù)，變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于20.0% o精密度的評(píng)價(jià)方法并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的 CLSI-EP 文件或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。5 .分析特異性 （ 1 ）交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少驗(yàn)證與促卵泡生成素（FSH） 、促黃體生成素（LH）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）的交叉反應(yīng)情況，其中 FSH 濃度不低于 200 mIU/ml ， LH 濃度不低于 200 mIU/ml

16、, HCG濃度不低于 1000mIU/ml。（ 2 ）干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子的研究（結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述） ；6 .鉤狀（ Hook ）效應(yīng)（如有） ：說(shuō)明不會(huì)產(chǎn)生 Hook 效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究， 如需稀釋， 應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個(gè)濃度重復(fù)3 份，對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。建議在產(chǎn)品說(shuō)明書上明示對(duì)鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。7 .抗凝劑的影響如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。方法為對(duì)比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿

17、樣本（不同抗凝劑至少20 例） ， 應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本進(jìn)行檢測(cè)以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿樣本檢測(cè)結(jié)果的一致性。8 .方法學(xué)比對(duì)（如有）采用參考方法或國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批病人樣品，從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和對(duì)比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、

18、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。（五）參考區(qū)間確定資料參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。樣本來(lái)源應(yīng)考慮不同年齡、性別、生活習(xí)慣、地域等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。建議參考CLSI/NCCLS EP28-A3C 。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期） 、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)

19、存條件下保存至成品有效期后的研究資料。后者主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍） ，每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中分別進(jìn)行詳 細(xì)說(shuō)明。（七）臨床評(píng)價(jià)資料1 .臨床試驗(yàn)研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議預(yù)實(shí)驗(yàn)選擇兩種

20、對(duì)比試劑同時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，考察其誤差范圍，選擇其中一種作為正式試驗(yàn)的對(duì)比試劑，另一種可作為第三方試劑。盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。2 .臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇3 1 ）第二類產(chǎn)品申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于 2 家（含 2 家） 有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。4 2 ）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗(yàn)所需的各類樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等） ，熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3 .臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人

21、員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 / 排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應(yīng)符合

22、基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑應(yīng)一致，對(duì)比試劑的適用機(jī)型應(yīng)評(píng)估一致性后選用，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。4 .研究對(duì)象選擇4.1 臨床試驗(yàn)樣本量的確定：申請(qǐng)人或臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途和該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗(yàn)的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。4.1.1 對(duì)于非同源性的樣本類型， 每種樣本類型臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200 例。對(duì)于同源的不同樣本類型，其中一種樣本類型臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)至少為 200 例， 其他樣本類型再做不少于 100 例的可比性驗(yàn)證， 并在至少 2 家（含 2 家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成。4.1.2 應(yīng)考慮樣

23、本量的分布， 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。4.2 樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測(cè)范圍，盡可能均勻分布。盡可能使不少于 30% 樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在測(cè)量范圍內(nèi)。4.3 建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分含干擾物質(zhì)的標(biāo)本，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽(yáng)性樣本以及其他可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)的高濃度激素樣本等，以從臨床角度驗(yàn)證試劑的特異性。5 .統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、受試者工作特征（ROC）曲線分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（ r 值） 或判定系數(shù)（

24、 R2 ） 、 回歸擬合方程 （斜率和 y 軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正 / 偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。6 .結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中，對(duì)于兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用 “金標(biāo)準(zhǔn) ”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。 如無(wú)需復(fù)核， 應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。7 .臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫根據(jù)關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014 年第 16 號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該

25、對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。7.1 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述7.1.1 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、 主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；7.1.2 病例納入 / 排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；7.1.3 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；7.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。7.2 具體的臨床試驗(yàn)情況7.2.1 考核試劑和對(duì)比試劑的名稱、 批號(hào)、 有效期及所用機(jī)型等信息；7.2.2 對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、 病種分布情況進(jìn)行匯總，建議

26、以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；7.2.3 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、 儀器日常維護(hù)、 儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值） 、抽查結(jié)果評(píng)估；7.2.4 具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、 數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的復(fù)核等。7.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析7.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理、 差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、試驗(yàn)過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。7.3.2 定量值相關(guān)性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以 y=a+bx 和R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y 是考核試劑結(jié)果， x 是對(duì)比試劑結(jié)果， b 是方程斜率，

27、 a 是 y 軸截距，R2是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b 的 95% （或 99% ）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。7.4 討論和結(jié)論對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床試驗(yàn)有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合 YY/T 0316 2008/ISO 14971 ： 2007 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用及附錄 H 的要求。風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)包含以下內(nèi)容：1 .概述： 簡(jiǎn)要介紹風(fēng)險(xiǎn)分析資料的編制依據(jù)

28、、 適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及實(shí)施情況等；2 .風(fēng)險(xiǎn)管理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審要求等；3 .風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險(xiǎn)可接受的準(zhǔn)則；4 . 預(yù) 期 用 途 和 安 全 性 有 關(guān) 特 征 的 判 定 ： 以 YY/T0316-2008 附錄 H 為基礎(chǔ)， 判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危害、對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并形成問(wèn)題清單；5 .風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)控制措施：對(duì)每一判定為危害的不正確結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案及措施；6 .綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)：對(duì)比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的

29、風(fēng)險(xiǎn)情況，對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)；7 .風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證：對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證分析；8 .生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測(cè)：對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)行內(nèi)部和外部的監(jiān)測(cè)。內(nèi)部監(jiān)測(cè)包括生產(chǎn)過(guò)程控制，外部監(jiān)測(cè)包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評(píng)價(jià)等。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)提供監(jiān)測(cè)信息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容；9 .風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)審結(jié)論： 風(fēng)險(xiǎn)管理小組下達(dá)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審結(jié)論。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法和關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014 年第 9 號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。作為定量檢測(cè)試劑， TSH 產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能

30、指標(biāo)：外觀、物理檢查、準(zhǔn)確性、線性、空白限、精密度、特異性等。技術(shù)要求應(yīng)不低于 YY/T 1218 2013 促甲狀腺素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒的要求。（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書說(shuō)明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、檢驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書的編寫應(yīng)符合關(guān)于發(fā)布體外診

31、斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)） 的要求， 境外試劑的中文說(shuō)明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。根據(jù)體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的要求并結(jié)合 TSH 本身的特點(diǎn)， 對(duì)促甲狀腺素檢測(cè)試劑說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書編制。1 .【預(yù)期用途】產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測(cè)人血清或血漿

32、或其他體液中的 TSH 濃度。 適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。若用于特殊受試人群的檢測(cè)，如孕婦、新生兒等，應(yīng)明確說(shuō)明。簡(jiǎn)要介紹促甲狀腺素及其對(duì)甲狀腺功能狀況評(píng)價(jià)的臨床意義。應(yīng)當(dāng)說(shuō)明該試劑檢測(cè)結(jié)果不得作為患者病情評(píng)價(jià)的唯一指標(biāo)，必須結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)病情進(jìn)行綜合分析。2 .【檢驗(yàn)原理】詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、 方法， 必要時(shí)可采用圖示方法描述。3 .【主要組成成分】（ 1 ）說(shuō)明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量及在反應(yīng)體系中的比例或濃度等信息，涉及到的英文縮寫應(yīng)全部以中文表述。（ 2 ）對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。（ 3 ）如試劑盒中包含耗

33、材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。（ 4 ）對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。（ 5）試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和/ 或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，應(yīng)注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，質(zhì)控品的靶值范圍。4 .【儲(chǔ)存條件及有效期】根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等穩(wěn)定性研究結(jié)果，對(duì)產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件及有效期做以下說(shuō)明：（ 1 ）說(shuō)明產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件及有效期，如： 2 8 、18 以下保存的有效期限，避免禁止冷凍等。如有其他影響穩(wěn)定性的條件如：光線、濕度等也必須說(shuō)明。（ 2 ）如果打開包裝后產(chǎn)品或組分

34、的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或組分的儲(chǔ)存條件也必須注明。5 .【適用儀器】說(shuō)明可適用的儀器及型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶正確選擇使用。6 .【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：（ 1 ）明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑的要求， 其他樣本應(yīng)說(shuō)明樣本采集、 處理及保存方式。（ 2 ）樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響， 盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的影響。（ 3 ）樣本處理、運(yùn)送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）等。冷藏 / 冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。如有需要應(yīng)對(duì)高于檢測(cè)范圍

35、樣本的稀釋方法進(jìn)行規(guī)定。7 .【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：（ 1 ）實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢驗(yàn)試劑及樣本復(fù)溫等要求。（ 2 ）試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項(xiàng)。（ 3 ）待測(cè)樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。（ 4 ）明確樣本檢測(cè)的操作步驟。（ 5 ）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制方法。對(duì)需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。（ 6 ）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測(cè)結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測(cè)報(bào)告。如質(zhì)控不合格應(yīng)采取糾正措施。（ 7 ）結(jié)果計(jì)算

36、：說(shuō)明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。8 .【參考區(qū)間】 應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，簡(jiǎn)單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征， 建議注明以下字樣 “由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間 ” 。9 .【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋：（ 1 ）本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/ 體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。（ 2 ）分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說(shuō)明對(duì)何種情況下需要進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，以及在重復(fù)檢測(cè)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。（ 3 ）超出檢測(cè)范圍的樣本怎樣報(bào)告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確

37、的結(jié)果需怎樣處理；（ 4 ）由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)得到不同的檢測(cè)結(jié)果，因此，在監(jiān)測(cè)過(guò)程中，用不同試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。系列監(jiān)測(cè)中如果改變?cè)噭╊愋停瑒t應(yīng)進(jìn)行額外的連續(xù)性檢測(cè)并與原有試劑結(jié)果進(jìn)行平行比較以重新確定基線值。10. 【檢驗(yàn)方法局限性】1 ）內(nèi)源性干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。2）嗜異性抗體或類風(fēng)濕因子等對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。3）有關(guān)假性升高或降低結(jié)果的可能性分析。4）抗凝劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。11. 【產(chǎn)品性能指標(biāo)】根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求對(duì)性能指標(biāo)進(jìn)行描述。12

38、. 【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：（ 1 ）有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了 HBsAg 、HIV1/2-Ab 、 HCV-Ab 等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全， 故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。（ 2 ）建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。（ 3 ）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。（ 4 ）有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。（ 5 ）僅用于體外診斷，一次性使用的提示語(yǔ)。13. 【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。如沒(méi)有，本項(xiàng)可以缺省。14. 【參考文獻(xiàn)】注明

39、引用的參考文獻(xiàn)，并在說(shuō)明書相應(yīng)內(nèi)容處標(biāo)注參考文獻(xiàn)編號(hào)。參考文獻(xiàn)的格式參考論文規(guī)范要求。15. 【基本信息】根據(jù) 體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則 的要求編寫。16. 【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/ 產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】注明該產(chǎn)品的注冊(cè)證編號(hào)。17. 【說(shuō)明書核準(zhǔn)及修改日期】注明該產(chǎn)品說(shuō)明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書的修改日期。三、審查關(guān)注點(diǎn)技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品說(shuō)明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)

40、簽管理規(guī)定 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6 號(hào)）中對(duì)說(shuō)明書的要求。分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指導(dǎo)原則中分析性能評(píng)估的要求。參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否與說(shuō)明書聲稱一致。產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與說(shuō)明書聲稱一致。臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的預(yù)期用途， 樣本量及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇、 對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。產(chǎn) 品 風(fēng) 險(xiǎn) 分 析 資 料 的 撰 寫 是 否 符 合 YY/T0316 2

41、008/ISO 14971:2007 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用的要求。四、名詞解釋（一） 準(zhǔn)確性 （ Accuracy ） ： 一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考 值間的一致程度。（二）空白限（ Limit of Blank ， LoB） ：樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測(cè)量的最低值。本指導(dǎo)原則中的空白限為區(qū)別于零的不低于 95% 可信區(qū)間的最低濃度。（三）分析特異性（ Analytical Specificity ） ：測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。分析特異性用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來(lái)描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值

42、水平的分析干擾程度。注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物。（四）線性（ Linearity ） ：在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。（五）精密度（ Precision ） ：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（ CV） 。五、參考文獻(xiàn)（1） 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）（2） 關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014 年第 44 號(hào)）（3） 關(guān)于發(fā)布體外診斷試