1、會計學(xué)1狼瘡腎炎發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展狼瘡腎炎發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展2 SLE可累及全身各組織和器官，其中以腎臟受累最為常見。SLE患者發(fā)生蛋白尿和（或）管型尿可診斷為狼瘡腎炎。腎炎的嚴(yán)重程度直接與SLE預(yù)后有關(guān)，腎衰竭是SLE的主要死亡原因之一。近年來，狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療取得了較大的進(jìn)展，現(xiàn)介紹如下。3 SLE病因及發(fā)病機(jī)制尚不甚明了。大多數(shù)病人的發(fā)病可能是具有一定遺傳因素（可能存在一種或多種與疾病相關(guān)的易感基因）的人由于在某些環(huán)境因素（如病毒感染、紫外線照射、藥物等）和（或）性激素（主要為雌激素）作用下，發(fā)生了異常的免疫應(yīng)答，持續(xù)產(chǎn)生致病性自身抗體和免疫復(fù)合物，最終導(dǎo)致本病的發(fā)生。 雖然狼瘡

2、腎炎的發(fā)病機(jī)智錯綜復(fù)雜，但目前已公認(rèn)狼瘡腎炎是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎炎。有學(xué)者認(rèn)為，狼瘡腎炎的發(fā)展至少包括四個環(huán)節(jié)：B細(xì)胞產(chǎn)生具有致病性的抗DNA抗體等自身抗體；輔助性T細(xì)胞參與激活B細(xì)胞；抗DNA抗體和免疫復(fù)合物質(zhì)導(dǎo)腎臟損傷；體內(nèi)核小體增多或異常核小體的出現(xiàn)。4 抗DNA抗體（特別是抗雙鏈DNA抗體）是SLE的標(biāo)志性抗體。大量的實(shí)驗(yàn)核臨床研究證實(shí)血清抗雙鏈DNA抗體核SLE的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。并不是所有的抗DNA抗體均有致病性，其是否具有致病潛能與多種因素有關(guān)，包括電荷、是否同型、親和性、交叉反應(yīng)性、獨(dú)特性等。抗DNA抗體誘導(dǎo)腎損害可能通過兩種機(jī)制：抗DNA抗體首先和循環(huán)中的DNA、核小體、

3、組蛋白等形成中等分子量的免疫復(fù)合物，經(jīng)過血循環(huán)沉積于腎小球，這些免疫復(fù)合物根據(jù)其分子量的大小分別沉積于腎小球系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下及基底膜；循環(huán)中DNA或組蛋白對腎小球基底膜有較高的親和力，它們可再吸引抗DNA抗體于原位形成免疫復(fù)合物。5此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，某些針對腎臟本身的自身抗體也能在腎臟原位形成免疫復(fù)合物，這些自身抗體包括抗腎小管上皮細(xì)胞抗體、抗腎小球基底膜抗體（其抗原為層黏蛋白和IV型膠原）等。抗DNA抗體還與腎小球基地膜硫酸肝素糖蛋白有交叉反應(yīng)性。沉積于腎小球的免疫復(fù)合物通過激活補(bǔ)體，致使炎癥介質(zhì)釋放，出現(xiàn)單核巨噬細(xì)胞浸潤，損傷腎組織，同時腎臟固有細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌增加，進(jìn)一步介導(dǎo)炎

4、癥損傷，最終形成不同的組織病理改變。最終的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，引起狼瘡腎炎的IgG型免疫復(fù)合物（具有致病性的免疫復(fù)合物絕大多數(shù)屬于此類型）沉積于局部組織后，能否引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)發(fā)生，關(guān)鍵在于能否激活I(lǐng)gG Fc受體及其細(xì)胞內(nèi)信號事件的發(fā)生。6 抗DNA抗體等自身抗體的產(chǎn)生固然與多種因素有關(guān)，但目前認(rèn)為其中起關(guān)鍵作用的是存在內(nèi)源性B細(xì)胞的過度活化。近年來在狼瘡小鼠和SLE患者的體內(nèi)外的研究均證實(shí)了這一點(diǎn)。T細(xì)胞在B細(xì)胞的活化中扮演著重要角色。過去認(rèn)為，抑制性細(xì)胞功能或數(shù)量上的缺陷是導(dǎo)致B細(xì)胞過度活化的原因，而目前則認(rèn)為，輔助性T細(xì)胞的“病態(tài)”活化方是促使B細(xì)胞多克隆激活的主要原因。輔助性T細(xì)胞發(fā)生

5、病理性激活的原因尚未弄清，可能與下列因素有關(guān)：T細(xì)胞存在普遍性耐受缺陷；T細(xì)胞對染色質(zhì)成分耐受的選擇性喪失；主要組織相容性抗原類型等因素有關(guān)。7B細(xì)胞內(nèi)源性多克隆激活，主要見于狼瘡發(fā)生的早期階段，其可能通過以下機(jī)制：影響?yīng)毺匦?抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)；遞呈自身抗原給輔助性T細(xì)胞，然后經(jīng)過重鏈轉(zhuǎn)換及體細(xì)胞突變，致使高親和性的抗雙鏈DNA抗體等中身抗體的產(chǎn)生。B細(xì)胞過度激活的原因不十分清楚，可能與下列因素有關(guān)：由于輔助性T細(xì)胞的耐受性發(fā)生普遍性或選擇性喪失，致使輔助性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成具有致病性的T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞活化并選擇性地分泌抗DNA抗體；細(xì)胞因子的作用，如白介素6、白介素10能多克隆激活B細(xì)胞，現(xiàn)已證實(shí)，

6、SLE患者表達(dá)白介素巧、白介素-10水平升高；用白介素-10單抗治療SLE模型小鼠可推遲其狼瘡腎炎的發(fā)生；可能與狼瘡個體B細(xì)胞本身免疫耐受及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子存在缺陷有關(guān)。8 近年越來越多的證據(jù)表明，DNA并非是引起狼瘡腎炎的唯一抗原，而由組蛋白和DNA組成的核小體很可能是狼瘡腎炎發(fā)病中最為主要的自身抗原，啟動最終的自身免疫反應(yīng)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，核小體還可多克隆激活B細(xì)胞，與抗組蛋白-DNA抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球。游離的核小體特別是帶正電荷的組蛋白還可直接和腎小球基底膜結(jié)合，再與循環(huán)中抗組蛋白DNA抗體結(jié)合形成原位復(fù)合物而致病。目前研究已經(jīng)證實(shí)，狼瘡腎炎患者外周循環(huán)中核小體水平明顯

7、升高，而且還發(fā)現(xiàn)了異常核小體。狼瘡腎炎患者體內(nèi)增多的核小體或出現(xiàn)的異常核小體從何而來，至今尚未清楚，有人認(rèn)為可能與狼瘡腎炎患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞的凋亡異常有關(guān)。盡管有不少文獻(xiàn)報道，狼瘡腎炎小鼠存在Fas受體基因突變異常，狼瘡腎炎患者外周血淋巴細(xì)胞凋亡率明顯升高，Bcl-2表達(dá)也增高，但細(xì)胞凋亡在狼瘡腎炎發(fā)病機(jī)制的作用和地位目前仍不清楚，需待進(jìn)一步研究。此外，近年亦有研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡腎炎患者可能在清除體內(nèi)凋亡細(xì)胞和免疫復(fù)合物方面存在缺陷。 9 20世紀(jì)50年代之前，SLE被認(rèn)為是不治之癥，2年生存率僅50。隨著腎川泉皮質(zhì)激素(激素)和以環(huán)磷酰胺為代表的免疫抑制藥物的應(yīng)用，SLE的生存率和預(yù)后明顯改觀，1

8、0年生存率已超過90，以致德國學(xué)者Euler等近來提出了治愈SLE的概念。臨床實(shí)踐表明，免疫抑制藥物聯(lián)合激素治療較單純應(yīng)州激素治療者療效要好得多。10 3 31 11 1 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 在眾多的細(xì)胞毒性藥物中，環(huán)磷酰胺是最為廣泛用于治療狼瘡腎炎的藥物，用大劑量激素1 mg(kgd)加環(huán)磷酰胺治療狼瘡腎炎患者，對保存腎功能較單純使用激素治療效果更好。重復(fù)腎活組織檢查(腎活檢)顯示，使用激素加環(huán)磷酰胺治療的患者其腎臟狼瘡活動指數(shù)和慢性指數(shù)均低于單純應(yīng)用激素的患者。激素治療失敗的患者加用環(huán)磷酰胺也常能取得良效。近年有資料顯示，大劑量環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療對腎臟的保護(hù)效果比口服為好，并且各種不良反應(yīng)

9、更輕。環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法國外多采用每次0.51.0g/m2，每月1次，用6次后改為每3個月1次，共2年，同時口服小劑量潑尼松。我們?yōu)榱诉m合中國國情，用改進(jìn)的環(huán)磷酰胺沖擊療法治療狼瘡腎炎，取得良好療效。方法是在標(biāo)準(zhǔn)激素治療的同時，予以環(huán)磷酰胺1620 mgkg加人生理氯化鈉200 mL中靜脈滴注，滴注時間超過1小時，病情較重者每隔2周沖擊1次，一般4周沖擊1次，至累積總量為150 mg/kg后，改為每3個月沖擊1次，直至病情穩(wěn)定1年后可考慮停止環(huán)磷酰胺沖擊治療。 3 31 1 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 11 近年已有學(xué)者探索應(yīng)用大劑量的環(huán)磷酰胺而不需移植造血干細(xì)胞獲得成功，其理論依據(jù)是：骨髓干

10、細(xì)胞可表達(dá)高水平的醛脫氫酶，而這種酶能保護(hù)細(xì)胞免受環(huán)磷酰胺破壞，因此，骨髓干細(xì)胞可以耐受環(huán)磷酰胺的細(xì)胞毒作用。Brodsky等于1998年報道，應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺(每日50mgkg，連用4日)靜脈注射，不需移植造血干細(xì)胞，只用重組人巨細(xì)胞集落刺激因子，治療8例嚴(yán)重自身免疫性疾病(其中2例SLE)均獲得成功，全部患者獲得長期緩解。盡管迄今為止，應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺治療嚴(yán)重SLE的文獻(xiàn)報道不多，且其中還有諸多理論和臨床上的問題沒有解決，但上述研究給我們提供了有益的啟示，即大劑量環(huán)磷酰胺化學(xué)治療可以改善SLE的遠(yuǎn)期預(yù)后。今后繼續(xù)深入研究大劑量環(huán)磷酰胺在SLE治療中的作用和地位，將有助于進(jìn)步改善SLE的

11、長期預(yù)后。3 31 1 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 12 3 31 12 2 硫唑嘌吟硫唑嘌吟 有資料顯示，激素加口服硫唑嘌吟治療與激素加靜脈用環(huán)磷酰胺治療具有相同的療效，而且不良反應(yīng)更少。但對本藥的研究報道相對較少，有待進(jìn)步觀察。唯硫唑嘌呤對急性或嚴(yán)重SLE患者的療效不及靜脈用環(huán)磷酰胺。近年來多主張環(huán)磷酰胺沖擊治療6 8次后改為口服硫唑嘌呤治療，待病情穩(wěn)定后再考慮撤藥。在常規(guī)免疫抑制藥量(每日 2-2.5mg/kg)下，長期應(yīng)用硫唑嘌嶺的不良反應(yīng)少見，甚至在妊娠期應(yīng)用也安全。 3 31 1 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 13 3 31 13 3 環(huán)孢素環(huán)孢素 目前環(huán)孢素越來越多用于治療SLE，特別

12、是治療狼瘡腎炎，能緩解癥狀，減少蛋白尿，改善腎臟病理和腎功能，我們曾報告環(huán)孢素與環(huán)磷酰胺沖擊療法總體療效相似，環(huán)孢素能早期誘導(dǎo)狼瘡腎炎臨床緩解，減少激素和環(huán)磷酰胺用量及其相應(yīng)的不良反應(yīng)。在臨床中對某些激素加環(huán)磷酰胺治療無效或閑種種原因不能使用環(huán)磷酰胺治療的患者，采用環(huán)孢素聯(lián)合激素治療可獲成功。亦有學(xué)者認(rèn)為環(huán)孢素可代替環(huán)磷酰胺用于孕婦狼瘡腎炎的治療。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，環(huán)孢素適用于某些激素和細(xì)胞標(biāo)性藥物依賴、抵抗的報瘡腎炎和長期應(yīng)用激素和細(xì)胞毒性藥物不良反應(yīng)明顯，不能耐受的患者。3 31 1 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 14雖然與細(xì)胞毒性藥物相比，環(huán)孢素的骨髓抑制、感染等不良反應(yīng)較少。但環(huán)孢素停藥

13、后容易復(fù)發(fā)以及腎毒性、高血壓等不良反應(yīng)，限制了其應(yīng)用。因此，目前認(rèn)為，環(huán)孢素不宜作為治療瘡腎炎的一線藥物，僅作為二線藥物。環(huán)孢素療程的長短目前尚無定論，6個月以下為安全；如要長期應(yīng)用應(yīng)盡可能減少劑量，以最小有效劑量維持。環(huán)孢素的應(yīng)用過程要注意其不良反應(yīng)，需監(jiān)測血藥濃度，一般控制于100 200g/L為宜。合并腎功能不全和未得到有效控制的高血壓患者，應(yīng)用環(huán)孢素治療須慎重。環(huán)孢素一般用法為成人5mg(kgd)，兒童65mg(kgd)，分2次口服，2個月后改為3 mg(Lgd)，作維持性治療。3 31 1 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 15 3 31 14 4 他克莫司他克莫司(tacrolimus(t

14、acrolimus，F(xiàn)K506)FK506) 是一種與環(huán)孢素具有相似作用機(jī)制的藥物，但不良反應(yīng)明顯低于環(huán)孢素，也有用于治療SLE的報道。 3 31 15 5 麥考酚嗎乙酯麥考酚嗎乙酯(mycophenolate mofetil(mycophenolate mofetil，MMF)MMF) 是新代的免疫抑制藥，以前多用于治療器官移植的排斥反應(yīng)，近年來開始應(yīng)用于治療狼瘡腎炎。國內(nèi)外臨床和實(shí)驗(yàn)研究均顯示，麥考酚嗎乙酯治療狼瘡腎炎有較好的療效。我們應(yīng)用該藥治療狼瘡腎炎初步結(jié)果令人滿意，由于該藥不良反應(yīng)輕，肝腎毒性小，無骨髓抑制作用，應(yīng)用前景令人鼓舞。用量為05 1.5gd，分2 3次口服。用藥期間需注

15、意血象改變及防止感染發(fā)生。目前，此藥對狼瘡腎炎的治療尚缺乏多中心、大樣本、長時期的觀察，其在狼瘡腎炎治療中的作用和地位仍有待進(jìn)一步研究。3 31 1 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 16 3 31 16 6 來氟米特來氟米特 來氟米特(1eflunomide)是新型的免疫抑制藥物，其作用機(jī)制是體內(nèi)活性成分能與二氫葉酸脫氫酶可逆性結(jié)合，從而抑制尿嘧啶核苷的合成。來氟米特已用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，目前用于治療狼瘡腎炎正處于臨床試驗(yàn)階段。 3 31 17 7 氟達(dá)拉濱氟達(dá)拉濱(fludarhine)(fludarhine) 作為一種新型免役抑制藥物，已有報道試用治療狼瘡腎炎，有一定的療效，但其骨髓抑制作用

16、較大，應(yīng)予注意。3 31 1 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 17 3 31 18 8 靜脈注射大劑量免疫球蛋白及血漿置換靜脈注射大劑量免疫球蛋白及血漿置換 靜脈注射大劑量免疫球蛋白適用于某些危重和難治狼瘡腎炎患者；體質(zhì)極度衰弱，肝功能差，白細(xì)胞、血小板低下，環(huán)磷酰胺及激素應(yīng)用有禁忌者；并發(fā)全身性嚴(yán)重感染者；SLE合并妊娠且出現(xiàn)抗磷脂抗體綜合征者，是一種強(qiáng)有力的輔助治療措施。我們用靜脈注射大劑量免疫球蛋白已成功地?fù)尵攘瞬簧傥Ｖ氐碾y治性狼瘡腎炎患者。劑量尚未統(tǒng)一，多為每日0.4gkg，靜脈滴注，連用3 5日為1個療程，1個月后可重復(fù)。 血漿置換與免役吸附對危及生命的SLE，如暴發(fā)型狼瘡、急進(jìn)性狼瘡腎炎

17、、迅速發(fā)展的腎病綜合征、高度免疫活動者、常規(guī)治療無效或激素及免疫抑制藥治療無效或有應(yīng)用禁忌證者可考慮應(yīng)用，此療法必須同時使用免疫抑制藥，可預(yù)防或改善血漿置換后體內(nèi)抗體產(chǎn)生反跳。 3 31 1 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 18 3 32 21 1 單克隆抗體單克隆抗體 如抗白細(xì)胞分析群（cluster of differentiation，CD）4、CD5抗體可能有效。 321 B細(xì)胞耐受原細(xì)胞耐受原 新近開發(fā)的B細(xì)胞耐受原可使B細(xì)胞發(fā)生免疫耐受而下調(diào)抗雙鏈DNA抗體產(chǎn)生。初步臨床試驗(yàn)顯示，能顯著降低血清抗雙鏈DNA抗體水平。 3 32 23 T-B3 T-B細(xì)胞共刺激信號抑制藥細(xì)胞共刺激信號抑制

18、藥 這類新藥對治療狼瘡腎炎可能有效，目前正在試驗(yàn)。 3 32 2 生物制劑的應(yīng)用生物制劑的應(yīng)用 19 對重型或難治性SLE首先用預(yù)處理劑量的環(huán)磷酰胺對患者的免疫系統(tǒng)和造血細(xì)胞進(jìn)行深層次的清除，然后進(jìn)行異體的造血干細(xì)胞移植，使其體內(nèi)免疫系統(tǒng)得到重建，以達(dá)到治愈SLE的目的，國內(nèi)外已有多篇文獻(xiàn)報道，顯示有較好的近期療效，部分患者甚至可以停用藥物。從理論上講，造血干細(xì)胞移植是一種有希望治愈SLE的治療方法，但目前樣本量較少，遠(yuǎn)期療效及安全性問題尚未完全解決，因此有待進(jìn)一步驗(yàn)證。 3 33 3 造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植 20 SLE是一高度異質(zhì)性疾病，狼瘡腎炎的病理、臨床表現(xiàn)多種多樣，因此治療時要

19、注意區(qū)分不同情況，實(shí)行治療的個體化，在準(zhǔn)確評估患者病情的情況下權(quán)衡治療效益/風(fēng)險比率，選擇最適宜的藥物和劑量，以達(dá)到安全有效的治療。3 34 41 1密切追蹤暫不用藥密切追蹤暫不用藥 僅有血清學(xué)檢查異樣，無SLE臨床表現(xiàn)，尿常規(guī)無異常，腎活檢為或型改變者，不用激素等免役抑制藥，應(yīng)密切追蹤病情發(fā)展。3 34 42 2癥狀性治療癥狀性治療 臨床上無審損害表現(xiàn)、僅表現(xiàn)為腎外癥狀，或腎活檢為或型者，可作癥狀性治療，如非甾體消炎藥、乙酰水楊酸或加用小劑量潑尼松隔日頓服。對腎外癥狀明顯，需用大劑量激素才能控制者，可加用甲胺蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制藥物。3 34 4 狼瘡腎炎的個體化治療方案狼瘡腎炎的個體化

20、治療方案 21 3 35 5輕中度腎損害者和輕中度腎損害者和型患者的治療型患者的治療 輕中度腎損害者臨床上表現(xiàn)為血尿和（或）蛋白尿（超過1.0g/24h），或腎病理檢查屬型，輕者可每日口服潑尼松15 20mg，較重者可用標(biāo)準(zhǔn)激素療法，必要時加用環(huán)磷酰胺。對比型患者應(yīng)密切追蹤。 3 36 6膜型狼瘡腎炎的治療膜型狼瘡腎炎的治療 此型臨床上多呈腎病綜合征表現(xiàn)，一般無高血壓、腎功能較為穩(wěn)定。患者病情多呈良性改變，治療不應(yīng)過分積極。但對于有狼瘡活動，或病理類型轉(zhuǎn)變?yōu)槊黠@增生者，則應(yīng)進(jìn)行積極的治療，可選用標(biāo)準(zhǔn)激素療法加環(huán)磷酰胺沖擊療法。值得注意的是，本型經(jīng)治療后尿蛋白難以完全消除，因此應(yīng)防止追求尿蛋白完

21、全消失而過度治療，從而增加藥物發(fā)生不良反應(yīng)的危險性。此外，本型易致腎靜脈血栓形成，可視情況給予阿司匹林等抗血小板凝聚藥。 22 此型臨床上多表現(xiàn)為腎病綜合征、慢性腎炎綜合征、甚至急進(jìn)性腎炎綜合征伴腎功能損害，應(yīng)予積極的治療，我們通常采用激素標(biāo)準(zhǔn)療法加環(huán)磷酰胺沖擊治療。此療法對大部分患者有效，但約有10 40患者，特別是那些表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，對潑尼松和環(huán)磷酰胺有抵抗性，最多見的是開始4 6個月內(nèi)有反應(yīng)，但至9 15個月開始療效變差，病情反復(fù)。對于這種情況，有學(xué)者認(rèn)為下列選擇或許有一定療效：每個月重復(fù)使用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療，共6個月；用甲潑尼龍每個月沖擊替代環(huán)磷酰胺，即每月滴注甲潑尼龍15

22、 mgkg，一連3日；聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；加大每日激素用量。 3 37 7 彌漫增生性腎小球腎炎型的治療彌漫增生性腎小球腎炎型的治療 23 3 38 8 伴血栓性血小板減少的治療伴血栓性血小板減少的治療 本病伴血栓性血小板減少、溶血尿毒綜合征、或血清抗磷脂抗體陽性血栓性微血管病時，應(yīng)加用小劑量阿司匹林等抗血小板凝聚藥物。 3 39 9 病情呈慢性過程的治療病情呈慢性過程的治療 病情呈慢性過程、腎病理改變也以慢性病變?yōu)橹髡撸灰つ块L期大劑量使用激素和細(xì)胞毒藥物治療，否則有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。 24 狼瘡腎炎患者出現(xiàn)腎衰竭并不一定是由于腎小球硬化、腎單位廢用等解剖學(xué)病變終末期腎臟

23、病所致，而有可能是由于狼瘡腎炎發(fā)作時的活動性炎癥，如急性腎小球炎癥、腎小管間質(zhì)性炎癥、腎小管細(xì)胞壞死、以及炎癥引起的腎內(nèi)血管收縮等因素，導(dǎo)致腎組織血供減少，因而引起腎功能更加惡化，故經(jīng)妥善治療后，促使腎組織炎癥消退，其功能性異常可恢復(fù)，腎功能會好轉(zhuǎn)而可停止透析(可逆性尿毒癥)。我們的經(jīng)驗(yàn)是，在下列情況下應(yīng)予以治療：短期內(nèi)腎功能迅速惡化；影像學(xué)顯示腎臟未縮小；狼瘡腎炎病史未超過2年；狼瘡腎炎有活動表現(xiàn)。有條件的單位，應(yīng)對上述患者行腎活檢以決定是否治療，則更為可靠。如組織學(xué)顯示僅有輕至中度慢性化，而活動性指數(shù)高，則是予以積極治療的可靠指征。3 310 10 狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰竭的治療狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰

24、竭的治療 25我們曾報告對這樣的患者，在透析治療的支持下，予以標(biāo)準(zhǔn)激素療程配合環(huán)磷酰胺和中藥治療，腎功能得到明顯改善，84的病人能脫離透析，其中約半數(shù)病人能恢復(fù)正常工作。因此，應(yīng)提醒每位醫(yī)生對這些患者進(jìn)行治療，以免痛失良機(jī)。對于終末期狼瘡腎炎所致的不可逆性尿毒癥，則僅能依靠透析和腎移植治療。透析不但能緩解尿毒癥癥狀，而且亦能減輕狼瘡活動性，從而減少激素及免疫抑制藥的用量。對狼瘡腎炎所致不可逆尿毒癥者，在病情活動完全靜止的情況下、也可進(jìn)行腎移植治療，一般移植腎很少再發(fā)生狼瘡腎炎。3 310 10 狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰竭的治療狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰竭的治療 26再見27 抗DNA抗體（特別是抗雙鏈DNA抗體

25、）是SLE的標(biāo)志性抗體。大量的實(shí)驗(yàn)核臨床研究證實(shí)血清抗雙鏈DNA抗體核SLE的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。并不是所有的抗DNA抗體均有致病性，其是否具有致病潛能與多種因素有關(guān)，包括電荷、是否同型、親和性、交叉反應(yīng)性、獨(dú)特性等。抗DNA抗體誘導(dǎo)腎損害可能通過兩種機(jī)制：抗DNA抗體首先和循環(huán)中的DNA、核小體、組蛋白等形成中等分子量的免疫復(fù)合物，經(jīng)過血循環(huán)沉積于腎小球，這些免疫復(fù)合物根據(jù)其分子量的大小分別沉積于腎小球系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下及基底膜；循環(huán)中DNA或組蛋白對腎小球基底膜有較高的親和力，它們可再吸引抗DNA抗體于原位形成免疫復(fù)合物。28B細(xì)胞內(nèi)源性多克隆激活，主要見于狼瘡發(fā)生的早期階段，其可能通

26、過以下機(jī)制：影響?yīng)毺匦?抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)；遞呈自身抗原給輔助性T細(xì)胞，然后經(jīng)過重鏈轉(zhuǎn)換及體細(xì)胞突變，致使高親和性的抗雙鏈DNA抗體等中身抗體的產(chǎn)生。B細(xì)胞過度激活的原因不十分清楚，可能與下列因素有關(guān)：由于輔助性T細(xì)胞的耐受性發(fā)生普遍性或選擇性喪失，致使輔助性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成具有致病性的T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞活化并選擇性地分泌抗DNA抗體；細(xì)胞因子的作用，如白介素6、白介素10能多克隆激活B細(xì)胞，現(xiàn)已證實(shí)，SLE患者表達(dá)白介素巧、白介素-10水平升高；用白介素-10單抗治療SLE模型小鼠可推遲其狼瘡腎炎的發(fā)生；可能與狼瘡個體B細(xì)胞本身免疫耐受及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子存在缺陷有關(guān)。29 近年越來越多的證據(jù)表明，DNA并非是