1、未達(dá)最佳治療目標(biāo)的早期轉(zhuǎn)換未達(dá)最佳治療目標(biāo)的早期轉(zhuǎn)換TAS1508259目目 錄錄TAS1508259CML疾病知識及診斷檢查疾病知識及診斷檢查TAS1508259American Cancer Society. Leukemiachronic myeloid (myelogenous). /acs/groups/cid/documents/webcontent/003112-pdf.pdf. Updated February 10, 2014. Accessed October 23, 2014. CML是一種血液惡性腫瘤，是一種血液惡性腫瘤， BCR

2、-ABL是主要病因是主要病因慢性髓性白血病，簡稱CML，是一種血液和骨髓（造血器官）的惡性腫瘤幾乎所有CML患者，都是由于DNA內(nèi)2個獨(dú)立基因的一部分發(fā)生交換后產(chǎn)生異常染色體（費(fèi)城染色體），導(dǎo)致的CML，因此稱為費(fèi)城染色體陽性（Ph+）費(fèi)城染色體攜帶的基因為BCR-ABL，表達(dá)Bcr-Abl蛋白，這種蛋白可引起骨髓產(chǎn)生過多受損或不完整的（不成熟）白細(xì)胞，即所謂的白血病細(xì)胞9號染色體ablBcr-ablbcrph9號染色體22號染色體TAS1508259過多白血病細(xì)胞排擠健康血細(xì)胞，引發(fā)一系列健康問題過多白血病細(xì)胞排擠健康血細(xì)胞，引發(fā)一系列健康問題過多的白血病細(xì)胞會排擠健康的紅細(xì)胞和血小板。這可

3、能造成一系列健過多的白血病細(xì)胞會排擠健康的紅細(xì)胞和血小板。這可能造成一系列健康問題，例如貧血、易于出現(xiàn)瘀傷、止血時間延長以及感染率高康問題，例如貧血、易于出現(xiàn)瘀傷、止血時間延長以及感染率高白細(xì)胞白細(xì)胞幫助機(jī)體抵抗感染和疾病紅細(xì)胞紅細(xì)胞將氧氣從肺運(yùn)送到身體各處 白血病細(xì)胞白血病細(xì)胞病態(tài)白細(xì)胞生長異常 血小板血小板骨髓內(nèi)一種極小的細(xì)胞，可形成血栓和控制出血 National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines for patients: chronic myelogenous leukemia. /pati

4、ents/guidelines/cml/index.html. Published 2013. Accessed October 23, 2014. TAS1508259Ph+ CML的癥狀與分期的癥狀與分期患者起初并不表現(xiàn)明顯癥狀，隨著Ph+ CML進(jìn)展，癥狀可包括：疲勞體重減輕發(fā)熱反復(fù)感染感覺左側(cè)脹滿出血無食欲American Cancer Society. Leukemiachronic myeloid (myelogenous). /acs/groups/cid/documents/webcontent/003112-pdf.pdf. Updat

5、ed February 10, 2014. Accessed October 23, 2014.如果不治療的話，CML的病程是怎樣的？TAS1508259整個CML治療期間，需要在不同的時間點(diǎn)接受幾項不同的檢測。治療頭一年的檢測最為頻繁檢測檢測類型類型治療目標(biāo)治療目標(biāo)時間表時間表全血細(xì)胞計數(shù)（全血細(xì)胞計數(shù)（CBC）計數(shù)血液中的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和計數(shù)血液中的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。血小板。1血液血液如果血細(xì)胞恢復(fù)正常水平，便稱為完全血如果血細(xì)胞恢復(fù)正常水平，便稱為完全血液學(xué)反應(yīng)（液學(xué)反應(yīng)（CHR）。）。5,6新確診時以及每新確診時以及每1-2周一周一次，直至獲得次，直至獲得CHR。然。然后根據(jù)需要

6、每三個月一后根據(jù)需要每三個月一次。次。6細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)采集患者骨髓，在顯微鏡下檢查。采集患者骨髓，在顯微鏡下檢查。3骨髓骨髓如果檢出的如果檢出的Ph+細(xì)胞百分比在細(xì)胞百分比在0%-35%之間，之間，可確定為主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（可確定為主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR）。）。4如果沒有檢出如果沒有檢出Ph+細(xì)胞，便可認(rèn)為獲得完細(xì)胞，便可認(rèn)為獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）。）。3,4確診時、然后在第確診時、然后在第3、6和和12個月時，直至獲得個月時，直至獲得CCyR。然后。然后每每12個月一次。個月一次。6標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化PCR（分子學(xué)）（分子學(xué)）只有只有PCR方法有足夠的靈

7、敏度和方法有足夠的靈敏度和準(zhǔn)確性，可以檢測到極少的痕量準(zhǔn)確性，可以檢測到極少的痕量白血病細(xì)胞。白血病細(xì)胞。1血液或骨髓血液或骨髓如果檢出的如果檢出的BCR-ABL量極低，說明已經(jīng)獲量極低，說明已經(jīng)獲得了主要分子學(xué)反應(yīng)（得了主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）。）。4如果如果BCR-ABL量低至幾乎不可檢出，便為量低至幾乎不可檢出，便為分子學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)4.5（MR4.5）。）。4用于確認(rèn)診斷。用于確認(rèn)診斷。3 此后此后每三個月檢測一次，直每三個月檢測一次，直至獲得至獲得MMR。然后至少。然后至少每每3-6個月一次。個月一次。6TAS1508259預(yù)測疾病進(jìn)展預(yù)測疾病進(jìn)展確診后以及開始治療前，醫(yī)生會計算你

8、的“Sokal評分”。這項評分用來評估疾病是“低風(fēng)險”、“中風(fēng)險”或“高風(fēng)險”。用于幫助預(yù)測未來疾病進(jìn)展的可能性。TAS1508259Sokal積分=exp 0.0116(年齡-43.4)+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188（血小板計數(shù)/700）-0563)+0.0887(原始細(xì)胞-2.1)CML的治療目標(biāo)的治療目標(biāo)TAS1508259CML診療之路在探索中前進(jìn)診療之路在探索中前進(jìn)經(jīng)驗療法減瘤治療靶向治療1865年，Lissauer使用砷劑治療白血病1950s白消安可有效控制血細(xì)胞數(shù)目1982年IFN可誘導(dǎo)獲得持續(xù)的CCyR并延長生存1976年羥基脲首個證實(shí)可延長患者生存的藥物19

9、70s Seattle Group首次發(fā)現(xiàn)接受異體移植的患者體內(nèi)費(fèi)城染色體消失1920s脾照射緩解癥狀科學(xué)家合成一種強(qiáng)效ABL抑制劑GCP57148B,1994年格列衛(wèi)治療CML臨床試驗結(jié)果公布，為CML治療帶來重大變革，長期生存成為可能CML：慢性粒細(xì)胞性白血病 IFN：干擾素 CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解Goldman JM, et al. Myeloproliferative Disorders Hematologic Malignancies 2007,1-13.Deininger MW. ASH 50th Anniversary Reviews. P418. Deininger MW

10、. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:419-26. CML治療：從治“標(biāo)”到治“本”移植是根治CML的重要手段TKI的出現(xiàn)，讓CML成為可以管理的疾病隨著二代TKI的問世，追求更多獲益的呼聲越來越高1992年Levitzki建議使用ABL抑制劑治療CMLTAS150202008目前，CML治療目標(biāo)非常明確：盡可能減少患者體內(nèi)白血病細(xì)胞盡可能減少患者體內(nèi)白血病細(xì)胞（BCR-ABL+）負(fù)荷）負(fù)荷Baccarani M, et al. Blood. 2013;122(6):872-84.注：黑點(diǎn)代表患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞TAS1508259了解

11、了解CML治療里程碑治療里程碑早期分子學(xué)反應(yīng)（EMR）完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）MR4.5：深層分子學(xué)反應(yīng)Baccarani M, et al. Blood. 2013;122(6):872-84.治療每達(dá)到一個目標(biāo)，體內(nèi)白血病細(xì)胞數(shù)就顯著更少3個月個月6個月個月12個月個月獲得獲得MMR后后診斷時TAS1508259獲得治療里程碑的重要意義獲得治療里程碑的重要意義TAS1508259-國際權(quán)威國際權(quán)威ELN指南指南PCR監(jiān)測療效判定推薦監(jiān)測療效判定推薦最佳療效最佳療效警告警告治療失敗治療失敗基線基線NA高危或高危或CCA/Ph+，主要路徑，主要路徑NA3個月個月B

12、CR-ABL110%和和/或或Ph+35%BCR-ABL110%,和和/或或Ph+36%95%無無CHR和和/或或Ph+95%6個月個月BCR-ABL110%，和和/或或Ph+35%12個月個月BCR-ABL10.1%BCR-ABL1 0.1%1%BCR-ABL11%和和/或或Ph+0隨后，任隨后，任何時間何時間BCR-ABL10.1%CCA/Ph-（-7，或，或7q-）失去失去CHR失去失去CCyR確認(rèn)失去確認(rèn)失去MMR*突變突變CCA/Ph+沒有達(dá)到治療目標(biāo)，需要咨詢醫(yī)生查找原因，并是否調(diào)整治療方案TAS1508259 了解了解CML治療里程碑的重要意義治療里程碑的重要意義獲得早期分子學(xué)反

13、應(yīng)（獲得早期分子學(xué)反應(yīng)（EMR）-預(yù)測總生存期（預(yù)測總生存期（OS）更長）更長Larson RA, et al. Blood. 2014:abstract 4541.6年生存率（年生存率（%）17%OS的差異25%50%75%100%77.1%94.5%3個月時獲得個月時獲得EMR的患者的患者3個月時未獲得個月時未獲得EMR的患者的患者0%3個月時達(dá)到EMR，有94.5%的患者生存長達(dá)6年，而不能達(dá)到EMR的患者，6年生存率僅為77.1%TAS15082596個月時個月時BCR/ABL 1%可預(yù)測可預(yù)測5年時年時97%的的OS6個月時個月時63%的患者：的患者：BCR/ABL 1%-10% 1

14、%0%82%73% 10%達(dá)到6個月目標(biāo)的患者4年總生存率達(dá)95%，顯著更高TAS15082596個月個月BCR-ABL 1%-預(yù)測長期的無預(yù)測長期的無進(jìn)展進(jìn)展生存（生存（PFS）率顯著提高）率顯著提高Giles FJ et al. Leukemia. 2013 Jan;27(1):107-12.25%50%75%100%86% 1%-10% 1%0%58%39% 10%PFS，是指研究期間沒有發(fā)生疾病進(jìn)展至加速/急變期的事件，達(dá)到6個月目標(biāo)的患者4年無進(jìn)展生存率達(dá)86%，顯著更高 4年年P(guān)FS率（率（%） TAS150825912個月時獲得個月時獲得MMR，未來疾病進(jìn)展的比例更低未來疾病進(jìn)展

15、的比例更低Hochhaus A, et al. Leukemia. 2009;23:1628-1633. 2年年P(guān)FS率（率（%）PFS的差異14%25%50%75%100%82%96%12個月無個月無MMR12個月個月MMR0%12個月獲得MMR的患者，預(yù)測患者PFS更好，與未達(dá)到MMR的患者相比，PFS高14%TAS1508259CML的靶向治療的靶向治療TA前年前19831998年年19982008年年2009年年11月月主要應(yīng)用羥基脲和白消安，一般CML病人中位生存時間為44.5年近近20年來年來CML治療不斷演變，進(jìn)入靶向治療時代治療不斷演變，進(jìn)入靶向治療時

16、代干擾素聯(lián)合化療，患者中位生存時間延長至67.5年伊馬替尼8年總生存率為85%第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）尼洛替尼在中國上市，療效滿意率更高2012年年5月月二代TKI達(dá)沙替尼在中國上市TAS1508259CML靶向治療藥物包括伊馬替尼，尼洛替尼和達(dá)沙替尼等靶向治療藥物包括伊馬替尼，尼洛替尼和達(dá)沙替尼等TAS1508259未獲得滿意療效的患者未獲得滿意療效的患者應(yīng)早期換用二代應(yīng)早期換用二代TKI治療治療TAS1508259那么，您就需要提高警惕了那么，您就需要提高警惕了您需要和您的醫(yī)生探討目前的治療方案，無論是什么原因您需要和您的醫(yī)生探討目前的治療方案，無論是什么原因您都應(yīng)當(dāng)了解二代您都應(yīng)

17、當(dāng)了解二代TKI治療治療Ph+ CML有效且已經(jīng)得到證實(shí)有效且已經(jīng)得到證實(shí)即便是在使用伊馬替尼治療失敗之后，仍可幫助您達(dá)到一些重要的里即便是在使用伊馬替尼治療失敗之后，仍可幫助您達(dá)到一些重要的里程碑式分子學(xué)反應(yīng)。程碑式分子學(xué)反應(yīng)。如果您在既往治療過程中（伊馬替尼如果您在既往治療過程中（伊馬替尼或者其他），常規(guī)或者其他），常規(guī)PCR監(jiān)測指標(biāo)高于監(jiān)測指標(biāo)高于在治療時間點(diǎn)應(yīng)該到達(dá)的里程碑，即在治療時間點(diǎn)應(yīng)該到達(dá)的里程碑，即沒有達(dá)到最佳分子學(xué)緩解沒有達(dá)到最佳分子學(xué)緩解或者或者如果您受到既往治療（伊馬替尼或如果您受到既往治療（伊馬替尼或者其他）者其他）副作用的困擾副作用的困擾TAS1508259對于早期

18、（對于早期（3-6個月）未達(dá)到治療目標(biāo)患者個月）未達(dá)到治療目標(biāo)患者轉(zhuǎn)換用尼洛替尼，可以獲得較好療效轉(zhuǎn)換用尼洛替尼，可以獲得較好療效患者比例（%）轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療伊馬替尼加量MR4.5MMRYeung DT, et al. Blood (ASH Annu Meet Abstr) 2011;118:abstract 451. TAS1508259患者患者, %數(shù)據(jù)截止：2010.8.20Saglio G, et al. Haematologica. 2011;96(s2):58-59 abstract 0145. 伊馬替尼劑量增加至伊馬替尼劑量增加至800 mg/d后后45%患者因不耐受或療效不佳

19、停藥患者因不耐受或療效不佳停藥TAS150825927對于伊馬替尼耐藥和不耐受的患者對于伊馬替尼耐藥和不耐受的患者轉(zhuǎn)換為尼洛替尼后，轉(zhuǎn)換為尼洛替尼后，2/3患者患者3個月內(nèi)即獲得個月內(nèi)即獲得PCyR及以上反應(yīng)及以上反應(yīng)2101 研究研究尼洛替尼尼洛替尼400 mg BID 的反應(yīng)率的反應(yīng)率(n = 321)CCyR PCyR44%患者患者，%(n = 321)604020059%(n = 321)二線獲得獲得療效滿意療效滿意*在預(yù)防向加速急變疾病進(jìn)展中非常重要，一旦疾病進(jìn)展中位生存期只有10.5個月TAS1508259尼洛替尼尼洛替尼400mg伊馬替尼伊馬替尼400-600mg對于在基線時并未

20、達(dá)到對于在基線時并未達(dá)到MMR的患者的患者轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療后，更多患者達(dá)到轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療后，更多患者達(dá)到MR4.5甚至檢測不到甚至檢測不到Bcr-Abl轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)錄本在在2年的隨訪中，留在伊馬替尼組的患者，沒有年的隨訪中，留在伊馬替尼組的患者，沒有1例達(dá)到確認(rèn)的例達(dá)到確認(rèn)的MR4.5，也沒有也沒有1例達(dá)確認(rèn)無法檢測到例達(dá)確認(rèn)無法檢測到Bcr-Abl轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)換到尼洛替尼治療組后，轉(zhuǎn)換到尼洛替尼治療組后，誘導(dǎo)了更深層次的分子學(xué)緩解誘導(dǎo)了更深層次的分子學(xué)緩解Hughes TP, et al. Blood. 2014;124(5):729-36.TAS1508259換用尼洛替尼治療后，曾經(jīng)出現(xiàn)的

21、不良反應(yīng)可能不再出現(xiàn)換用尼洛替尼治療后，曾經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能不再出現(xiàn)皮疹/皮膚毒性體液潴留腹瀉肝臟毒性肌痛/關(guān)節(jié)痛27019021011610010203040接受伊馬替尼治療出現(xiàn)副作用的患者接受伊馬替尼治療出現(xiàn)副作用的患者換用尼洛替尼后出現(xiàn)這些副作用的患者非常少換用尼洛替尼后出現(xiàn)這些副作用的患者非常少發(fā)生率（發(fā)生率（%）慢性期患者（N = 95）/加速期患者（N=27）Cortes JE, et al. Blood. 2011;117(21):5600-6. TAS1508259 目前公認(rèn)目前公認(rèn) Ph+ CML是一種是一種“單一靶點(diǎn)疾病單一靶點(diǎn)疾病” Bcr-Abl是是Ph+ CML的確

22、切病因和關(guān)鍵驅(qū)動因素的確切病因和關(guān)鍵驅(qū)動因素在伊馬替尼治療耐藥的在伊馬替尼治療耐藥的CP或或AP CML患者中，患者中，90%是由于是由于Bcr-Abl重新激活所重新激活所致致 與多靶點(diǎn)抑制相比，優(yōu)先靶向作用于與多靶點(diǎn)抑制相比，優(yōu)先靶向作用于Bcr-Abl，能減少不需要的非靶向不，能減少不需要的非靶向不良事件良事件Deininger MWN, Druker BJ. Pharmacol Rev. 2003; 55: 401-423.TKI靶向作用于酪氨酸激酶的先后順序尼洛替尼Bcr-Abl PDGFR c-KIT伊馬替尼PDGFR c-KIT Bcr-Abl達(dá)沙替尼Src Bcr-Abl PDGFR c-KITTAS1508259尼洛替尼優(yōu)先精準(zhǔn)抑制尼洛替尼優(yōu)先精準(zhǔn)抑制Bcr-Abl達(dá)希納患者援助項目 無縫鏈接以及3+12 援助TAS1508259CML生活小貼士生活小貼士TAS1508259牢記服藥小竅門牢記服藥小竅門每天在相同的時間服藥，使其成為日常習(xí)慣在電子設(shè)備上設(shè)定提醒程序，如手表