1、病毒性肝炎防治進展病毒性肝炎防治進展 病毒性肝炎流行病學 慢性HBV感染臨床診斷 慢性乙型肝炎的治療進展 乙型肝炎的預防 丙型肝炎的臨床診斷 丙型肝炎的治療進展 丙型肝炎的預防病毒性肝炎流行病學病毒性肝炎流行病學 病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。炎癥炎癥壞死壞死病毒性肝炎病毒性肝炎分類分類病毒類型病毒類型傳播途徑傳播途徑好發人群好發人群慢性攜帶者慢性攜帶者疫苗疫苗甲甲RNARNA經口經口兒童及青少年兒童及青少年無無有有乙乙DNADNA經母嬰、經母嬰、性、血液性、血液各年齡組各年齡組* *有有有有丙丙RNARNA經輸血、經輸血、注射、性、注射、性、母嬰母嬰各年

2、齡組各年齡組有有無無丁丁RNARNA經母嬰、經母嬰、血液血液各年齡組各年齡組有有無無戊戊RNARNA經口經口兒童、成人兒童、成人無無無無RNA：核糖核酸；DNA：脫氧核糖核酸；*：我國主要在嬰幼兒時期感染乙肝病毒乙肝病毒HBVHBV慢性攜帶者（慢性攜帶者（3.53.5億慢性攜帶者）（分布）百分率億慢性攜帶者）（分布）百分率 8% 8% 高度分布區高度分布區全球：據WHO報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。中國：2006年全國乙型肝炎流行病學調查結果表明，我國159歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18

3、%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%。據此推算，我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。乙型肝炎流行病學乙型肝炎流行病學全球： 丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據WHO統計，全球HCV的感染率約為3，估計約1.7億人感染了HCV，每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例。 中國：我國血清流行病學調查資料顯示，我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2。HCV1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主。 丙型肝炎流行病學丙型肝炎流行病學慢性慢性HBV感染臨床診斷感染臨床診斷 1. 既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個

4、月，現HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。 2. 慢性HBV感染可分為l慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎l乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化l攜帶者攜帶者l隱匿性慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙型肝炎慢性慢性HBV感染感染慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎1HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。2HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性，HBeAg持續陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性，ALT持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。根據生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果

5、，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度。 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發展的結果，其病理學定義為彌漫性肝纖維化伴有假小葉形成。乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化1代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A級。影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張)證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發癥。2失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh B、C級。患者已發生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發癥。亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期。攜帶者攜帶者1慢性HBV攜帶

6、者：多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內連續隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。2非活動性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測限，1年內連續隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示 Knodell 肝炎活動指數(HAI)4或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。隱匿性慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-Hbe和(

7、或)抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。慢性乙型肝炎治療進展慢性乙型肝炎治療進展 最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療目標慢性乙型肝炎治療目標 抗病毒治療：干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等 抗炎保肝治療：甘草酸制劑、苦參素等 抗纖維化治療 免疫調節治療等一般適應癥 HBV DNA 105 拷貝/m l (HBeAg陰性者為 104 拷貝/ml)； ALT 2倍正常值上限；如用干擾

8、素治療，ALT應10倍正常值上限，血總膽紅素水平 (TBIL) 應2倍正常值上限； 如ALT 2倍正常值上限，但肝組織病理學Knodell HAI 4，或中度 (G2) 及以上炎癥壞死和或中度 (S2) 以上纖維化病變 對持續HBV DNA陽性、達不到前面所述治療標準，但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：（1）對ALT大于ULN且年齡40歲者，也應考慮抗病毒治療 ( )。（2）對ALT持續正常但年齡較大者(40歲)，應密切隨訪，最好進行肝活組織檢查；如果肝組織學顯示Knodell HAI4，或炎癥壞死G2，或纖維化S2，應積極給予抗病毒治療( )。（3）動態觀察發現有疾病進展的證據(如

9、脾臟增大)者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療( )。 在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。 免疫為基礎：免疫為主，同時抗病毒，有限療程 干擾素 PEG干擾素（40kD-PEGIFN -2a派羅欣,12kD-PEGIFN -2b佩樂能) 抑制病毒為基礎：抑制病毒，長期維持用藥 拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 替比夫定1Peg IFN -2a：180 g，每周1次，皮下注射，療程1年( )。具體劑量和療程可根據患者的應答

10、及耐受性等因素進行調整。2Peg IFN -2b：1.01.5 g/kg體質量，每周1次，皮下注射，療程1年( )。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整。1流感樣癥候群：表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等。2一過性外周血細胞減少：主要表現為外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板減少。3精神異常：可表現為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。4自身免疫性疾病：一些患者可出現自身抗體，僅少部分患者出現甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等。5其他少見的不良反應：包括腎臟損害(間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)

11、、心血管并發癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等。 IFN治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。 IFN治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數1.0109/L和(或)血小板計數50109/L，總膽紅素51 mol/L(特別是以間接膽紅素為主者)。拉米夫定拉米夫定替比夫定替比夫定恩替卡韋恩替卡韋阿德福韋酯阿德福韋酯替諾福韋酯替諾福韋酯HBV HBV 病毒病毒抑制抑制中中 強強強

12、強 弱弱 強強 HBeAgHBeAg血清血清學轉換學轉換中中 較強較強 弱弱 耐藥位點耐藥位點L180M、M204I、M204V M204I S202I、M250V、A184G、M204V等等A181V、N236T A194T A194T 不良反應不良反應發生率低發生率低 肌酸激酶肌酸激酶升高升高 腎毒性腎毒性 腎毒性小腎毒性小備注備注 妊娠安全妊娠安全性性 核苷(酸)類藥物治療 對于HBeAg陽性慢乙肝患者，在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉換后，再鞏固至少1年(經過至少2次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥( )，但延長療程

13、可減少復發。核苷(酸)類藥物治療療程 對于HBeAg陰性慢乙肝患者，在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少再鞏固1年半(經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥( )。由于停藥后復發率較高，可以延長療程。 干擾素干擾素 的優點的優點： 通過宿主免疫起作用 6-12個月，有限療程 無病毒變異和耐藥 高HBeAg血清轉換率 常見HBsAg血清轉換 應答持久 核苷類似物的優點核苷類似物的優點： 口服給藥 抑制HBVDNA能力強 不良反應較少 適合失代償肝硬化、器官移植等干擾素的禁忌癥 干擾素干擾素 的缺點的缺點： 皮下注射給藥 不良反應常見

14、核苷類似物的缺點核苷類似物的缺點： 無免疫調節作用 長期維持用藥 罕見HBsAg血清轉換 變異和耐藥 停藥后易復發 新的抗HBV藥物不斷研制成功并進入臨床試驗，如新的聚乙二醇化干擾素、新的核苷酸類似物（包括克拉夫定、LdT、LdC、LdA和特洛福韋）等。 中藥制劑抗HBV研究，已有一些好的苗頭，如青篙素及其衍生物等，正在進一步研究中。 探索最佳的治療策略，如聯合治療、序貫治療和個體化治療等。 免疫調節治療研究，如治療性疫苗、DNA疫苗等。 抗HBV治療耐藥機制（包括病毒學機制和細胞學機制）的研究。乙型肝炎的預防乙型肝炎的預防乙型肝炎的預防乙型肝炎的預防（一）乙型肝炎疫苗預防（二）切斷傳播途徑（

15、三）意外暴露后HBV感染的預防（四）對患者和攜帶者的管理 接種疫苗是激發人體的免疫系統，產生具有對抗乙肝病毒的抗體和淋巴細胞，從而保護人體免于被感染接種乙肝疫苗是控制HBV感染和流行的最有效方法 新生兒：應在出生后24小時內，接種程序為0、1、6月共接種3次 兒童：凡在新生兒期未接種過疫苗的兒童，均應接種 高危人群：乙肝患者的家屬及密切接觸者、醫務人員、從事血制品的人員、直接接觸食物的從業人員、幼兒園老師、入伍新兵等 未感染HBV的人接種乙肝疫苗能預防HBV感染，但對于已感染HBV的人無效 于出生時、出生后1月、6月共3次注射疫苗 接種疫苗后有效率達90%以上 對HBsAg陽性母親的新生兒，應

16、在出生后24 h內盡早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應100 IU，同時在不同部位接種10 g重組酵母或20 g中國倉鼠卵母細胞(CHO)乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（ -3）。 也可在出生后12 h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種1針10 g重組酵母或20 g CHO乙型肝炎疫苗，間隔1個月和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。 大力推廣安全注射(包括針灸的針具)。 服務行業所用的理發、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛生，不和任何

17、人共用剃須刀和牙具等用品。 進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套。 對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。 1血清學檢測：應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3個月和6個月內復查。 2主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs10 IU/L者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs10 IU/L或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200400 IU，并同時在不同部位接種

18、1針乙型肝炎疫苗(20 g)，于1個月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20 g)。 在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規定向當地疾病預防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者(該3種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者盡可能要求定期的隨訪。 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者， 除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規定的職業或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫學隨訪。丙型肝炎的臨床

19、診斷丙型肝炎的臨床診斷急性丙型肝炎的診斷急性丙型肝炎的診斷 1、流行病學史： 有輸血史、應用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為216周(平均7周)，散發性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。 2、臨床表現： 全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現脾腫大，少數患者可出現黃疽。部分患者無明顯癥狀，表現為隱匿性感染。 3、實驗室檢查： ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA陽性。HCV RNA常在ALT恢復正常前轉陰，但也有ALT恢復正常而HCV RNA持續陽性者。 有上述1+2+3或2+3者可診斷。慢性丙型肝炎的診斷慢性丙

20、型肝炎的診斷1 1診斷依據診斷依據： HCV感染超過6個月，或發病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果綜合分析，亦可診斷。 2 2病變程度判定病變程度判定： 可參考中華醫學會的病毒性肝炎防治方案(2000年，西安)中關于肝臟炎癥和纖維化分級、分期的診斷標準。HCV單獨感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應用肝毒性藥物時，可發展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現為急性、亞急性和慢性經過。慢性丙型肝炎的診斷慢性丙型肝炎的診斷3慢性丙型肝炎肝外表現：肝外臨床表

21、現或綜合征可能是機體異常免疫反應所致，包括類風濕性關節炎、干燥性結膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉癥等。 4肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴重結果是進行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。 5混合感染：HCV與其他病毒的重疊、合并感染統稱為混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較為多見。 慢性丙型肝炎的診斷慢性丙型肝炎的診斷 6肝臟移植后HCV感染的復發：丙型肝炎常在肝移植后復發，且其病程的進展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發生肝硬化，出現并發癥的危險性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙肝炎復發與移植時HCV

22、 RNA水平及移植后免疫抑制程度有關。丙型肝炎的治療進展丙型肝炎的治療進展急性丙型肝炎急性丙型肝炎 只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。建議給予普通IFN 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應同時服用利巴韋林8001000 mg/d。慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 ALT或AST持續或反復升高，或肝組織學有明顯炎癥壞死(G2)或中度以上纖維化(S2)者，易進展為肝硬化，應給予積極治療。 ALT持續正常者大多數肝臟病變較輕，應根據肝活檢病理學結果決定是否治療。對已有明顯纖維化(S2、S3)者，無論炎癥壞死程度如何，均應給予抗病毒治療；對輕微炎癥壞死且無明顯纖維化

23、(S0、S1)者，可暫不治療，但每隔36個月應檢測肝功能。 ALT水平并不是預測患者對IFN應答的重要指標。 只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。丙型肝炎肝硬化丙型肝炎肝硬化 代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者，盡管對治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發癥的發生，建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。 失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFN治療的不良反應，有條件者應行肝臟移植術。HCV相關的肝硬化或HCC患者經肝移植后，HCV感染復發率很高。IFN治療對此類患者有一定效果，但有促進對移植肝排斥反應的可能，可在有經驗的專科醫生

24、指導和嚴密觀察下進行抗病毒治療。肝移植后丙型肝炎復發1、標準治療方案：聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林2、抗HCV小分子藥物：蛋白酶抑制劑，即Telaprevir 和 Boceprevir； 干擾素(IFN)是抗HCV的有效藥物，包括普通IFN、復合IFN和聚乙二醇(PEG)化干擾素(PEG-IFN)。國外最新臨床試驗結果顯示，PEG-IFN-2a (180g)或PEG-IFN-2b (1.5g/kg)每周1次皮下注射聯合利巴韋林口服治療48周的療效相似，持續病毒學應答(SVR)率可達5456；普通IFN (3MU)肌肉注射每周3次聯合利巴韋林治療48周的SVR率稍低，為4447；單用PEG-IFN

25、-2a或普通IFN治療48周的SVR率分別僅為2539和1219。HCV RNA基因為1型，或(和)HCV RNA定量2106拷貝/ml者，可選用下列方案之一： 1PEG-IFN聯合利巴韋林治療方案：PEG-IFN-2a 180g，每周1次皮下注射，聯合口服利巴韋林1 000mg/d，至12周時檢測HCV RNA：(1) 如HCV RNA下降幅度2個對數級，則考慮停藥；(2) 如HCV RNA定性檢測為陰轉，或低于定量法的最低檢測限，繼續治療至48周；(3) 如HCV RNA未轉陰，但下降2個對數級，則繼續治療到24周。如24周時HCVRNA轉陰，可繼續治療到48周；如果24周時仍未轉陰，則停

26、藥觀察。 2普通IFN聯合利巴韋林治療方案：IFN 3MU5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，聯合口服利巴韋林1000mg/d，建議治療48周。 3不能耐受利巴韋林不良反應者治療方案：可單用普通IFN、復合IFN或PEG-IFN，方法同上。 HCV RNA基因為1型，或(和)HCV RNA定量2106拷貝/ml者，可選用下列方案之一： HCV RNA基因為非1型，或(和)HCV RNA定量2106拷貝/ml者，可采用以下治療方案之一： 1PEG-IFN聯合利巴韋林治療方案：PEG-IFN-2a 180g，每周1次皮下注射，聯合應用利巴韋林800mg/d，治療24周。 2普通IFN聯合利巴韋林治療方

27、案：IFN 3MU每周3次肌肉或皮下注射，聯合應用利巴韋林8001000mg/d，治療2448周。 3不能耐受利巴韋林不良反應者治療方案：可單用普通IFN或PEG-IFN。 丙型肝炎的預防丙型肝炎的預防 (一)嚴格篩選獻血員 通過檢測血清抗HCV、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)嚴格篩選獻血員。應發展HCV抗原的檢測方法，提高對窗口期感染者的檢出率。 (二)經皮膚和黏膜途徑傳播的預防 推行安全注射。對牙科器械、內鏡等醫療器具應嚴格消毒。醫務人員接觸患者血液及體液時應戴手套。對靜脈吸毒者進行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀、牙具，理發用具、穿刺和紋身等用具應嚴格消毒。 丙型肝炎的預防丙型肝炎

28、的預防 目前尚無有效疫苗預防丙型肝炎(三)性傳播的預防 對有性亂史者應定期檢查，加強管理。建議HCV感染者在性交時使用安全套。對青少年應進行正確的性教育。 (四)母嬰傳播的預防 對HCV RNA陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機會。丙型肝炎的預防丙型肝炎的預防 1. 既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。 2. 慢性HBV感染可分為l慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎l乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化l攜帶者攜帶者l隱匿性慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙型肝炎慢性慢性HBV感染感染慢性乙型肝炎治療進展慢性乙型肝炎治療進展 干擾素干擾素 的缺點的缺點： 皮下注射給藥