1、肺癌的血道和淋巴道微轉移肺癌的血道和淋巴道微轉移姜姜 斌斌上海長海醫院腫瘤科上海長海醫院腫瘤科轉移是肺癌致死的主要緣由轉移是肺癌致死的主要緣由淋巴或血道轉移五年生存率N060.7 %N142.1 %N215.2 %M1 9.2 %微轉移的定義微轉移的定義微轉移Micrometastasis)是指運用常規診斷技術如病理組織學、影像學或核醫學無法確認的微量癌細胞播散。 診斷規范：病灶直徑 2 mm；尚未出現腫瘤血管；微轉移的檢測方法微轉移的檢測方法 免疫組織化學免疫組織化學 靶抗原：靶抗原：Cytokeratin, Ber-Ep4, p53 分子生物學分子生物學RT-PCR) 靶基因：靶基因：CE

2、A, lun x, hTERT, p53, k-ras常見惡性腫瘤的淋巴結和骨髓微轉移常見惡性腫瘤的淋巴結和骨髓微轉移腫瘤類型 淋巴結微轉移 骨髓微轉移肺癌2737肝癌17胃癌9030乳腺癌1530結腸癌3030肺癌的骨髓微轉移及預后肺癌的骨髓微轉移及預后作者病例數陽性率隨訪時間預后意義Cote 等4340 %13.6 月P=0.0009Ohgami 等3939 %4.7 月P= 0.0083Pantel 等8221.9 %13.0 月P 0.05Pantel 等6618 %39.0 月P= 0.004癌細胞血道轉移的根本過程癌細胞血道轉移的根本過程從原發病灶零落、進入血循環從原發病灶零落、進

3、入血循環在血循環中存活并阻滯在靶組織微血管在血循環中存活并阻滯在靶組織微血管穿過血管屏障進入組織穿過血管屏障進入組織在組織中遷移、增殖并構成微轉移在組織中遷移、增殖并構成微轉移外周血癌細胞及其檢測外周血癌細胞及其檢測定義：定義： 外周血癌細胞又稱循環的外周血癌細胞又稱循環的癌細胞癌細胞Circulating Cancer Cells、孤立的癌細胞孤立的癌細胞Isolated Cancer C e l l s 或 播 散 的 癌 細 胞 或 播 散 的 癌 細 胞Disseminated Cancer Cells。 檢測方法：檢測方法：RT-PCR；FCM; MACS肺癌患者的外周血癌細胞肺癌患

4、者的外周血癌細胞作者作者年份年份方法方法靶基因靶基因例數例數 陽性率陽性率Kurusu1998RT-PCRCEA3053.3 %Kurusu1999RT-PCRCEA10360 %Yamashita* 2000RT-PCRCEA2934 %Gauthier2001MACS/TRAPTelomerase1573 %Lacroix2001RT-PCRpreproGRP9227 %董強剛董強剛2001FCMCD45/CK/S5A15429 %外周血肺癌細胞的特征外周血肺癌細胞的特征核異型染色質呈塊狀分布，核仁多個表達端粒逆轉錄酶( hTERT)表達上皮細胞標志細胞角蛋白表達肺癌相關抗原不表達白細胞分

5、化抗原CD45和CD34從原發病灶零落、進入血循環從原發病灶零落、進入血循環在血循環中存活并阻滯在靶組織微血管在血循環中存活并阻滯在靶組織微血管穿過血管屏障進入組織穿過血管屏障進入組織在組織中遷移、增殖并構成微轉移在組織中遷移、增殖并構成微轉移癌細胞血道轉移的根本過程癌細胞血道轉移的根本過程癌細胞血道轉移的分子機理癌細胞血道轉移的分子機理 組織缺氧細胞調亡 遺傳突變 血管生成基質降解 細胞間粘附癌細胞零落Anoikis 進入血管實體腫瘤細胞調亡的證據實體腫瘤細胞調亡的證據 病理檢查：中心區域癌細胞壞死病理檢查：中心區域癌細胞壞死 血清中細胞凋亡產物血清中細胞凋亡產物 1. 核小體核小體DNA片

6、斷片斷 2. 腫瘤特異性腫瘤特異性DNA或或RNA 3. 細胞角蛋白降解產物細胞角蛋白降解產物血管生成與肺癌預后血管生成與肺癌預后 腫瘤中微血管密度增高者預后差腫瘤中微血管密度增高者預后差 腫瘤中腫瘤中VEGF高表達者預后差高表達者預后差 血漿中血漿中VEGF含量高者預后差含量高者預后差血漿血漿VEGF含量增高對肺癌轉移的影響含量增高對肺癌轉移的影響 抑制樹突狀細胞成熟，降低免疫功能抑制樹突狀細胞成熟，降低免疫功能 100 ng/ml肺腺癌肺腺癌31例例261 141 x 106/L)肺鱗癌肺鱗癌10例例260164合計合計41例例259143 促使癌細胞進入血循環促使癌細胞進入血循環 100

7、 ng/ml肺腺癌肺腺癌9例例0.1121.008 x 106/L)肺鱗癌肺鱗癌13例例0.3870.614腺鱗癌腺鱗癌4例例0.0070.614合計合計26例例0.3470.700 癌細胞血道轉移的根本過程癌細胞血道轉移的根本過程從原發病灶零落、進入血循環在血循環中存活并阻滯在靶組織微血管穿過血管屏障進入組織在組織中遷移、增殖并構成微轉移癌細胞血道轉移的分子機理癌細胞血道轉移的分子機理 血循環中癌細胞微環境發生改動血循環中癌細胞微環境發生改動1. 處于不斷運動和碰撞的形狀處于不斷運動和碰撞的形狀2. 被免疫細胞識別而殺滅被免疫細胞識別而殺滅3. 阻塞在口徑較小的血管入口，發生阻塞在口徑較小的

8、血管入口，發生細細 胞變形胞變形癌細胞血道轉移的根本過程癌細胞血道轉移的根本過程從原發病灶零落、進入血循環在血循環中存活并阻滯在靶組織微血管穿過血管屏障進入組織在組織中遷移、增殖并構成微轉移癌細胞血道轉移的分子機理癌細胞血道轉移的分子機理 癌細胞外表糖基抗原與血管內皮細胞外癌細胞外表糖基抗原與血管內皮細胞外表選擇素的相互作用；表選擇素的相互作用； 癌細胞外表整合素與血管內皮細胞外表癌細胞外表整合素與血管內皮細胞外表整合素受體的相互作用；整合素受體的相互作用； 血管內皮細胞的側向運動和癌細胞的阿血管內皮細胞的側向運動和癌細胞的阿米巴樣運動米巴樣運動癌細胞血道轉移的根本過程癌細胞血道轉移的根本過程

9、從原發病灶零落、進入血循環在血循環中存活并阻滯在靶組織微血管穿過血管屏障進入組織在組織中遷移、增殖并構成微轉移癌細胞血道轉移的分子機理癌細胞血道轉移的分子機理 快速向臨近的小血管挪動快速向臨近的小血管挪動(100 %) 細胞休眠細胞休眠( 5 %)與凋亡與凋亡( 93 %) 增殖構成微轉移灶增殖構成微轉移灶(2 %) 微轉移癌細胞凋亡微轉移癌細胞凋亡(1.98 %) 血管生成血管生成 進一步增殖構成轉移灶進一步增殖構成轉移灶(0.02 %)癌細胞血道轉移的控制癌細胞血道轉移的控制從原發病灶零落、進入血循環在血循環中存活并阻滯在靶組織微血管穿過血管屏障進入組織在組織中遷移、增殖并構成微轉移癌細胞

10、血道轉移的控制癌細胞血道轉移的控制 控制癌細胞進入血循環控制癌細胞進入血循環1. 能手術者及時手術切除原發病灶能手術者及時手術切除原發病灶2. 不能手術者應最大限制地殺滅癌細不能手術者應最大限制地殺滅癌細胞，胞，配合有效的抗血管生成治療配合有效的抗血管生成治療癌細胞血道轉移的控制癌細胞血道轉移的控制 阻止轉移病灶構成阻止轉移病灶構成 1. 術后早期微轉移檢測術后早期微轉移檢測 2. 圍手術期免疫生物治療，誘導特異性圍手術期免疫生物治療，誘導特異性抗腫瘤免疫應對抗腫瘤免疫應對 3. 抑制休眠期及微轉移癌細胞內的信號抑制休眠期及微轉移癌細胞內的信號轉導，加速癌細胞凋亡轉導，加速癌細胞凋亡 4. 抗血管生成治療抗血管生成治療根底研討在控制癌細胞血道轉移中的作用根底研討在控制癌細胞血道轉移中的作用 加速開發研討可靠的、規范化的微轉移加速開發研討可靠的、規范化的微轉移檢測方法檢測方法 建立微轉移原位腫瘤模型建立微轉移原位腫瘤模型 深化了解微轉移的分子機理轉移相關深化了解微轉移的分子機理轉移相關的基因譜分析的基因譜分析 控制微轉移的新方法探求控制微轉移的新方