1、4月7日-世界衛(wèi)生日2011年主題抗菌素耐藥性： 今天不采取行動 明天就無藥可用 被濫用的抗生素“超級細菌”指那些幾乎對所有抗生素都有抵抗力的細菌根本原因：抗生素的濫用按照目前的態(tài)勢發(fā)展，新的超級細菌還會陸續(xù)出現(xiàn)1020年內(nèi)，現(xiàn)在所有的抗生素對它們都將失去效力后抗生素時代抗生素濫用四大原因 醫(yī)生知識更新不足，抗生 素使用水平不高 百姓的不良用藥習慣， 隨意私自選擇抗生素 用藥前標本送檢工作 不規(guī)范 食物鏈攝入 抗生素：來自自然界微生物的代謝產(chǎn)物 （霉素類），有抗生素和半合成抗生素（占大多數(shù)），有抗菌、抗腫瘤、降血脂等作用 合成抗菌藥：喹諾酮、咪唑類和磺胺類自9292年起已取消“抗菌素”的概念抗

2、菌藥物 抗菌藥物 比例(%) - -內(nèi)酰胺類 50.950.9 頭孢菌素類 31.931.9 青霉素類 19.019.0喹諾酮類 19.619.6氨基糖苷類 8.48.4大環(huán)內(nèi)脂類 4.04.0其他 17.117.1 國內(nèi)臨床各類抗感染藥物應用比例 調(diào)查范圍 患者使用頻率 占藥品總經(jīng)費比例 （% %） （% %） WHO 20 30 15 30 國內(nèi) 50 80 25 45 銷售額前10位藥物 WHO：降脂類等藥物。沒有抗感染藥物 國內(nèi)：有4種抗生素（多頭孢類） 排名第1、2、4、5位 醫(yī)院內(nèi)抗感染藥物使用頻率及經(jīng)費醫(yī)院內(nèi)抗感染藥物使用頻率及經(jīng)費比比 近年來臨床上發(fā)現(xiàn)耐藥細菌變遷A A耐甲氧西

3、林金葡菌（MRSAMRSA）感染率增高 凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCNMRSCN）引起感染增多B B耐青霉素肺炎球菌（PRPPRP）在世界范圍傳播C C耐萬古霉素腸球菌（VREVRE）感染出現(xiàn)D D超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLESBL）耐藥細菌顯著增多 肺炎克雷白菌和大腸埃希菌等E E頭孢菌素酶（AmpCAmpC酶）耐藥細菌感染出現(xiàn) 陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌和弗勞地枸椽酸桿菌等F FMDRMDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不動桿菌臨床常見耐藥菌變遷我國抗菌藥物應用現(xiàn)狀1. 抗菌藥物應用指征太松，考核不夠2. 過度應用為主要傾向 重復使用 過大劑量使用 過長時間使用 過多聯(lián)合使用3對抗菌藥物了解不足

4、抗菌活性 抗菌譜 藥代藥效特征 毒副反應4. 利益驅使5. 抗生素自由購買6. 人用抗生素的廣泛使用 常用抗菌藥物的特點及應用 （一）青霉素類 1. 1. 青霉素G G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V V 等 多種G+G+菌感染，如溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、厭氧球菌、 腦膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染 支原體、衣原體、立克次體、分枝桿菌、奴卡菌和真菌等無效 2. 2. 耐青霉素酶青霉素類 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林 對葡萄球菌( (金葡和凝固酶陰性葡球) )不產(chǎn)酶和產(chǎn)青霉素酶株有作用 限用于產(chǎn)青霉素酶 并對甲氧西林敏感的葡萄球菌感染 一、-內(nèi)酰胺類抗生素

5、 3. 廣譜青霉素類 氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等 對腸桿菌科細菌也有抗菌作用。阿莫西林作用較強 4. 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類1) 羧基青霉素如羧芐西林、替卡西林2) 脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin) 3) 苯咪唑類青霉素，如阿洛西林、美洛西林對腸桿菌科作用更廣更強，銅綠假單胞菌有良好作用。用于銅綠假單胞菌和多數(shù)腸桿菌科細菌和厭氧菌混合感染5. 主要作用于G-桿菌的青霉素類：美西林、匹美西林 對腸桿菌科細菌有良好抗菌作用， 對G+菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬多無抗菌活性 在使用過程中產(chǎn)生青霉噻唑酸，在液體中分解產(chǎn)生半抗原再聚合成全抗原，產(chǎn)生過敏反應，受潮也會產(chǎn)生

6、輸液時間不可太長，用100-250ml液體，盡快滴完；保持干燥 青霉素不論口服或注射，都要皮試 頭孢類未作要求，根據(jù)說明書或由各地藥事部門自行決定青霉素的使用( (二) )頭孢菌素類（CephalosporinsCephalosporins）第1代頭孢菌素 頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定。對青霉素酶穩(wěn)定 G+球菌（包括產(chǎn)青霉素酶MSSA）和某些G-菌所致感染 可被G-桿菌內(nèi)酰胺酶所破壞第2代頭孢菌素 頭孢呋辛（酯）、頭孢克洛、頭孢替安、頭孢丙烯等 抗G+、G-G-桿菌 對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌等抗菌活性差第3代頭孢菌素 對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢地嗪、頭孢三嗪、頭孢唑肟、

7、頭孢噻肟頭孢吡蘭、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢米諾、頭孢唑蘭 G-桿菌、腸桿菌科細菌引起的嚴重全身感染 病原菌尚未查明的嚴重感染作為經(jīng)驗用藥 頭孢哌酮、頭孢他啶治療銅綠假單胞菌感染 頭孢地嗪增強免疫力，頭孢米諾對厭氧菌作用強， 頭孢三嗪、地嗪長半衰期對球菌、對厭氧菌的作用仍不理想，難辨梭狀芽胞桿菌無效第4代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢立定等抗菌譜和活性適應證與第3 3代基本相似對G+G+球菌作用增強對-內(nèi)酰胺酶比3 3代頭孢菌素更穩(wěn)定對 MRSA MRSA 和厭氧菌作用仍不理想 （三）（三） 其他其他內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類頭霉素類頭霉素類（類二代）（類二代） 頭孢西丁、頭孢西丁、頭孢美唑頭

8、孢美唑 : 抗厭氧菌抗厭氧菌，對脆弱類桿菌效差，對脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類氧頭孢烯類（類三代）（類三代） 拉氧頭孢拉氧頭孢 ：抗厭氧菌抗厭氧菌，對脆弱類桿菌有效，對脆弱類桿菌有效 不宜用于銅綠假單胞菌感染不宜用于銅綠假單胞菌感染單環(huán)類單環(huán)類 氨曲南（君刻單）氨曲南（君刻單）：抗銅綠假單胞菌等抗銅綠假單胞菌等G G- -桿桿菌，菌，窄譜窄譜，耐酶，耐酶碳青霉素烯類碳青霉素烯類 亞胺培南亞胺培南/ /西司他丁西司他丁 超廣譜超廣譜 多重耐藥菌引起的嚴重感染多重耐藥菌引起的嚴重感染 （泰能）（泰能） 對酶穩(wěn)定對酶穩(wěn)定 （但對但對MRSAMRSA、屎腸球菌、屎腸球菌、 美羅培南（美平）美羅培南（美平）

9、 洋蔥假單胞菌及嗜麥芽洋蔥假單胞菌及嗜麥芽比阿培南比阿培南窄食單胞菌效差窄食單胞菌效差） 厄他培南厄他培南帕尼培南帕尼培南碳青霉烯類碳青霉烯類 亞胺培南 美羅培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍寧 Imipenem Meropenem Panipene G+菌 + + + 腸桿菌科 + + + 綠膿桿菌 + + + 厭氧菌 + + + 對去氫肽酶 不穩(wěn) 穩(wěn)定 尚穩(wěn)定 穩(wěn)定性 中樞毒性 + + +（四）內(nèi)酰胺酶抑制劑和內(nèi)酰胺類復方制劑 克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦對質粒介導的內(nèi)酰胺酶有強大抑制作用克拉維酸、舒巴坦對染色體介導的 I 型內(nèi)酰胺酶的抑制作用甚差他唑巴坦對部分染色體介導的內(nèi)酰胺酶有抑制作用替

10、卡西林/ 阿莫西林 / 氨芐西林 + 克拉維酸頭孢派酮 / 氨芐西林 / 替卡西林/ 阿莫西林 + 舒巴坦哌拉西林 + 他唑巴坦l “醉酒樣”反應：頭孢菌素有抑制乙醇脫氫酶的功能。飲用含有乙醇的食物時，乙醇在體內(nèi)積聚，出現(xiàn)“醉酒樣”反應l 頭孢拉啶所致血尿二、氨基糖苷類第一代：萘啶酸等，其抗菌譜窄、不良反應多第二代：砒哌酸等，對G-G-桿菌有效，腸道和泌尿道感染的治療第三代：諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟羅沙星、 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、 培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等第四代：莫西沙星、加替沙星等 抗菌譜廣，對多數(shù)腸桿菌科具強大抗菌活性多數(shù)對球菌僅具中等活性；對厭氧菌作用差

11、 “呼吸喹諾酮”左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星 對G+G+球菌、厭氧菌以及衣原體、支原體、軍團菌抗菌作用顯著增強 對一部分-內(nèi)酰胺類耐藥的細菌也有效三、喹諾酮類（1 1）明確應用指征，輕微感染者和無望獲得治療效果者不用（2 2）分離病原菌并作藥敏試驗，減少無根據(jù)預防用藥（3 3）正規(guī)治療72h72h后，無好轉或者有加重者，換藥（4 4）不將本類藥物作為局部外用藥（5 5）掌握合適的劑量與療程，防止誘發(fā)耐藥性（6 6）限制本類藥物在農(nóng)業(yè)、畜牧、養(yǎng)殖業(yè)等方面的應用目前不少醫(yī)院把氧氟沙星作為抗結核一線藥物常規(guī)應用并非確當。對結核菌的抗菌活性并不比經(jīng)典抗結核藥強，且利福平可以部分抵消氧氟沙星在結核治療

12、中的作用，且易誘發(fā)其它細菌耐藥 不宜作為治療結核病的一線用藥！喹諾酮類藥物使用原則加替沙星全球應用現(xiàn)狀 歐洲各成員國參照德國批準結果 在執(zhí)行相互認證程序期間，一些國家投票反對并開始著手仲裁 結果：修改說明書 僅用于治療CAP及復雜性泌尿系感染 禁用于糖尿病患者 隨后， Gruenenthal(制藥公司)停止在歐洲銷售 日本:修改不良反應說明書后(如，血糖)導致使用量下降目前，我國仍有加替沙星和司帕沙星仿制品在使用，頗令人擔憂指南順應時代的變遷北美、歐洲和我國都制定/修訂CAP診治指南 2007年 IDSA/ATS 的CAP診治指南特別強調(diào)高水平(MIC 16mg/ml)耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌(

13、25%)高發(fā)地區(qū), 治療CAP初始經(jīng)驗性治療應1. 呼吸喹諾酮類(左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星)2. 內(nèi)酰胺類(高劑量阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢曲松、頭孢泊肟和頭孢呋辛)聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類2007年 IDSA/ATS CAP經(jīng)驗性抗菌治療的推薦方案 門診患者 既往健康，過去3個月內(nèi)未使用過抗菌藥物 大環(huán)內(nèi)酯類 (強烈推薦) 多西環(huán)素 (輕度推薦) 既往存在嚴重的基礎疾病患者，過去3個月內(nèi)接受過抗菌藥物治療 單用呼吸氟喹諾酮類 (莫西沙星，吉米沙星或左氧氟沙星750 mg) (強烈推薦) 內(nèi)酰胺酶類 + 大環(huán)內(nèi)酯類 (強烈推薦) 在高水平(MIC 16mg/ml)耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌(2

14、5%)高發(fā)地區(qū)無合并癥患者用藥方案 單用呼吸氟喹諾酮類 (莫西沙星，吉米沙星或左氧氟沙星750 mg) (強烈推薦) 內(nèi)酰胺酶類 + 大環(huán)內(nèi)酯類 (強烈推薦) (中等推薦)住院非ICU患者 單用呼吸氟喹諾酮類 (強烈推薦) 內(nèi)酰胺酶類 + 大環(huán)內(nèi)酯類 (強烈推薦) 2007年 IDSA/ATS CAP經(jīng)驗性抗菌治療的推薦方案住院ICU患者 頭孢噻肟(，頭孢曲松或阿莫西林/舒巴坦 加上 阿奇霉素 (證據(jù)等級level II)或氟喹諾酮類 (強烈推薦) 對哌拉西林過敏患者：呼吸氟喹諾酮類及阿奇霉素，強烈推薦特殊考慮 如懷疑銅綠假單胞菌 抗肺炎鏈球菌或抗銅綠假單胞菌 (哌拉西林/他唑巴坦，頭孢吡肟，

15、亞胺培南或美羅培南 加上任一環(huán)丙沙星或左氧氟沙星 (750-mg ) 或上述任一內(nèi)酰胺酶類藥 如懷疑CA-MRSA 添加萬古霉素或利奈唑胺 (中等推薦) 部份副作用 跟踺病老人、同時使用糖皮質激素者，嚴重者可發(fā)生跟踺斷裂。比利時34例，芬蘭30例，國內(nèi)僅一例。處理：停藥 Q-T間期延長多種藥物可致Q-T間期延長，其中格帕沙星已被撤出市場危險因素：老年人、心動過緩、低血鉀者 糖代謝紊亂 加替沙星可產(chǎn)生嚴重的高血糖或低血糖反應天坤風波：2006年5月15日BMS公司宣布停產(chǎn)，并從加拿大、美國、巴西、加納、泰國和馬來西亞撤市至少有388例血糖失控，其中159例因此而住院，20例死亡這是迄今為止撤市的

16、第五個沙星類藥品 光敏反應太陽后皮疹，白種人明顯，黃種人少見在兒科的應用 紅霉素 抗菌譜窄（G+G+、厭氧菌）等與青霉素相似 對非典型致病菌效果好 羅紅霉素 抗菌活性強，（為紅霉素的4-6倍） 組織分布廣泛，胃腸道反應少 克拉霉素 抗菌活性優(yōu)于紅霉素 地紅霉素 抗菌活性與紅霉素相似，半衰期30h30h 阿齊霉素 抗菌譜較廣，組織中濃度高，（肺、扁 桃體、前列腺、中性粒細胞）半衰期41h41h 四、大環(huán)內(nèi)酯類 克林霉素的體外抗菌活性比林可霉素強 48倍 用于葡萄球菌等G+球菌感染和厭氧菌感染 在骨組織中濃度較高，用于金葡菌引起的骨髓炎、化膿性關節(jié)炎 適用于對青霉素類和頭孢菌素類過敏者的 各組鏈球

17、菌所致的咽峽炎、中耳炎、肺炎等感染細菌對林可霉素與克林霉素呈完全性交叉耐藥林可霉素類不宜與大環(huán)內(nèi)酯類合用 五、林可霉素與克林霉素 萬古霉素、去甲萬古霉素 對各種G+球菌及桿菌強大抗菌作用，MRSA、MRSE及腸球菌、艱難梭菌亦有良好作用。治療嚴重G+球菌感染，敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、肺炎等， 艱難梭菌引起的假膜性腸炎 耳毒性，腎毒性、紅人綜合征、血栓性靜脈炎，腎功能不全者、老年人應慎 用，新生兒與早產(chǎn)兒不宜選用 替考拉寧(壁霉素) （teicoplanin） 對大多數(shù)金葡菌(包括MRSA)、腸球菌及艱難梭菌作用優(yōu)于萬古霉素，對表皮葡萄球菌的作用與萬古霉素相似。1次/ /日，耳、腎毒性少見 利

18、奈唑胺（斯沃）六、肽類可信)79天，最終感染治愈，未出現(xiàn)任何不良反應，因此常規(guī)劑量應用萬古霉素非常安全l 各種腎毒性藥物避免與本藥合用 抗菌譜廣，對G+G+球菌和腸桿菌 科細菌作用好 MRSAMRSA、嗜麥芽窄食單胞菌和肺 孢子菌感染 七、磺胺類及甲氧芐啶(TMP)l 磷霉素單用抗菌作用弱，需與其他藥物（如萬古霉素）聯(lián)合應用，有良好的協(xié)同作用 題，甚至決定治療的成敗 是其效能的重要決定因素烯類、氯林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類等合理用藥關鍵所在： “盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物” 要求“有條件的醫(yī)療機構，住院病人必須在開始抗菌治療前，先留取相應標本，立即送細菌培養(yǎng)，以

19、盡早明確病原菌和藥敏結果；門診病人可根據(jù)病情需要開展藥敏工作”。盡早查明感染病原，針對性用藥 “可根據(jù)患者的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎疾病等來推斷最可能的病原菌，并結合當?shù)丶毦退帬顩r先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果后對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案” 實際情況：目前醫(yī)療實踐中80%以上，依靠經(jīng)驗用藥 經(jīng)驗用藥問題僅在下列情況：1. 1. 病原菌尚未查明的病原菌尚未查明的嚴重感染嚴重感染，包括免疫，包括免疫缺缺 陷者的嚴重感染陷者的嚴重感染2. 2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌菌混合感染混合感染，2 2種或種或2 2種以上病原菌感染

20、種以上病原菌感染3. 3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心心內(nèi)膜炎或敗血癥內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染等重癥感染4. 4. 需需長程治療長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結核病、深部真物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌病菌病聯(lián)合用藥通常采用聯(lián)合用藥通常采用2 2種藥物聯(lián)合種藥物聯(lián)合 聯(lián)合用藥 1.1.診斷不可靠：非感染性原因、病原學診斷不明或評估錯誤2.2.病原體清除困難：抗菌譜未有效覆蓋耐藥 組織濃度不足( (藥物或解剖因素) ) 器械污染源持續(xù)存在 宿主免疫防御機制損害3.3.二重感染或感染他處擴散4.4.因藥

21、物不良反應，用藥受限5.5.系統(tǒng)性炎癥反應被激發(fā)，器官功能障礙或衰竭 抗菌治療失敗原因 特殊生理狀況特殊生理狀況老年人老年人新生兒、兒童新生兒、兒童孕婦和孕婦和哺哺乳乳期期 特殊病理狀況特殊病理狀況肝功能減退肝功能減退腎功能減退腎功能減退抗菌藥物的個性化給藥原則1. 老年人腎功能呈生理性減退，易體內(nèi)積蓄，可用正常治療量的可用正常治療量的2/32/31/21/22. 宜用毒性低、具殺菌作用的抗菌藥物 常用：常用： 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類避免：氨基糖苷類避免：氨基糖苷類、糖肽類糖肽類老年人抗菌藥物使用 妊娠期抗感染藥物的應用 妊娠全過程 權衡利弊后 妊娠全過程 妊娠早期 妊娠后 可以使用 謹慎使用 避免使用 避免使用 避免使用 青霉素 氟康唑 四環(huán)素類 TMP 氯霉素 頭孢菌素 氟胞嘧啶 酯