1、1丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南2015年更新年更新2指南更新背景指南更新背景q 考慮因素根據丙型肝炎感染的特點國內外的詢證醫學證據藥物的可及性q 更新目的旨在幫助醫生在丙型肝炎診斷、治療和預防工作中做出合理決策q 根據國內外的有關進展情況，繼續對本指南進行不斷完善和更新3推薦意見的證據等級和推薦等級推薦意見的證據等級和推薦等級級別級別詳細說明詳細說明證據級別A （高質量）進一步研究不大可能改變對該療效評估結果的信心B （中等質量）進一步研究有可能使我們對該療效評估結果的信心產生重要影響C （低質量）進一步研究很有可能影響該療效評估結果，且該評估結果很可能改變推薦等級1 強推薦充分考慮到了證

2、據的質量、患者可能的預后情況及治療成本而最終得出的推薦意見2 弱推薦證據價值參差不齊，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級的推薦4新版指南的主要內容新版指南的主要內容q 術語q 流行病學和預防q 病原學q 自然史及發病機制q 實驗室檢查q 肝纖維化非侵襲性診斷q 影像學診斷q 病理學診斷q 臨床診斷q 治療目標q 抗病毒治療的適應證q 聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療初治患者及監測q 聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療經治未獲得持續病毒學應答患者q 直接抗病毒藥物治療初治及經治患者q 特殊人群抗病毒治療推薦意見q 監測和隨訪q 待解決的問題5更新一：丙肝

3、的流行病學更新一：丙肝的流行病學全球HCV的感染率約為2.8%，估計約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導致的死亡病例約35萬例2006年全國血清流行病學調查顯示，我國1-59歲人群抗HCV流行率為0.43%，加上高危人群和高發地區的HCV感染者，約1000萬例HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主（56.8%），其次為2型（24.1%）和3型（9.1%）我國HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860CC為主（84.1%），該基因型對干擾素抗病毒治療應答較好6更新二：預防更新二：預防嚴格篩選獻血員：嚴格篩選獻血員：檢查血清抗-HCV、ALT和HCV RNA預防

4、經皮膚和粘膜傳播：預防經皮膚和粘膜傳播：推行安全注射，嚴格消毒！醫務人員接觸患者血液及體液時應戴手套預防性接觸傳播：預防性接觸傳播：建議HCV感染者使用安全套，對青少年進行正確的性教育預防母嬰傳播：預防母嬰傳播：HCV RNA陽性的孕婦，避免羊膜穿刺，縮短分娩時間對高危人群篩查：對高危人群篩查：根據2014年7月由國家衛生及計劃生育委員會頒布的中華人民共和國衛生行業標準丙肝病毒性肝炎篩查及管理對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理7更新三：丙肝自然史及疾病負擔更新三：丙肝自然史及疾病負擔肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因肝硬化發生失代償的年發生率為3%4%。一旦發生肝硬化，10年生存率約為8

5、0%;如出現失代償，10年生存率僅為25%HCC在診斷后第1年死亡的可能性為33%急性HCV感染慢性HCV感染55%-85%肝硬化5%-15%20年丙型肝炎的自然史8更新四：實驗室檢查更新四：實驗室檢查HCV血清學檢測抗體檢測：抗體檢測：抗-HCV檢測可用于HCV感染者的篩查。快速診斷測試(RDTs)可以被用來初步篩查抗-HCV。對于抗體陽性者，應進一步進行HCV RNA篩查抗原檢測：抗原檢測：在缺乏HCV RNA檢測條件時，可考慮進行HCV核心抗原的檢測HCV RNA、基因型和變異檢測HCV-RNA定量：定量：HCV RNA定量檢測應當采用基于PCR擴增、靈敏度和精確度高并且檢測范圍廣的方法

6、，其檢測結果采用IU/ml表示HCV基因分型基因分型HCV耐藥相關基因檢測：耐藥相關基因檢測：DAA的單藥治療容易導致耐藥的發生，1a型HCV 感染患者如果在基線時存在Q80K耐藥突變株，對Simeprevir聯合PR治療應答不佳宿主宿主IL28B基因分基因分型：型：PR治療：rs12979860CC基因型，rs8099917TT基因型及rs12980275AA基因型與HCV感染的自發清除和干擾素治療應答良好具有相關性，對DAA治療無預測價值9更新五：肝纖維化非侵襲性診斷更新五：肝纖維化非侵襲性診斷推薦意見1 可以采用血清學和/或瞬時彈性成像等影像學等無創診斷方法幫助判斷是否存在丙型肝炎肝硬化

7、或纖維化。目前的無創方法對于肝硬化的診斷效能優于顯著肝纖維化。（A1） 推薦意見2 血清學和瞬時彈性成像等影像學無創指標聯合應用，可以提高顯著肝纖維化的診斷準確率。當兩者結果不一致時，建議進行肝活檢明確診斷。（A1） 10更新六：治療目標更新六：治療目標抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者的生活質量進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償的發生，可降低但不能避免HCC的發生，需長期監測肝癌的發生情況失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對該部分患者中長期

8、生存率的影響需進一步研究肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率11更新七：抗病毒更新七：抗病毒治療適應證及藥物治療適應證及藥物推薦推薦所有HCV RNA陽性的患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應接受抗病毒治療PR方案是我國現階段HCV現癥感染者抗病毒治療的主要方案，可應用于所有基因型HCV感染同時無治療禁忌證的患者以DAAs為基礎的抗病毒方案包括DAA聯合PR，DAAs聯合利巴韋林，以及不同DAAs聯合或復合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫療資源有限，也要在考慮患者意愿，病情及藥物可及性的基礎上，再決定優先接受抗

9、病毒治療的患者推薦意見3推薦意見5推薦意見412聚乙二醇化干擾素絕對禁忌證和相對禁忌聚乙二醇化干擾素絕對禁忌證和相對禁忌證證絕對禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證相對禁忌證妊娠或短期內有妊娠計劃中性粒細胞計數絕對值1.5109/L具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史血小板計數90109/L未控制的神經系統疾病如癲癇未控制的甲狀腺疾病未控制的自身免疫性疾病處于失代償期的肝硬化伴有嚴重感染，視網膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎疾病未控制的高血壓未控制的糖尿病除肝移植外的實體器官移植對干擾素不良反應高度不耐受2歲以下兒童13利巴韋林的絕對利巴韋林的絕對禁忌證和相對禁忌證禁忌證和相對禁忌證絕對禁忌證絕對禁忌證相

10、對禁忌證相對禁忌證妊娠或短期內有妊娠計劃男性Hb13g/dL，女性Hb1.5mg/dL未控制的冠狀動脈疾病14更新八：抗病毒治療的評估與監測更新八：抗病毒治療的評估與監測 一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測到HCV RNA，即應進行規范的抗病毒治療。治療前應根據病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估（A1） 在DAA上市前，PegIFN聯合利巴韋林仍然是我國目前治療慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案（A1） 在接受PEG IFN聯合利巴韋林治療過程中應根據治療中病毒應答進行個體化治療。治療前、治療4周、12周、24周應采用高靈敏度方法監測HCV RNA評估病毒應答以指

11、導治療（B1） 無論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降幅度2log10）HCV RNA陽性（比基線下降2log10）HCV RNA陽性HCV RNA陰性HCV RNA陰性停止治療Peg-IFN/RBV治療72周Peg-IFN/RBV治療48周如果基線低病毒載量*Peg-IFN/RBV治療24周基線4周12周24周圖：HCV基因1型患者接受Peg-IFN聯合RBV根據病毒學應答指導治療建議在0周、4周、12周和24周采用高靈敏度方法檢測HCV RNA（最低檢測下線15IU/ml）*低病毒載量：HCV RNA2log10）此后陰性HCV RNA陽性（比基線下降2log10）或者24周陽性H

12、CV RNA陰性停止治療Peg-IFN/RBV治療48周Peg-IFN/RBV治療24周Peg-IFN/RBV治療12-16周基線4周12周圖：HCV基因2/3型患者接受Peg-IFN聯合RBV根據病毒學應答指導治療建議在0周、4周、12周和24周采用高靈敏度方法檢測HCV RNA（最低檢測下線15IU/ml）低應答因素：胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大若有低應答因素，不建議縮短療程17 既往PR治療復發或無應答的患者應首先考慮DAAs治療（A1） 既往治療未采用Peg-IFN聯合利巴韋林，或者治療的劑量不夠、療程不足導致復發的患者，可給予Peg-IFN聯合利巴韋林再次治

13、療，療程48周，治療監測及停藥原則同初治患者（B2） 既往治療復發的患者，如果不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復發、明顯肝外表現、傳播HCV的高危個體等，可以選擇等待獲得可及適合的藥物再治療（A2） 既往治療未采用Peg-IFN聯合利巴韋林，或者治療的劑量不夠、療程不足無應答的患者，可給予PegIFN聯合利巴韋林再次治療，療程延長至72周，治療監測及停藥原則同初治患者（B2） 既往規范治療無應答患者，可等待獲得可及適合的藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應盡早進行直接抗病毒藥物的治療。（A2）推薦

14、意見11推薦意見12推薦意見13推薦意見14推薦意見15更新九：更新九：PR經治患者的治療推薦經治患者的治療推薦182015年美國、歐盟及部分亞太國家年美國、歐盟及部分亞太國家批準上市的批準上市的DAAs類別類別藥品藥品規格規格使用劑量使用劑量NS3/4A蛋白酶抑制劑Simeprevir150mg，膠囊1粒Qd（早上服用）NS3/4A蛋白酶抑制劑Asunaprevir100mg，膠囊1粒Bid（早晚服用）NS5A抑制劑Daclatasvir30或60mg，片劑1片Qd（早上服用）NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑Sofosbuvir400mg，片劑1片Qd（早上服用）NS5B聚合酶抑制劑/NS5A

15、蛋白抑制劑Sofosbuvir/ledipasvir400mg sofosbuvir90mg ledipasvir，片劑1片Qd（早上服用）NS3/4A蛋白酶抑制劑/NS5A抑制劑/CYP3A4強力抑制劑Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir75mg paritaprevir12.5mg ombitasvir50mg ritonavir，片劑2片Qd（早上服用）NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑Dasabuvir250mg，片劑1片Bid（早晚服用）19初治及既往初治及既往PR治療失敗治療失敗的無肝硬化的無肝硬化治療方案治療方案治療方案治療方案基因基因1a型型基因基因

16、1b型型基因基因2型型基因基因3型型基因基因4型型基因基因5/6型型PegIFN，RBV48W或72W24W或48W48W或72WPegIFN，RBV和simeprevir12W。初治/復發再單獨應用PegIFN和RBV治療另12W（總療程24W）既往部分應答或無應答者應治療另36W（總療程48W）不適用不適用12W。初治/復發再單獨應用PegIFN和RBV治療另12W（總療程24W）既往部分應答或無應答者應治療另36W（總療程48W）不適用PegIFN，RBV和和sofosbuvir12W12W12W12W12W12WSofosbuvir和RBV不適用不適用12W24W不適用不適用Sofos

17、buvir和ledipasvir8-12W不聯合RBV不適用不適用12W不聯合RBVRitonavir-paritaprevir，ombitasir和dasabuvir12W聯合RBV12W不聯合RBV不適用不適用不適用不適用Ritonavir-paritaprevir和ombitasvir不適用不適用不適用12W聯合RBV不適用Sofosbuvir和simeprevir12W不聯合RBV不適用不適用12W不聯合RBV不適用Sofosbuvir和和daclatasvir12W不聯合RBVAsunaprevir和Daclatasvir不適用24W不聯合RBV不適用20初治及既往初治及既往PR治療

18、失敗治療失敗的肝硬化的肝硬化治療方案治療方案治療方案治療方案基因基因1a型型基因基因1b型型基因基因2型型基因基因3型型基因基因4型型基因基因5/6型型PegIFN，RBV和simeprevir12W。初治/復發再單獨應用PegIFN和RBV治療另12W（總療程24W）既往部分應答或無應答者應治療另36W（總療程48W）不適用不適用12W。初治/復發再單獨應用PegIFN和RBV治療另12W（總療程24W）既往部分應答或無應答者應治療另36W（總療程48W）不適用PegIFN，RBV和和sofosbuvir12W12W12W12W12W12WSofosbuvir和RBV不適用16-20W不適用

19、不適用不適用Sofosbuvir和ledipasvir12W聯合RBV，或24W不聯合RBV，或24W聯合RBV（有療效預測不佳因素）不適用不適用12W聯合RBV，或24W不聯合RBV，或24W聯合RBV（有療效預測不佳因素）Ritonavir-paritaprevir，ombitasir和dasabuvir24W聯合RBV12W聯合RBV不適用不適用不適用不適用Ritonavir-paritaprevir和ombitasvir不適用不適用不適用24W聯合RBV不適用Sofosbuvir和simeprevir12W聯合RBV，或24W不聯合RBV不適用不適用12W聯合RBV，或24W不聯合RB

20、V不適用Sofosbuvir和和daclatasvir12W聯合RBV，或24W不聯合RBV12W不聯合RBV24W聯合RBV12W聯合RBV，或24W不聯合RBVAsunaprevir和Daclatasvir不適用24W不聯合RBV不適用21特殊人群的抗病毒治療推薦特殊人群的抗病毒治療推薦 兒童治療指征比成人更嚴格，有明顯肝纖維化時（F2以上）開始治療 目前被批準的兒童抗病毒藥物為干擾素（普通和聚乙二醇干擾素），適合2歲以上兒童 目前DAA均未做兒童的臨床研究，尚無兒童用藥指征 PegIFN-2a 104g/M2體表面積，PegIFN-2b 60g/M2體表面積，每周1次皮下注射，聯合RBV

21、 15mg/kg/d，治療時間同成人兒童的治療和管理 合并腎損害患者首選的治療是無IFN和無RBV的DAAs方案 Simeprevir，daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir，ombitasvir和dasabuvir均在肝臟代謝，可以用于合并腎功不全的患者，而eGFR30ml/min/1.73m2和終末期腎病的患者使用Sofosbuvir目前無證據。 DAAs治療方案，無肝硬化患者治療12W，肝硬化治療24W。 其次也可以選擇PegIFN聯合RBV的治療方案，PegIFN聯合RBV應根據eGFR調整劑量腎功能不全患者治療22特殊人群的抗病毒治療推薦

22、特殊人群的抗病毒治療推薦肝移植前至少30天應該開始抗病毒治療，防止移植后HCV再感染。Sofosbuvir+RBV（基因2型），sofosbuvir+ledipasvir（基因1/4/5/6型）或sofosbuvir+daclatasvir+RBV（所有基因型)肝移植后復發或再感染的患者，首選sofosbuvir+RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir+daclatasvir+RBV，療程12W。肝移植超過3個月的患者也可以PegIFN+RBV治療，療程24-48W或PegIFN+sofosbuvir+RBV，療程12W肝移植患者的治療和管理23特殊人群的抗病

23、毒治療推薦特殊人群的抗病毒治療推薦代償肝硬化（Child-Pugh A級），根據不同基因型應用標準劑量Peg-IFN-聯合RBV的治療方案，療程48-72周，Peg-IFN-+sofosbuvir+RBV，療程12-24周；sofosbuvir+daclatasvir，療程12-24周，優先推薦無IFN的治療方案失代償肝硬化，選擇無IFN和無RBV的治療方案，所有基因型均可以采用sofosbuvir+daclatasvir聯合治療，療程24W。選擇sofosbuvir+Ledipasvir，基因1/4/5/6型：療程24W，基因2/3型：療程16-20W，IFN為基礎的治療是禁忌證，DAAs均不需要調整劑量所有肝硬化患者獲得SVR后仍然需要每6月做肝臟超聲來監測HCC肝硬化患者的治療和管理Paritaprevir,ombitasvir和dasabuvir復合制劑及Paritaprevir,ombitasvir復合制劑是失代償肝硬化的禁忌24特殊人群的抗病毒治療推薦特殊人群的抗病毒治療推薦HIV合并感染患者治療合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與慢性HCV患者相同合并