1、1 1、概述、概述 骨關節炎（骨關節炎（OsteoarthritisOsteoarthritis，OAOA）曾被稱）曾被稱為骨關節病，退行性關節病，肥大性關節炎、為骨關節病，退行性關節病，肥大性關節炎、老年性關節炎、軟骨軟化性關節病。是一種臨老年性關節炎、軟骨軟化性關節病。是一種臨床最為常見的風濕性疾病。骨關節炎是影響女床最為常見的風濕性疾病。骨關節炎是影響女性健康的第性健康的第4 4位疾病，是影響男性健康的第位疾病，是影響男性健康的第8 8位位疾病。疾病。1.1 OA1.1 OA定義定義 OAOA是在機械性和生物性因素作用下，使關是在機械性和生物性因素作用下，使關節軟骨細胞、細胞外基質和軟骨

2、下骨的正常合節軟骨細胞、細胞外基質和軟骨下骨的正常合成與降解失衡，導致關節軟骨退變、纖維化、成與降解失衡，導致關節軟骨退變、纖維化、軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成，出現關節軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成，出現關節疼痛、活動受限，畸形為臨床表現的一種疾病。疼痛、活動受限，畸形為臨床表現的一種疾病。 1.2 OA1.2 OA發病率發病率 4545歲以下歲以下 5% -10% 5% -10% 55-65 55-65歲歲 40% - 60%40% - 60% 75 75歲以上歲以上 80%80% 全球全球OAOA總人數高達總人數高達3.53.5億以上。在亞洲平億以上。在亞洲平 均每均每6 6個人中就有

3、個人中就有1 1人患本病。我國歲老齡化人患本病。我國歲老齡化 的來臨，的來臨，OAOA患者逐年增多，估計達患者逐年增多，估計達2 2億左右。億左右。 男女患病比例為男女患病比例為1:21:2。1.3 OA1.3 OA臨床表現臨床表現 （1 1）起病隱匿，進展緩慢。）起病隱匿，進展緩慢。 （2 2）受累關節疼痛、壓痛、腫脹、晨僵、）受累關節疼痛、壓痛、腫脹、晨僵、關節摩擦音、關節積液、關節畸形、關節活動關節摩擦音、關節積液、關節畸形、關節活動受限。受限。 （3 3）重者致殘、嚴重影響生活質量。）重者致殘、嚴重影響生活質量。 本病最常侵犯膝關節、髖關節、手關節本病最常侵犯膝關節、髖關節、手關節及脊

4、柱關節。如圖示。及脊柱關節。如圖示。 1.4 OA1.4 OA分類分類 1.4.1 1.4.1 按病因分按病因分 原發性原發性 繼發性繼發性 1.4.2 1.4.2 按發病范圍分按發病范圍分 局部性局部性 全身性全身性 遺傳性遺傳性 1.4.3 1.4.3 按發病機理分按發病機理分 退行性退行性 侵蝕性侵蝕性 2 2、OAOA的病因的病因 2.1 2.1 原發性骨關節炎：原因不明原發性骨關節炎：原因不明 2.2 2.2 繼發性骨關節炎繼發性骨關節炎 （1 1）關節損傷：負荷過重致軟骨損傷。）關節損傷：負荷過重致軟骨損傷。 （2 2）全身性疾病：代謝性疾病或內分泌性）全身性疾病：代謝性疾病或內分

5、泌性疾病。疾病。 （3 3）負荷減少，長期廢用性活動減少。）負荷減少，長期廢用性活動減少。 2.3 2.3 遺傳性骨關節炎：與遺傳基因相關。遺傳性骨關節炎：與遺傳基因相關。3 3、OAOA發病的危險因素發病的危險因素 3.1 3.1 年齡：年齡： 老化的關節軟骨改變了軟骨細胞功能，老化的關節軟骨改變了軟骨細胞功能，而且對細胞因子和生長因子的應答發生變化。而且對細胞因子和生長因子的應答發生變化。 3.2 3.2 體重（肥胖）：體重（肥胖）： 肥胖超重造成關節過度負重。肥胖超重造成關節過度負重。 這與髖這與髖OAOA、膝、膝OAOA有關聯。有關聯。 3.3 3.3 性別：性別： 女性發生膝關節更為

6、常見。女性發生膝關節更為常見。 女性發生手女性發生手OAOA為男性為男性2.62.6倍。倍。 3.4 3.4 職業：職業： 舉重運動員發生髖舉重運動員發生髖OA OA 。 重體力勞動使膝重體力勞動使膝OAOA發病率發病率 。 棉紡織工人的手棉紡織工人的手OAOA發病率發病率 。3.5 3.5 骨密度：骨密度： 患膝患膝OAOA的人的骨密度（的人的骨密度（ BMD BMD ）比沒有）比沒有患膝患膝OAOA人的人的BMDBMD高；高； 患髖患髖OAOA的人，其脊柱和四肢部位的的人，其脊柱和四肢部位的骨密度較高；骨密度較高； 患有雙側髖患有雙側髖OAOA的女性和伴有髖關節的女性和伴有髖關節骨贅的女性

7、，其股骨頸骨贅的女性，其股骨頸BMDBMD最高。最高。3.6 3.6 雌激素雌激素 絕經后雌激素水平的下降和骨關節炎的絕經后雌激素水平的下降和骨關節炎的發生密切相關。發生密切相關。 激素替代治療，可保護關節免于發生激素替代治療，可保護關節免于發生OAOA。3.7 3.7 損傷：損傷： 研究表明：研究表明： 膝關節損傷者，膝膝關節損傷者，膝OAOA發生率顯著增高；發生率顯著增高； 髖關節損傷者，髖髖關節損傷者，髖OAOA發生率顯著增高。發生率顯著增高。3.8 3.8 遺傳因素：遺傳因素： 人們通過對人們通過對HeberdenHeberdens s結節遺傳性的研結節遺傳性的研究，已經認識到遺傳因素

8、在究，已經認識到遺傳因素在OAOA發病中的重要發病中的重要作用。作用。 父母患有父母患有OAOA，其子女患，其子女患OAOA的危險大大增高。的危險大大增高。 3.9 3.9 畸形與手術：畸形與手術： 先天畸形致使關節受力分布異常，使關先天畸形致使關節受力分布異常，使關節面受力不均，致關節面有效負重面積減少，節面受力不均，致關節面有效負重面積減少，使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨而致使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨而致OAOA的發生。的發生。 長期石膏固定，缺乏鍛煉，可使關節軟骨長期石膏固定，缺乏鍛煉，可使關節軟骨出現先天性萎縮，蛋白多糖合成停滯，而使軟出現先天性萎縮，蛋白多糖合成停滯，而使

9、軟骨變性。骨變性。3.10 3.10 營養：營養： 食物中的許多營養成份含有抗氧化劑，可食物中的許多營養成份含有抗氧化劑，可以抵抗氧自由基對抗體的損傷，防止或延緩某以抵抗氧自由基對抗體的損傷，防止或延緩某些疾病的發生（些疾病的發生（OAOA）。）。 食物中維生素食物中維生素C C和維生素和維生素E E是最有效的抗氧是最有效的抗氧化劑。缺乏維生素化劑。缺乏維生素C C可使關節軟骨代謝異常，可使關節軟骨代謝異常，影響膠原和蛋白多糖的合成。影響膠原和蛋白多糖的合成。 4.OA4.OA的病理學的病理學 OAOA主要累及負重關節的關節主要累及負重關節的關節軟骨，軟骨， 其次是其次是滑膜滑膜。 4.1 4

10、.1 關節軟骨的構成及功能關節軟骨的構成及功能 軟骨主要由軟骨細胞、細胞外基質構成。軟骨主要由軟骨細胞、細胞外基質構成。 另有少量糖蛋白、纖維粘連蛋白及層粘另有少量糖蛋白、纖維粘連蛋白及層粘連蛋白。連蛋白。4.1.1 4.1.1 軟骨細胞軟骨細胞 軟骨細胞在關節軟骨中大約占軟骨細胞在關節軟骨中大約占10%10%（濕重）。（濕重）。 在成人僅占體積的在成人僅占體積的2%2%左右。左右。 其功能是：分泌膠原蛋白、彈性蛋白、蛋其功能是：分泌膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多糖以構成細胞外基質。白多糖以構成細胞外基質。4.1.2 4.1.2 細胞外基質細胞外基質 是一多水分的組織，水占總濕重的是一多水分的組織

11、，水占總濕重的60-60-80%80%。剩余的。剩余的20%-30%20%-30%由膠原與蛋白多糖（聚由膠原與蛋白多糖（聚集蛋白多糖）兩種大分子物質構成。集蛋白多糖）兩種大分子物質構成。 細胞外基質的功能細胞外基質的功能 （1 1）保持軟骨的完整性和伸展性；）保持軟骨的完整性和伸展性； （2 2）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。4.2 OA4.2 OA的病理變化的病理變化 骨關節的所有組織均可受累，包括軟骨，骨關節的所有組織均可受累，包括軟骨，軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神經肌肉組織。（如圖）經肌肉組織。（如圖

12、） 正常正常異常4.2.1 4.2.1 軟骨軟骨 早期：軟骨彈性改變早期：軟骨彈性改變 軟骨表面變薄、變軟、不光滑軟骨表面變薄、變軟、不光滑 中期：頂部出現裂隙、糜爛、潰瘍中期：頂部出現裂隙、糜爛、潰瘍 軟骨片狀剝脫軟骨片狀剝脫 軟骨下骨裸露軟骨下骨裸露 晚期：軟骨下骨重塑（軟骨內骨形成、邊緣晚期：軟骨下骨重塑（軟骨內骨形成、邊緣 骨贅、軟骨下骨硬化及假囊腫形成）骨贅、軟骨下骨硬化及假囊腫形成）4.2.2 4.2.2 滑膜滑膜 早期：滑膜充血、血管周圍局限性淋巴早期：滑膜充血、血管周圍局限性淋巴 細胞及漿細胞浸潤。細胞及漿細胞浸潤。 晚期：滑膜呈絨毛樣增生；并失去彈性、晚期：滑膜呈絨毛樣增生；

13、并失去彈性、 關節囊增厚（關節活動受限）。關節囊增厚（關節活動受限）。 5. OA5. OA的發病機理的發病機理 目前研究認為：目前研究認為： OAOA發病的中心環節是關節軟骨的退變，而發病的中心環節是關節軟骨的退變，而原因則是原因則是力學力學和和生物學生物學因素共同導致軟骨細胞、因素共同導致軟骨細胞、細胞外基質及軟骨下骨的降解與合成失衡。細胞外基質及軟骨下骨的降解與合成失衡。5.1 OA5.1 OA的力學機制的力學機制 適當運動的力學刺激會限制軟骨退變，而適當運動的力學刺激會限制軟骨退變，而創傷及過度負荷會導致軟骨破壞，發生創傷及過度負荷會導致軟骨破壞，發生OAOA。 研究證明：力學刺激的種

14、類、頻率、持續研究證明：力學刺激的種類、頻率、持續的時間及強度對軟骨細胞均有影響。的時間及強度對軟骨細胞均有影響。5.1.1 5.1.1 異常力學刺激對軟骨基質的影異常力學刺激對軟骨基質的影響響 超生理限度的異常應力作用于軟骨時，使超生理限度的異常應力作用于軟骨時，使膠原纖維網架松弛，超微結構破壞，膠原纖維膠原纖維網架松弛，超微結構破壞，膠原纖維斷裂而發生軟骨退變。斷裂而發生軟骨退變。5.1.2 5.1.2 異常力學刺激對軟骨細胞的影響異常力學刺激對軟骨細胞的影響 低壓應力導致軟骨細胞的功能下降；低壓應力導致軟骨細胞的功能下降； 高壓應力導致軟骨細胞功能代償性增強；高壓應力導致軟骨細胞功能代償

15、性增強； 過度應力使軟骨細胞表型改變，導致蛋過度應力使軟骨細胞表型改變，導致蛋白多糖代謝異常。白多糖代謝異常。5.1.3 5.1.3 異常力學對軟骨下骨的影響異常力學對軟骨下骨的影響 研究表明：壓力性靜水壓能降低成骨指研究表明：壓力性靜水壓能降低成骨指數，而具有維護軟骨的作用；數，而具有維護軟骨的作用； 張力性靜水壓則增加成骨指數，而具有誘張力性靜水壓則增加成骨指數，而具有誘發軟骨變性，破壞和促進骨化的作用。發軟骨變性，破壞和促進骨化的作用。5.2 OA5.2 OA的生物學機制的生物學機制 當力學刺激作用于關節軟骨時，軟骨細胞當力學刺激作用于關節軟骨時，軟骨細胞將力學信號轉化成生物學信號來調節

16、其代謝活將力學信號轉化成生物學信號來調節其代謝活動。動。 力學信號轉化成生物學信號，一般有四種力學信號轉化成生物學信號，一般有四種途徑：途徑： （1 1）核轉錄因子信號傳導）核轉錄因子信號傳導 （2 2）整合素途徑）整合素途徑 （3 3）Ca Ca 途徑途徑 （4 4）MAPKMAPK途徑途徑5.2.1 5.2.1 基質金屬蛋白酶（基質金屬蛋白酶（MMPsMMPs）和基質金屬蛋白酶組織抑制劑（）和基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPsTIMPs）失衡）失衡 （1 1）基質金屬蛋白酶（）基質金屬蛋白酶（MMPsMMPs） MMPsMMPs在軟骨基質大分子降解中起有重要作用；在軟骨基質大分子降解中起

17、有重要作用； MMP-1MMP-1（膠原酶（膠原酶-1-1）可降解）可降解、型膠型膠原，原，型最有效；型最有效； MMP- 8MMP- 8（膠原酶（膠原酶-2-2）降解）降解型膠原較強，但型膠原較強，但認認識有分歧；識有分歧； MMP- 13MMP- 13（膠原酶（膠原酶-3-3）是已知）是已知型膠原最強型膠原最強的降的降解酶。對蛋白多糖也具較強降解作用。解酶。對蛋白多糖也具較強降解作用。 生理條件下，膠原酶生物活性受激動劑生理條件下，膠原酶生物活性受激動劑和抑制劑（和抑制劑（TIMPTIMP）調控。）調控。OAOA時，關節軟骨和時，關節軟骨和滑液中滑液中TIMPsTIMPs和和MMPsMMP

18、s失衡，失衡，TIMPsTIMPs缺乏，引起缺乏，引起MMPsMMPs活性升高，從而有利于活性升高，從而有利于MMPsMMPs發揮基質降發揮基質降解作用。解作用。 5.2.2 5.2.2 分解性細胞因子和合成性細胞因子失衡分解性細胞因子和合成性細胞因子失衡 維持軟骨完整性有賴于分解代謝和合成代維持軟骨完整性有賴于分解代謝和合成代謝的動態平衡。謝的動態平衡。 分解性細胞因子誘導蛋白酶合成，增加軟分解性細胞因子誘導蛋白酶合成，增加軟骨基質降解，導致蛋白多糖丟失；骨基質降解，導致蛋白多糖丟失； 合成性細胞因子則增加軟骨基質成份和基合成性細胞因子則增加軟骨基質成份和基質金屬蛋白酶組織抑制劑，拮抗分解性

19、因子的質金屬蛋白酶組織抑制劑，拮抗分解性因子的效應。效應。 軟骨基質的正常結構與功能依賴于合軟骨基質的正常結構與功能依賴于合 成代謝和分解代謝的平衡，此平衡是通過成代謝和分解代謝的平衡，此平衡是通過 細胞因子來調控的。細胞因子來調控的。 （1 1）促進基質合成，抑制分解的細胞因子）促進基質合成，抑制分解的細胞因子 1 1）胰島素樣生長因子（）胰島素樣生長因子（IGFIGF） IGF-1IGF-1可促進軟骨細胞可促進軟骨細胞DNADNA合成，細胞分合成，細胞分化增殖和提高細胞成熟度。研究表明化增殖和提高細胞成熟度。研究表明IGFIGF增高增高程度與軟骨損害程度密切相關，認為程度與軟骨損害程度密切

20、相關，認為IGFIGF在促在促進軟骨修復方面起有重要作用。進軟骨修復方面起有重要作用。 2 2）轉化生長因子（）轉化生長因子（TGFTGF） TGF-TGF-促進軟骨細胞有絲分裂，拮抗促進軟骨細胞有絲分裂，拮抗 1L-I1L-I和和TNF-,TNF-,刺激軟骨細胞合成膠原。研刺激軟骨細胞合成膠原。研 究認為究認為TGF-TGF-在在OAOA骨贅形成和滑膜增生中骨贅形成和滑膜增生中 起有重要作用。起有重要作用。（2 2）抑制基質合成、促進分解的細胞因子）抑制基質合成、促進分解的細胞因子 1 1）白介素）白介素-1-1（1L-11L-1） 1L-11L-1對骨關節炎的影響是多靶點的。干擾對骨關節炎

21、的影響是多靶點的。干擾軟骨細胞正常代謝，誘導軟骨細胞凋亡，抑制軟骨細胞正常代謝，誘導軟骨細胞凋亡，抑制軟骨細胞增殖；降解軟骨基質；參與滑膜炎、軟骨細胞增殖；降解軟骨基質；參與滑膜炎、刺激滑膜增生，產生膠原酶及前列腺素刺激滑膜增生，產生膠原酶及前列腺素E E2 2（PGEPGE2 2） OAOA時，時，1L-11L-1受體拮抗劑（受體拮抗劑（1L-1Ra1L-1Ra）相對減）相對減少，不能充分抑制少，不能充分抑制1L-11L-1的過度反應，成為軟骨的過度反應，成為軟骨降解的重要原因之一。降解的重要原因之一。 2 2）腫瘤壞死因子）腫瘤壞死因子-（TNF-TNF-） TNF-TNF-的作用機制類似

22、的作用機制類似IL-1IL-1，通過增，通過增加加MMPsMMPs活性來抑制基質中糖蛋白和膠原的合活性來抑制基質中糖蛋白和膠原的合成，加速軟骨基質的降解。成，加速軟骨基質的降解。 實驗表明：實驗表明： IL-1IL-1的效力是的效力是TNF-TNF-的的100-1000100-1000倍。倍。 二者聯用有協同作用，同時向關節腔二者聯用有協同作用，同時向關節腔內注射時，對軟骨的破壞作用強于其中任何一內注射時，對軟骨的破壞作用強于其中任何一種單獨應用。種單獨應用。 二者除了對分解代謝有效應外，也對二者除了對分解代謝有效應外，也對軟骨細胞合成代謝有作用。單獨或聯合應用，軟骨細胞合成代謝有作用。單獨或

23、聯合應用，能抑制蛋白聚糖和能抑制蛋白聚糖和型膠原的合成。型膠原的合成。5.2.3 5.2.3 一氧化氮（一氧化氮（NONO）與自由基損傷）與自由基損傷 （1 1）一氧化氮）一氧化氮 一氧化氮（一氧化氮（NONO）作為生物體內一種結構簡）作為生物體內一種結構簡單的多功能生物信息分子，在人體正常功能和單的多功能生物信息分子，在人體正常功能和許多疾病的發生發展（許多疾病的發生發展（NONO主要通過兩種途徑引主要通過兩種途徑引起組織損傷）中起有重要作用。起組織損傷）中起有重要作用。研究證明：研究證明： 過量的過量的NONO可抑制軟骨細胞合成軟骨基質，可抑制軟骨細胞合成軟骨基質，增加增加型膠原裂解；誘導

24、細胞凋亡，抑制軟骨型膠原裂解；誘導細胞凋亡，抑制軟骨細胞增殖。細胞增殖。 在骨關節炎中，軟骨細胞誘發型一氧化氮在骨關節炎中，軟骨細胞誘發型一氧化氮合酶（合酶（iNOSiNOS）表達上調，導致）表達上調，導致NONO生成增加。進生成增加。進一步研究表明，抑制一步研究表明，抑制iNOSiNOS，可以減慢實驗性，可以減慢實驗性OAOA的進程，提示的進程，提示NONO介導了骨關節炎的發生與發展。介導了骨關節炎的發生與發展。（2 2）氧自由基）氧自由基 氧自由基是在參與各種生物代謝過程中未氧自由基是在參與各種生物代謝過程中未被完全還原而產生的一系列不穩定的原子、離被完全還原而產生的一系列不穩定的原子、離

25、子、原子團和分子。主要包括超氧陰離子子、原子團和分子。主要包括超氧陰離子O O2 2- -、單線態氧、氫自由基等。單線態氧、氫自由基等。 在生理情況下，由于機體具有強大的自由在生理情況下，由于機體具有強大的自由基防御系統，可將機體代謝所產生的自由基及基防御系統，可將機體代謝所產生的自由基及時清除。時清除。 在病理情況下，自由基生成增加，清除率在病理情況下，自由基生成增加，清除率下降，導致自由基堆積，繼而自由基作用于多下降，導致自由基堆積，繼而自由基作用于多不飽和脂肪酸誘發脂質過氧化反應，使脂肪過不飽和脂肪酸誘發脂質過氧化反應，使脂肪過氧化物生成增加，對局部組織產生破壞。氧化物生成增加，對局部組

26、織產生破壞。 OAOA患者關節、滑膜、滑液中，常有白細胞、患者關節、滑膜、滑液中，常有白細胞、巨噬細胞聚集，其表面受到免疫復合物、補體巨噬細胞聚集，其表面受到免疫復合物、補體等成份作用時，可釋放大量自由基，如超氧陰等成份作用時，可釋放大量自由基，如超氧陰離子離子O O2 2- - ，易于形成活躍的羥自由基（，易于形成活躍的羥自由基（OHOH- -）。）。 研究發現：這些自由基可抑制關節軟骨細研究發現：這些自由基可抑制關節軟骨細胞胞DNADNA、基質蛋白多糖和膠原的合成；引起軟、基質蛋白多糖和膠原的合成；引起軟骨細胞凋亡，造成軟骨細胞大量減少。骨細胞凋亡，造成軟骨細胞大量減少。 研究還發現，這些

27、自由基還可通過對細胞研究還發現，這些自由基還可通過對細胞膜、蛋白質、核酸等的損傷，形成自身抗原，膜、蛋白質、核酸等的損傷，形成自身抗原，導致淋巴系統功能異常和自身免疫反應，引起導致淋巴系統功能異常和自身免疫反應，引起軟骨細胞形態，生長狀態和功能發生改變，使軟骨細胞形態，生長狀態和功能發生改變，使膠原的分泌由膠原的分泌由型轉為型轉為型，導致軟骨的損傷型，導致軟骨的損傷與退變。與退變。5.2.4 5.2.4 尿激酶型纖溶酶原激活物分泌增多尿激酶型纖溶酶原激活物分泌增多 尿激酶型纖溶酶原激活物（尿激酶型纖溶酶原激活物（upAupA）主要作）主要作用于生理病理條件下的細胞遷移和組織修復，用于生理病理條

28、件下的細胞遷移和組織修復，介導細胞周圍基質蛋白的降解，它不僅可以激介導細胞周圍基質蛋白的降解，它不僅可以激活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解細胞活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解細胞外基質基底膜。外基質基底膜。 在軟骨基質降解酶中，在軟骨基質降解酶中，upAupA系統起有重要系統起有重要作用。該系統主要包括：作用。該系統主要包括：upAupA、upARupAR和和PAIPAI（纖（纖溶酶原激活因子抑制物）。溶酶原激活因子抑制物）。 upAupA與與upARupAR結合后，可直接引起細胞結合后，可直接引起細胞外基質降解。外基質降解。 upA upA 使纖溶酶原活化使纖溶酶原活化 纖溶酶纖溶酶

29、 MMPs MMPs 活化活化 基質降解。基質降解。 在在OAOA中，軟骨及滑膜中的纖溶酶原中，軟骨及滑膜中的纖溶酶原/ /纖溶纖溶酶原激活物活性明顯升高，當肌肉注射酶原激活物活性明顯升高，當肌肉注射PAIPAI后，關節軟骨退變明顯減緩。進一步研究發后，關節軟骨退變明顯減緩。進一步研究發現，現，upAupA水平與關節軟骨破壞嚴重程度密切相水平與關節軟骨破壞嚴重程度密切相關，說明關，說明upAupA系統在系統在OAOA基質降解中發揮了重要基質降解中發揮了重要作用。作用。 在關節發生炎癥時，滑膜及軟骨等細胞分在關節發生炎癥時，滑膜及軟骨等細胞分泌過多泌過多upAupA，致使，致使upAupA系統（

30、尿激酶型纖溶酶原系統（尿激酶型纖溶酶原激活物激活物/ /纖溶酶原激活因子抑制物，纖溶酶原激活因子抑制物，upA/PAIupA/PAI）失調，導致關節軟骨和骨破壞。失調，導致關節軟骨和骨破壞。5.2.5 OA5.2.5 OA時滑液中透明質酸水平下降時滑液中透明質酸水平下降 滑液是滑膜關節內的一種清晰的具有高粘滑液是滑膜關節內的一種清晰的具有高粘性的液體，為關節提供了液態環境。它在滑膜性的液體，為關節提供了液態環境。它在滑膜內由滑膜襯里細胞分泌到關節腔內。它具有潤內由滑膜襯里細胞分泌到關節腔內。它具有潤滑軟骨面的作用，對維持其低摩擦特性至關重滑軟骨面的作用，對維持其低摩擦特性至關重要。它作為運輸媒

31、介向軟骨細胞輸送必需的營要。它作為運輸媒介向軟骨細胞輸送必需的營養物質。養物質。 滑液內有透明質酸和潤滑素等物質，這滑液內有透明質酸和潤滑素等物質，這兩種物質是滑液粘滯性的主要決定因素。兩種物質是滑液粘滯性的主要決定因素。 透明質酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚透明質酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚糖，它大量的存在于滑液中，其含量約為糖，它大量的存在于滑液中，其含量約為3.5mg/dl3.5mg/dl。 透明質酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，透明質酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，在透明質酸合酶作用下聚合而成，是關節液在透明質酸合酶作用下聚合而成，是關節液及軟骨基質的主要組成成份。及軟骨基質的主要組成成份。 通

32、常在骨關節炎的關節里，普遍存在非通常在骨關節炎的關節里，普遍存在非侵蝕性的、局限性滑膜炎。研究發現與關節侵蝕性的、局限性滑膜炎。研究發現與關節軟骨直接相鄰的滑膜，滑膜炎癥狀較為嚴重。軟骨直接相鄰的滑膜，滑膜炎癥狀較為嚴重。 同時，同時，OAOA時關節軟骨的磨損顆粒和其它物時關節軟骨的磨損顆粒和其它物質的降解產物，可刺激滑膜細胞分泌前炎性細質的降解產物，可刺激滑膜細胞分泌前炎性細胞因子，從而增強了周邊滑膜組織炎癥，促進胞因子，從而增強了周邊滑膜組織炎癥，促進了滑膜纖維化，導致滑液中透明質酸被分解而了滑膜纖維化，導致滑液中透明質酸被分解而缺乏或喪失，使其濃度降低。缺乏或喪失，使其濃度降低。5.2.

33、6 5.2.6 軟骨細胞病理性凋亡軟骨細胞病理性凋亡 軟骨細胞是關節軟骨中唯一的細胞，它軟骨細胞是關節軟骨中唯一的細胞，它負責細胞外基質的合成與更新，維持基質的負責細胞外基質的合成與更新，維持基質的完整。完整。 細胞凋亡是一個正常的生理過程，是一種細胞凋亡是一個正常的生理過程，是一種由基因調控，主動地去除非需要細胞的程序性由基因調控，主動地去除非需要細胞的程序性死亡過程，然而過度凋亡則是病理性的和有害死亡過程，然而過度凋亡則是病理性的和有害的。的。 正常人關節軟骨細胞可出現凋亡，但檢出正常人關節軟骨細胞可出現凋亡，但檢出率低，在骨關節炎病人則凋亡數量顯著增加。率低，在骨關節炎病人則凋亡數量顯著

34、增加。有人有人(Heraud) (Heraud) 檢測了正常人和檢測了正常人和OAOA患者，髖關患者，髖關節軟骨的軟骨細胞凋亡率分別是節軟骨的軟骨細胞凋亡率分別是2-5%2-5%和和18-18-21%21%；BlancoBlanco報道為報道為11%11%和和50%50%；Hashimoto Hashimoto 報道是報道是6.7%6.7%和和28.7%28.7%，說明骨關節患者存在著，說明骨關節患者存在著病理性凋亡。病理性凋亡。 其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺表層及中層，這些區域是一氧化氮合酶（表層及中層，這些區域是一氧化氮合酶（iNOSiNOS）和

35、和NO NO 表達最高的區域，也是蛋白多糖丟失最表達最高的區域，也是蛋白多糖丟失最多的區域。多的區域。 5.2.7 5.2.7 滑膜免疫反應損害滑膜免疫反應損害 關節軟骨是一種無血管，無神經、無淋巴關節軟骨是一種無血管，無神經、無淋巴管的與免疫系統隔絕的組織。免疫細胞通常不管的與免疫系統隔絕的組織。免疫細胞通常不進入軟骨組織與軟骨細胞和基質接觸，實際上進入軟骨組織與軟骨細胞和基質接觸，實際上處于免疫隔離狀態。處于免疫隔離狀態。 在侵蝕性在侵蝕性OAOA的滑膜免疫病理研究中發現，的滑膜免疫病理研究中發現，在滑膜組織中有單核細胞和淋巴細胞積聚，在滑膜組織中有單核細胞和淋巴細胞積聚，主要為主要為CD

36、CD3 3+ +T T細胞；在滑膜襯里層多為細胞；在滑膜襯里層多為CDCD4 4+ +T T和和CDCD8 8+ +T T細胞。在細胞。在OAOA動物實驗中發現，動物實驗中發現，OAOA滑滑膜存在針對軟骨多糖和膠原的膜存在針對軟骨多糖和膠原的T T細胞反應。細胞反應。 一旦軟骨細胞遭到機械應力或炎癥因子侵一旦軟骨細胞遭到機械應力或炎癥因子侵襲時，軟骨細胞與基質則暴露于免疫系統，并襲時，軟骨細胞與基質則暴露于免疫系統，并可釋出可釋出“自身抗原自身抗原”，被免疫細胞識別，引起，被免疫細胞識別，引起自身免疫反應。在侵蝕性自身免疫反應。在侵蝕性OAOA患者中已發現針對患者中已發現針對軟骨細胞成份的自身

37、抗體。軟骨細胞成份的自身抗體。5.2.8 5.2.8 遺傳基因突變遺傳基因突變 涉及涉及OAOA遺傳因素比較復雜，隨著軟骨遺傳因素比較復雜，隨著軟骨病病變相關基因的研究進展及轉基因技術和基變相關基因的研究進展及轉基因技術和基因因敲出技術的應用，已知與多種膠原基因突敲出技術的應用，已知與多種膠原基因突變變有關。有關。 至今已有多項研究證實，至今已有多項研究證實，型膠原基型膠原基因因突變可引起突變可引起OAOA。 研究發現研究發現型膠原基因突變有型膠原基因突變有4040多種，至多種，至今尚未能將眾多的突變與臨床表型逐一對應起今尚未能將眾多的突變與臨床表型逐一對應起來。比較明確的有：來。比較明確的有：型膠原基因突變可引起型膠原基因突變可引起原發性、全身性骨關節炎，家族性骨關節炎及原發性、全身性骨關節炎，家族性骨關節炎及彌漫性特發性骨肥厚等。彌漫性特發性骨肥厚等。2 2、OAOA的病因的病因 2.1 2.1 原發性骨關節炎：原因不明原發性骨關節炎：原因不明 2.2 2.2 繼發性骨關節炎繼發性骨關節炎 （1 1）關節損傷：負荷過重致軟骨損傷。）關節損傷：負荷過重致軟骨損傷。 （2 2）全身性疾病：代謝性疾病或內分泌性）全身性疾病：代謝性疾病或內分泌性疾病。疾病。 （3 3）負荷減少，長期廢用性活動減少。）負荷減少，長期廢用性活動減少。 2.