1、精心整理M工藝驗證風險評估報告文件編碼：STP/ZL/FX/008/00STP/ZL/FX/008/00散劑工藝驗證風險評估1概述根據藥品生產質量管理規范（2010年修訂）第一百三十八條的要求：“企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定”，而工藝驗證的風險評估方法最常用的是國際制藥工業協會（ISPE）發布的ISPE基準指南：基于風險評估的藥品生產。1.1工藝驗證風險評估目的I1.1.1通過風險評估以確定出關鍵的質量屬性和關鍵的工藝參數， 因為它們將作為對需要被驗證系統的評價基礎。產II,.Li_1.1.2驗證結

2、束后，評估風險確定后續行動方案，以控制風險，減少風險。1.1.3通過驗證后的培訓分享已知的風險。1.2評估小組成員與職責表1評估小組成員與職責表1姓名部門職務主要職責要求總經理辦1驗證委員會主任提供質量風險管理所需的資源；審核批準系統影響性評估報告。質量部部長對風險評估過程實施管理；組織實施質量風險管理活動；編制相應的質量風險管理報告。生產部部長參與風險評估及確認與驗證工作中藥提取車問主任參與風險評估及確認與驗證工作固體制劑車問主任參與風險評估及確認與驗證工作工程部設備主管參與風險評估及確認與驗證工作精心整理質量部QC主任參與風險評估及確認與驗證工作精心整理質量部QA人員參與風險評估及確認與驗

3、證工作1.3評估依據1.3.1藥品生產質量管理規范（2010年修訂）及附錄（原料藥）；1.3.2基于風險評估的藥品生產（國際制藥工業協會（ISPE）發布）；1.3.3確認與驗證風險評估管理規程。2工藝驗證風險評估方法2.1工藝流程圖2.1.1中藥材粉碎工藝流程圖2.1.2散劑生產工藝爭料庫滅菌流程圖2.2確認關鍵質量屬性（CQA）j11廠2.2.1工藝驗證的目的，在于證明一個具體的工藝在以連續耐用的方式運轉時仍然是有效的，并且生產的物料滿足預定的規格和質量屬性。2.2.2即使某一屬性與患者的安全性或產品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關系，但是基于對藥學的普遍認識，該屬性應被認為是關鍵

4、質量屬性。2.2.3關鍵質量屬性的判定關鍵質量屬性的判定結果見下表所示。表2關鍵質量屬性評估表廳 P工藝過程操作單元產品名稱質量屬性影響分析關鍵/非關鍵1制水純化水制備純化水電導率有一定的影響非關鍵2中藥飲片粉碎粉碎細粉粒度影響最終產品粒度關鍵/非關鍵3火菌中藥粉火菌中藥火菌M性狀產品失效關鍵4微生物限度產品失效關鍵精心整理5碎篩粉過火菌粉粉碎過篩細粉粒度影響產品質量關鍵6十膏粉碎過篩細粉粒度對產品質量有一定的影響關鍵/非關鍵7總混固體制劑總混總混顆粒或藥粉顆粒或藥粉均勻度產品失效關鍵8分裝散劑分裝分裝散劑裝量差異產品失效關鍵9外觀對產品質量有一定的影響關鍵/非關鍵10外包裝外包裝成品包裝質量

5、不影響產品的安全性或有效性非關鍵2.3確認關鍵工藝參數2.3.1在對“關鍵工藝參數”進行鑒別之前，有必要將整個工藝分解成不同的多個定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過檢測每個工藝步驟的結果，分別評估每個關鍵參數對產品質量和收率的影響。2.3.2關鍵工藝參數的確定關鍵工藝參數的判定遵循失效模式與影響分析（FMEA）技術，它包括以下幾點：2.3.2.1風險識別：識別可能影響產品質量的風險。2.3.2.2風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，是基于對危害發生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。2.3.2.3風險評價：風險評價是指根據預先確定的風險標準對已經識別

6、并分析的風險進行評價，即通過評價風險的嚴重性、可能性從而確認風險的等級。2.3.2.3.1嚴重程度（S）:測定風險的潛在后果，對失敗可能對產品質量的影響進行描述。嚴重程度分為5個等級，如下：表3嚴重程度的5分制嚴重程度（S）描述得分毀滅性,vji此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有毀滅性影響。5嚴重此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有嚴重影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有中等影響。3微小此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有微小影響。2可忽略此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量的影響可忽略。12.3.2.3.2可能性程度（P）:測定風險產生的可能性。為建

7、立統一基線，建立以下等級:表4可能性程度的5分制可能性（P）描述得分精心整理經常發生幾乎每次都可能發生5很可能發生發生頻率為每一年一次4可能發生發生頻率為每九年一次3不太可能發生發生頻率為每十年一次2稀少發生頻率小于每十年一次12.323.4風險指示值計算及風險評定2.3.2.3.4.1風險指示值(RPN)=嚴重性(S)X能性(P)2.323.4.2失效模式與影響分析矩陣表5失效模式與影響分析矩陣風險水平行動風險指示值局風險此為不可接受風險。 對于工藝參數而言， 此為關鍵工藝參數，需要被著重關注，由此而產生的關鍵質量屬性(CQA)則需要進行擴大的取樣和監測。風險指示值9中等風險此風險要求米用控

8、制措施，對于工藝參數而言，此為重要工藝參數，中等可能影響到產品質量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進行確認。9雙險指示值5低風險此風險水平為可接受，對于工藝參數而言，此為非關鍵的工藝參數，僅需進行監視即可。風險指示值嗎2.3.3工藝參數（PP）關鍵性風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析（FMEA）技術對附表中的工藝參數進行風險評估，確定關鍵工藝參數。具體結果見表6表6工藝參數關鍵性風險評估及風險控制表編號工藝過程操 作單元風險評估風險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平CPP?控制措施SPRPN剩 余風 險等級1粉碎中 藥飲 片粗碎粒度進料速度進料速度控制不當影響粉

9、碎效果及電機的使用壽命231.16低No1、增加自控。2、工藝驗證。212可接受2火菌中 藥火菌1、火菌物性狀；2、火菌物微生 物 限度。滅菌溫度滅菌溫度不當或滅菌溫度波動大于預期滅菌效果不佳， 產品失效43112高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受3滅菌蒸汽壓力滅菌時蒸汽壓力控制不當滅菌效果不佳， 產品失效4312-高Yes414可接受4滅菌時間滅菌時間控制不當滅菌效果不佳， 產品失效4312高Yes414可接受5碎篩粉過粉 碎過篩1、細粉性狀；2、細粉粒度。粉碎機篩網目數粉碎機篩網目數選擇不當細粉粒度存在差異224低No1、增加自控。2、工藝驗證。212可接受6過篩篩網目數過篩

10、篩網目數選擇不當j細粉粒度存在差異339中Yes313可接受7總混總混總混顆粒或藥粉均勻度總混裝量總混時裝量控制不當混合不均勻4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受8總混時間總混時間控制不當混合不均勻4312高Yes414可接受9分裝散 劑分裝1、分裝散齊1 外觀；2、sa-差異。分裝速度分裝速度控制不當裝量存在差異4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受10熱合溫度熱合溫度不當熱封時熔化或密封性差4416高Yes414可接受精心整理11外包裝外包裝包裝質量包裝復核復核不到位“三期”等打印內容與指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受1

11、2有效隔離有多品種包裝時未采取有效隔離措施發生混淆事故4312高Yes414可接受精心整理精心整理2.4確定關鍵工藝步驟2.4.1通過風險評估確定關鍵工藝步驟，因為，并不是所有工藝步驟都需要驗證，要將驗證的重點放在關鍵工藝步驟上。2.4.2關鍵步驟包括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規格的步驟；延長儲存期的步驟等。2.4.3關鍵工藝步驟的確定關鍵工藝步驟風險評估所用的方法遵循失效模式與影響分析（FMEA技術，它包括以下幾點：2.4.3.1風險識別：識別可能影響產品質量的風險。2.4.3.2風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，是基于對危害發生的可能性/頻

12、率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。2.4.3.3風險評價：風險評價是指根據預先確定的風險標準對已經識別并分析的風險進行評價，即通過評價風險的嚴重性、可能性從而確認風險的等級。2.4.3.3.1嚴重程度（S）:測定風險的潛在后果，對失敗可能對產品質量的影響進行描述。嚴重程度分為5個等級，如下：表7嚴重程度的5分制嚴重程度（S）描述得分毀滅性此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有毀滅性影響。、L1f5嚴重此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有嚴重影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有中等影響。3微小此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有微小影響

13、。2可忽略此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量的影響可忽略。12.4.3.3.2可能性程度（P）:測定風險產生的可能性。為建立統一基線，建立以下等級：表8可能性程度的5分制可能性（P）描述得分經常發生幾乎每次都可能發生5很可能發生發生頻率為每一年一次4可能發生發生頻率為每九年一次3不太可能發生發生頻率為每十年一次2精心整理稀少發生頻率小于每十年一次12.4.3.3.4風險指示值計算及風險評定2.4.3.3.4.1風險指示值（RPN）=嚴重性（S）X能性（P）2.4.3.3.4.2失效模式與影響分析矩陣表9失效模式與影響分析矩陣風險水平行動風險指示值局風險此為不可接受風險。對于工藝步驟而言，

14、此為關鍵工藝步驟，工藝驗證的重點。風險指示值9中等風險此風險要求米用控制措施，對于工藝步驟而言，此為重要工藝步驟，中等可能影響到產品質量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進行確認。9*1險指小值1低風險此風險水平為可接受，對于工藝步驟而言，此為非關鍵的工藝步驟，僅需進行監視即可。風險指示值q2.4.4工藝步驟關鍵性風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析（FMEA）技術對附表中的工藝步驟進行風險評估，確定關鍵工藝步驟及驗證范圍。具體結果見表10。2.5結論通過風險評估，關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟得以確定，并需在工藝驗證中證明工藝操作的重現性，關鍵工藝參數需要被監測及控制，確保生產產品的質量。對于

15、多年生產的產品，且工藝沒有變更，產品驗證前，通過工藝回顧分析很容易找到存在的風險和風險源，采取措施后即能消除風險或使風險降低到可接受的程度，在這種情況下，產品驗證前的風險評估可采用只列出存在風險，采用的措施，措施實施的效果以及結論。表10工藝步驟關鍵性風險評估及風險控制表編號工藝過程操 作單元風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平工藝關鍵/非關鍵控制措施SPRPN險級剩風等1粉碎中藥飲片粉碎進料速度等工藝參數控制不當影響粉碎效果及電機壽命236低No1、增加自控。2、工藝驗證。212可接受2火菌中藥粉滅菌滅菌溫度、蒸汽壓力、滅菌時間等關鍵工藝參數控制不當可致滅菌物性狀、微生物限度等關鍵質量屬性與質量要求不符4312J J, ,高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受3碎篩粉過粉 碎過篩振蕩篩篩目等關鍵工藝參數控制不當可致細粉粒度等關鍵質量屬性與質量要求不符4312Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可接受4總混總混總混