1、中藥注射劑不良反應問題中藥注射劑不良反應問題的探討的探討中國中醫科學院西苑醫院中國中醫科學院西苑醫院翁維良翁維良2008.4中藥注射劑系我國特有的現代化中中藥注射劑系我國特有的現代化中藥新劑型藥新劑型 目前處于產量大，研發勢頭強勁狀態。目前處于產量大，研發勢頭強勁狀態。 2005年年110月，覆蓋我國月，覆蓋我國21個省市個省市的的1412家醫院，中成藥采購金額最高家醫院，中成藥采購金額最高的的20個品種中，注射劑占個品種中，注射劑占16種種中藥注射劑的不良反應報告多中藥注射劑的不良反應報告多 20012003年，中藥不良反應報年，中藥不良反應報告數量占告數量占ADR報告總數的報告總數的13.

2、5 中藥注射劑的不良反應報告占中藥中藥注射劑的不良反應報告占中藥不良反應病例報告總數的不良反應病例報告總數的77.2%中國中醫科學院西苑醫院中國中醫科學院西苑醫院 2004年年171例藥品不良反應分析，例藥品不良反應分析，中藥注射劑中藥注射劑14種種56例（占例（占32.7%） 參附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、參附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、燈盞細辛、華蟾素、黃芪、清開靈、燈盞細辛、華蟾素、黃芪、清開靈、生脈、血塞通、魚腥草、脈絡寧、生脈、血塞通、魚腥草、脈絡寧、丹參注射液等丹參注射液等中國中醫科學院西苑醫院中國中醫科學院西苑醫院 2007年中藥注射劑年中藥注射劑1種發生不良反種發生不良反應群

3、發事件應群發事件 原因為該批次注射劑存在質量問題原因為該批次注射劑存在質量問題 該批次注射劑停用該批次注射劑停用-廠方回收廠方回收中國中醫科學院西苑醫院中國中醫科學院西苑醫院 中成藥口服劑型中成藥口服劑型7種種9例（占例（占5.3%）（大補陰丸、丹七片、當歸龍薈丸、（大補陰丸、丹七片、當歸龍薈丸、復方益肝靈、槐耳顆粒、舒心口服復方益肝靈、槐耳顆粒、舒心口服液、十味龍膽花顆粒等）液、十味龍膽花顆粒等） 中藥湯劑中藥湯劑2例（占例（占1.2%）白求恩國際和平醫院白求恩國際和平醫院 2001年年1月至月至2003年年8月月ADR監測監測組組ADR病例共病例共400份份 中藥引起的不良反應中藥引起的不

4、良反應53例，占例，占13.25% 53例中以靜脈滴注為多，占例中以靜脈滴注為多，占33例例白求恩國際和平醫院白求恩國際和平醫院 不良反應臨床表現為：藥物性皮疹不良反應臨床表現為：藥物性皮疹12、藥物性肝炎藥物性肝炎9例、胃腸道反應例、胃腸道反應6例、藥例、藥物性高熱物性高熱6例、頭痛頭暈例、頭痛頭暈5例、過敏性例、過敏性紫癜紫癜4例、粒細胞減少例、粒細胞減少3例、心律失常例、心律失常2例、末梢神經炎例、末梢神經炎2例、眼瞼水腫例、眼瞼水腫1例、例、腎功能衰竭腎功能衰竭1例、腹瀉例、腹瀉1例、松解性皰例、松解性皰疹疹1例例白求恩國際和平醫院白求恩國際和平醫院 注射液清開靈針、雙黃連針、大蒜注射

5、液清開靈針、雙黃連針、大蒜素針、柴胡針、穿琥寧針、田基黃素針、柴胡針、穿琥寧針、田基黃針、精制蒲公英針、燈盞花針、川針、精制蒲公英針、燈盞花針、川芎嗪針、葛根素針、復方丹參針、芎嗪針、葛根素針、復方丹參針、苦參素針、華蟾素針苦參素針、華蟾素針中藥注射劑不良反應分析中藥注射劑不良反應分析 約約1/22/3為過敏反應為過敏反應 多為輕度過敏反應多為輕度過敏反應 很小部份嚴重過敏反應很小部份嚴重過敏反應-甚至死亡，甚至死亡，造成負靣影響大造成負靣影響大 原因復雜、品種間差別大原因復雜、品種間差別大過敏反應過敏反應 又稱為變態反應，某些中藥引又稱為變態反應，某些中藥引起與抗原抗體結合有關的不良起與抗原

6、抗體結合有關的不良反應，造成組織損傷或生理功反應，造成組織損傷或生理功能紊亂能紊亂 病理變化及臨床癥狀多種多樣。常病理變化及臨床癥狀多種多樣。常見的為皮膚蕁麻疹、紅斑、紫癜等，見的為皮膚蕁麻疹、紅斑、紫癜等，嚴重時也會發生大皰性剝脫性皮炎，嚴重時也會發生大皰性剝脫性皮炎，重者全身癥狀為溶血、血小板減少、重者全身癥狀為溶血、血小板減少、白細胞減少、肝腎損害、呼吸困難、白細胞減少、肝腎損害、呼吸困難、喘息、過敏性休克等危及生命。喘息、過敏性休克等危及生命。過敏反應的一般規律過敏反應的一般規律 人體首次用藥多不發生（也有人體首次用藥多不發生（也有例外），因為其從接受抗原到例外），因為其從接受抗原到抗

7、體充分形成，需要一定的時抗體充分形成，需要一定的時間，稱為潛伏期間，稱為潛伏期 人體抗體充分形成后，再次用人體抗體充分形成后，再次用藥就會迅速發病。致敏性會終藥就會迅速發病。致敏性會終身存在，當重復用藥時會再次身存在，當重復用藥時會再次發病發病 過敏反應對相同或類似結構物過敏反應對相同或類似結構物質可能出現交叉或不完全交叉質可能出現交叉或不完全交叉過敏。過敏。中藥注射劑在臨床應用中誘發的過中藥注射劑在臨床應用中誘發的過敏反應類型敏反應類型 型（如過敏性休克、支氣管哮喘、過型（如過敏性休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、胃腸道與皮膚過敏反應）、敏性鼻炎、胃腸道與皮膚過敏反應）、 型（如溶血性貧血、粒細

8、胞減少和血型（如溶血性貧血、粒細胞減少和血小板減少性紫癜）、小板減少性紫癜）、 型（如血清病、腎小球腎炎、系統性型（如血清病、腎小球腎炎、系統性紅斑狼瘡）、紅斑狼瘡）、 型（如接觸性皮炎、濕疹型反應等）型（如接觸性皮炎、濕疹型反應等）型過敏反應型過敏反應臨床報道的中藥注射劑不良反應絕臨床報道的中藥注射劑不良反應絕大多數是大多數是型過敏反應，并且該類型過敏反應，并且該類型病情進展迅速，危險性高，容易型病情進展迅速，危險性高，容易造成病人死亡，因此重點應放在造成病人死亡，因此重點應放在型變態反應型變態反應過敏反應好發的部位過敏反應好發的部位肥大細胞多分布于呼吸道、消化道的粘肥大細胞多分布于呼吸道、

9、消化道的粘膜和皮下疏松結締組織，尤其是血管膜和皮下疏松結締組織，尤其是血管周圍，而產生周圍，而產生IgE抗體的漿細胞也多分抗體的漿細胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有層和布在呼吸道、消化道的粘膜固有層和扁桃體等處，故一旦發生過敏反應，扁桃體等處，故一旦發生過敏反應，抗原作用于有抗原作用于有IgE吸附的肥大細胞，產吸附的肥大細胞，產生生物活性物質而出現的一系列癥狀生生物活性物質而出現的一系列癥狀表現在這些部位就尤為明顯。表現在這些部位就尤為明顯。過敏反應好發的部位過敏反應好發的部位例如：反應發生在皮膚可引起蕁麻例如：反應發生在皮膚可引起蕁麻疹；發生在呼吸道可引起支氣管哮疹；發生在呼吸道可引起支

10、氣管哮喘和喉頭水腫；發生在消化道可引喘和喉頭水腫；發生在消化道可引起腹痛、腹瀉。若全身受影響，則起腹痛、腹瀉。若全身受影響，則引起過敏性休克。引起過敏性休克。藥品不良反應監測信息通報藥品不良反應監測信息通報 2001年在全國建立藥品不良反年在全國建立藥品不良反應信息通報制度應信息通報制度 通報有嚴重安全隱患的藥品通報有嚴重安全隱患的藥品 這是我國藥品不良反應監測工這是我國藥品不良反應監測工作的一大進步作的一大進步藥品不良反應信息通報藥品不良反應信息通報 作為藥品不良反應預警和信息渠道，作為藥品不良反應預警和信息渠道，提高了各級政府、醫療機構、藥品提高了各級政府、醫療機構、藥品生產經營企業及社會

11、各界對藥品不生產經營企業及社會各界對藥品不良反應的重視程度和防范意識良反應的重視程度和防范意識 推動我國藥品推動我國藥品ADR監測，保障人監測，保障人民健康起到了積極的作用民健康起到了積極的作用通報通報涉及的中藥注射液涉及的中藥注射液 1.葛根素注射液。不良反應為皮疹、葛根素注射液。不良反應為皮疹、哮喘，發熱、肝損害、溶血性貧血、哮喘，發熱、肝損害、溶血性貧血、過敏性休克、死亡。過敏性休克、死亡。 2.清開靈注射液。主要為過敏反應，清開靈注射液。主要為過敏反應，嚴重過敏反應有導致死亡報告嚴重過敏反應有導致死亡報告 3.雙黃連注射液。為過敏反應與輸液雙黃連注射液。為過敏反應與輸液反應。包括嚴重過

12、敏反應如過敏性休反應。包括嚴重過敏反應如過敏性休克、呼吸困難、剝脫性皮炎、甚至死克、呼吸困難、剝脫性皮炎、甚至死亡亡 4.參麥注射液。過敏反應與輸液反應，參麥注射液。過敏反應與輸液反應，嚴重過敏反應為過敏性休克、呼吸困嚴重過敏反應為過敏性休克、呼吸困難、死亡難、死亡 5.穿琥寧注射液。不良反應有藥疹、穿琥寧注射液。不良反應有藥疹、呼吸困難、寒戰、發熱、血小板減少、呼吸困難、寒戰、發熱、血小板減少、過敏性休克。血管性刺激疼痛過敏性休克。血管性刺激疼痛 6.莪術油注射液。為過敏樣反應、皮莪術油注射液。為過敏樣反應、皮疹、呼吸困難、過敏性休克、死亡疹、呼吸困難、過敏性休克、死亡 7.蓮必治注射液。不

13、良反應表現為蓮必治注射液。不良反應表現為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等腸道反應、過敏樣反應等 8.魚腥草注射液、復方蒲公英注射魚腥草注射液、復方蒲公英注射液、魚金注射液、炎毒清注射液、液、魚金注射液、炎毒清注射液、新魚腥草素鈉注射液、新魚腥草素新魚腥草素鈉注射液、新魚腥草素氯化鈉注射液、注射用新魚腥草素氯化鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉鈉 如何保證中藥注射劑的安全如何保證中藥注射劑的安全性用藥已經引起國家及公眾性用藥已經引起國家及公眾的高度關注的高度關注魚腥草注射液魚腥草注射液ADR問題問題魚腥草注射液魚腥草注射液原因原因1 藥材質量藥材質量原

14、因原因1原因原因2 使用及生產單位對使用及生產單位對03年通報認年通報認識不足，未引起高度重視識不足，未引起高度重視 采取的措施力度不夠采取的措施力度不夠 ADR報告不斷增加，程度加重報告不斷增加，程度加重原因原因3干干-鮮魚腥草存在差異鮮魚腥草存在差異原因原因4 鮮草運輸、保存中的鮮草運輸、保存中的霉變、腐爛、霉變、腐爛、變質問題變質問題 鮮草中的雜質問題鮮草中的雜質問題原因原因5 生產工藝問題生產工藝問題 蒸餾與非蒸餾蒸餾與非蒸餾原因原因680808080原因原因6 無論是國產的還是進口的聚山梨酯無論是國產的還是進口的聚山梨酯80，均可引發豚鼠和犬的陽性反，均可引發豚鼠和犬的陽性反應應 魚

15、腥草注射液聚山梨酯魚腥草注射液聚山梨酯80含量為含量為0.07%0.59%原因原因7病例報告病例報告 總數總數 嚴重嚴重 休克休克 死死 靜脈注射靜脈注射44554455 216 216 113 31 113 31 肌內注射肌內注射3535 2 2 1 0 1 0 原因原因8 不合理用藥不合理用藥 靜脈用藥過多靜脈用藥過多 兒童使用兒童使用 不按適應證使用不按適應證使用 超量使用超量使用原因原因9 企業對不良反應重視不夠企業對不良反應重視不夠 缺乏相應組織與專業人員，尢其是缺乏相應組織與專業人員，尢其是臨床人員臨床人員 未進行監測未進行監測 風險意識不足應急反應能力差風險意識不足應急反應能力差

16、原因原因10 與其它輸液一起進行時，它們之間與其它輸液一起進行時，它們之間可能發生藥物相互作用，引起過敏可能發生藥物相互作用，引起過敏反應反應原因原因11 注射液說明書注射液說明書不規范 功能主治功能主治 用法用量用法用量 禁忌禁忌 注意事項等均有待完善注意事項等均有待完善不不規規范范原因原因12 過敏體質者使用過敏體質者使用 過敏人群壇加過敏人群壇加原因原因13 上市前臨床研究的局限性上市前臨床研究的局限性 1.病例少病例少 2.研究時間短研究時間短 3.試驗對象年齡范圍窄試驗對象年齡范圍窄原因原因14 未進行上市后再評價未進行上市后再評價 1).在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反在廣泛使用

17、條件下的藥物療效和不良反應應 2).新上市藥品與其他治療方法相比有何優新上市藥品與其他治療方法相比有何優點點.針對注冊前因樣本量小和時間所限未能針對注冊前因樣本量小和時間所限未能考察和解決的假說和問題進行研究考察和解決的假說和問題進行研究 3).藥物長期效果和毒性藥物長期效果和毒性 4).用藥對象條件控制嚴用藥對象條件控制嚴 5).研究目的單純研究目的單純 6).難發現發生頻率低于難發現發生頻率低于1%的的ADR 7).需要較長時間才能發現或遲需要較長時間才能發現或遲發的發的ADR原因原因15 對不良反應重視不夠對不良反應重視不夠 未采取有效措施未采取有效措施 未變被動為主動未變被動為主動 國

18、內外經驗與教訓未主動吸取國內外經驗與教訓未主動吸取企業中藥注射劑不良反應的對策中藥注射劑不良反應的對策 1.藥物警戒概念藥物警戒概念 對安全性工作的重視對安全性工作的重視 企業注射劑風險管理概念企業注射劑風險管理概念 葛蘭素葛蘭素-史克對安全性工作史克對安全性工作 羅氏公司藥品安全的理念羅氏公司藥品安全的理念數據錄入數據錄入比較比較數據上交數據上交文獻報道文獻報道自發性自發性不良事件不良事件政府部門政府部門報道報道收集收集隨訪數據隨訪數據輸出輸出行動行動全球范圍全球范圍政府匯報政府匯報加速加速& 定期定期審核市場審核市場情況情況回復詢問回復詢問溝通補充處方信息補充處方信息提交提交臨床試

19、驗數據臨床試驗數據分析信號生成信號生成數據審核數據審核GSKSafetyDatabase注冊伙伴注冊伙伴注冊伙伴注冊伙伴GSK的藥物安全性監測（的藥物安全性監測（PV）概述）概述制藥企業加強藥物警戒是大事 藥物警戒藥物警戒是對藥物的整個生命周期是對藥物的整個生命周期, ,包包括研發、生產以及上市前、后和臨床括研發、生產以及上市前、后和臨床應用全過程的風險管理應用全過程的風險管理, ,對所有潛在的對所有潛在的ADRADR苗頭進行監控和消除，不能消除苗頭進行監控和消除，不能消除的應采取相應的警告措施的應采取相應的警告措施, , 藥物警戒是一項衛生保健專家、制藥物警戒是一項衛生保健專家、制藥企業以及

20、臨床醫師之間的共享行藥企業以及臨床醫師之間的共享行動。動。 新藥在上市的整個生命周期中新藥在上市的整個生命周期中, ,必必須接受利須接受利/ /弊的評價弊的評價; ;即藥物警戒是即藥物警戒是一項嚴格監測該新藥在不同人群中一項嚴格監測該新藥在不同人群中利與弊的基本任務。利與弊的基本任務。 第一次評價是在上市后第第一次評價是在上市后第3 3年年 第二次評價是在第第二次評價是在第7 7年年 2.新藥上市前研究新藥上市前研究 加強中藥注射劑上市前臨床研加強中藥注射劑上市前臨床研究究 對中藥注射劑上市前臨床研究對中藥注射劑上市前臨床研究提出嚴格的要求提出嚴格的要求. 已上市的中藥注射劑都已經按照新藥已上

21、市的中藥注射劑都已經按照新藥注冊管理辦法和相關的安全評價注冊管理辦法和相關的安全評價,進行進行了過敏性試驗了過敏性試驗 仍有不少在臨床前過敏試驗中呈陰性仍有不少在臨床前過敏試驗中呈陰性的品種在投放臨床后卻出現較多的過的品種在投放臨床后卻出現較多的過敏反應，甚至發生過敏性休克或死亡敏反應，甚至發生過敏性休克或死亡 上市的中藥注射劑仍有上市的中藥注射劑仍有ADR問題問題3.現有的臨床前過敏試驗方法不夠敏感，現有的臨床前過敏試驗方法不夠敏感，造成較高的假陰性造成較高的假陰性 這種臨床的陽性與動物試驗的陰性的這種臨床的陽性與動物試驗的陰性的情況說明現行的過敏試驗對于評價中情況說明現行的過敏試驗對于評價

22、中藥注射劑的致敏性存在方法的缺陷藥注射劑的致敏性存在方法的缺陷 中藥注射劑過敏試驗方法要改進中藥注射劑過敏試驗方法要改進探索并建立過敏反應的臨床試驗觀察模式。探索并建立過敏反應的臨床試驗觀察模式。并提出相應的預防措施和手段。為中藥注并提出相應的預防措施和手段。為中藥注射劑研發過程中射劑研發過程中GCP的安全保障提供新的的安全保障提供新的方法方法 4.注射液的安全性進行全面研究注射液的安全性進行全面研究處方、原料、輔料、生產工藝、質量標準、處方、原料、輔料、生產工藝、質量標準、說明書及流通領域等。說明書及流通領域等。 檢查本企業藥品生產過程中不規范的問題檢查本企業藥品生產過程中不規范的問題 藥品

23、生產企業生產過程中提取、純化、包藥品生產企業生產過程中提取、純化、包裝等因素裝等因素 并針對提高藥品質量問題進行相關科研工并針對提高藥品質量問題進行相關科研工作作 由于中藥提取工藝較復雜，制備過程由于中藥提取工藝較復雜，制備過程中混雜的微量不純成分可能引發過敏中混雜的微量不純成分可能引發過敏反應反應 提取物中某些雜質作為半抗原物質，提取物中某些雜質作為半抗原物質，與血漿蛋白結合后可成為高致敏原，與血漿蛋白結合后可成為高致敏原，從而誘發嚴重的不良反應的發生。從而誘發嚴重的不良反應的發生。 中藥注射劑成分復雜，色素、鞣質、中藥注射劑成分復雜，色素、鞣質、淀粉、蛋白質等以膠態形式存在于藥淀粉、蛋白質

24、等以膠態形式存在于藥液中，使藥物與輸液配伍后發生氧化、液中，使藥物與輸液配伍后發生氧化、聚合或由于酸堿度改變，使生物堿、聚合或由于酸堿度改變，使生物堿、皂苷等析出，產生大量不溶性微粒增皂苷等析出，產生大量不溶性微粒增多，從而導致輸液反應的幾率增大。多，從而導致輸液反應的幾率增大。 藥品生產過程中不規范的問題，并藥品生產過程中不規范的問題，并針對提高藥品質量問題進行相關研針對提高藥品質量問題進行相關研究工作究工作 溶劑溶劑-乙醇乙醇 （最后一次收醇不完全）（最后一次收醇不完全） 植物蛋白植物蛋白5.合理用藥合理劑量合理劑量濃度濃度給藥途徑給藥途徑配伍禁忌等配伍禁忌等應嚴格控制適應癥應嚴格控制適應

25、癥注意用藥劑量因為用藥劑量過大易引起注意用藥劑量因為用藥劑量過大易引起中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應輸液速度，滴速過快是誘發注射液不良輸液速度，滴速過快是誘發注射液不良反應的另一個重要因素，靜滴速度應反應的另一個重要因素，靜滴速度應調節調節2ml/min以內以內6.修改說明書 1、在藥品說明書、在藥品說明書“不良反應不良反應”項中增項中增加該品種可導致的藥品不良反應，并加該品種可導致的藥品不良反應，并注明注射液可以導致嚴重過敏反應：注明注射液可以導致嚴重過敏反應：過敏性休克。過敏性休克。 2、在說明書中提示：臨床醫生在使用、在說明書中提示：臨床醫生在使用注射液時，盡量避免與其他藥物同時注

26、射液時，盡量避免與其他藥物同時使用。使用。 盡可能減少合并用藥盡可能減少合并用藥 據報道的據報道的302例中藥注射劑不良反應中，有例中藥注射劑不良反應中，有162例（例（53.6%）不良反應為合并用藥）不良反應為合并用藥 中藥注射液不能與其他中、西藥注射劑混中藥注射液不能與其他中、西藥注射劑混用。用。7.上市后不良反應監測上市后不良反應監測可選擇適宜監測方法，重點研究不可選擇適宜監測方法，重點研究不良反應、嚴重不良反應發生及影響良反應、嚴重不良反應發生及影響因素，并對其它的不良反應進行必因素，并對其它的不良反應進行必要的分析和預防作用的探索要的分析和預防作用的探索注射液可選擇的安全性監察方法注

27、射液可選擇的安全性監察方法 臨床試驗和隨訪研究臨床試驗和隨訪研究 自發報告系統自發報告系統 處方事件監測處方事件監測 醫院集中監測醫院集中監測 門診監測門診監測 病區監測病區監測 合理的控制和嚴密的監視下得合理的控制和嚴密的監視下得出的數據比其他任何方法如自出的數據比其他任何方法如自發藥物不良反應報告、病例報發藥物不良反應報告、病例報告和文獻檢索等獲得的資料更告和文獻檢索等獲得的資料更可靠可靠不良反應不良反應發生率發生率 樣本量已知，可精確計算出不樣本量已知，可精確計算出不良反應良反應,嚴重不良反應嚴重不良反應發生率，發生率，及過敏反應發生率及過敏反應發生率 重點發現非預期不良反應重點發現非預

28、期不良反應過敏反應發生率過敏反應發生率 過敏反應的預防措施過敏反應的預防措施,對不良反應對不良反應發生率高、尤其是嚴重不良反應要發生率高、尤其是嚴重不良反應要及時采取相關措施，以保障公眾用及時采取相關措施，以保障公眾用藥安全藥安全,探討過敏試驗的保護作用探討過敏試驗的保護作用自發報告系統自發報告系統 藥物上市后發生的不良反應一般由臨床醫藥物上市后發生的不良反應一般由臨床醫生發現并上報，這就是不良反應志愿報告生發現并上報，這就是不良反應志愿報告系統，是目前世界上應用最廣泛的藥物上系統，是目前世界上應用最廣泛的藥物上市后安全監測系統。但是，該系統的缺陷市后安全監測系統。但是，該系統的缺陷在于不良反

29、應與藥物使用間的關聯由醫生在于不良反應與藥物使用間的關聯由醫生確定，帶有個人主觀意愿。有時會遺漏許確定，帶有個人主觀意愿。有時會遺漏許多實際上確定的藥物不良反應多實際上確定的藥物不良反應處方事件監測處方事件監測 處方事件監測采用的是非干預性、處方事件監測采用的是非干預性、觀察性隊列研究方法。信息的收集觀察性隊列研究方法。信息的收集是在醫生給病人開完處方之后進行是在醫生給病人開完處方之后進行的的,不影響醫生給病人開處方的行不影響醫生給病人開處方的行為為.資料來自日常臨床用藥的病人，資料來自日常臨床用藥的病人，具有真實用藥的代表性具有真實用藥的代表性 監測對象是預計會大規模長期使用的監測對象是預計

30、會大規模長期使用的新上市藥物。可同時對多個選定的新新上市藥物。可同時對多個選定的新上市藥物進行監測。但要獲得所需研上市藥物進行監測。但要獲得所需研究新藥處方的復印件。究新藥處方的復印件。 辨別暴露人群：一般需要收集最初的辨別暴露人群：一般需要收集最初的5萬張處方，辨別最早使用該新藥的萬張處方，辨別最早使用該新藥的23萬人萬人醫院醫院ADR監測系統監測系統 醫院是發生和認識醫院是發生和認識ADR的主要場所的主要場所 -醫護人員在醫護人員在ADR監測中發揮著重要作用監測中發揮著重要作用 患者源性監測：患者源性監測： 以患者為監測主線，由醫護人員對所有以患者為監測主線，由醫護人員對所有住院住院 患者

31、用藥后的患者用藥后的ADE(R)實行監測實行監測 藥物源性監測藥物源性監測 以重點受監測藥物為主線以重點受監測藥物為主線,收集該收集該藥藥ADR 以認識該藥以認識該藥ADR 在該院發生的全在該院發生的全貌貌 醫院集中監測醫院集中監測 是指在一定的時間、對某一醫院或是指在一定的時間、對某一醫院或多個醫院所發生的多個醫院所發生的ADR 及藥物應及藥物應用詳細記錄，以探討用詳細記錄，以探討ADR的發生的發生規律，計算相應的規律，計算相應的ADR發生率并發生率并探討其影響因素，資料比較全，數探討其影響因素，資料比較全，數據可靠據可靠 缺點：集中監測得出的數據代表性缺點：集中監測得出的數據代表性較差、缺

32、乏連續性，且費用較高，較差、缺乏連續性，且費用較高，為某一特別目的而監測為某一特別目的而監測 以醫院住院病人為監測對象。例如，以醫院住院病人為監測對象。例如，以中藥注射劑不良反應的集中監測為以中藥注射劑不良反應的集中監測為例，如果以例，如果以500張病床平均每天有張病床平均每天有50個個病人使用中藥注射劑計算，病人使用中藥注射劑計算，1年將近有年將近有18000個病案記錄個病案記錄 描述性報告：定期、有規律地進行描述性報告：定期、有規律地進行總結和分析，就中藥不良反應的發總結和分析，就中藥不良反應的發生情況如發生率、臨床表現、輕重生情況如發生率、臨床表現、輕重緩急、部位、影響后果、后遺癥、緩急

33、、部位、影響后果、后遺癥、人群特征、中醫病證等做出描述性人群特征、中醫病證等做出描述性報告報告 應用方差分析或應用方差分析或Logistic。回歸、。回歸、因子分析等多元統計分析方法以闡因子分析等多元統計分析方法以闡明中藥注射劑不良反應明中藥注射劑不良反應門診監測門診監測 直接分散法直接分散法, 以表格式為主，制訂不以表格式為主，制訂不良反應登記表直接發給病人。內容有良反應登記表直接發給病人。內容有病人姓名、性別、年齡、診斷、藥物病人姓名、性別、年齡、診斷、藥物不良反應史不良反應史(既往史和現在史既往史和現在史)；用藥情；用藥情況包括藥品批號、生產廠家、規格、況包括藥品批號、生產廠家、規格、用

34、法、用量、出現何種反應、臨床處用法、用量、出現何種反應、臨床處理情況、經辦人等理情況、經辦人等 就診時醫生詢問后逐項填寫表格。就診時醫生詢問后逐項填寫表格。 優點是方便、成本比較低，病例收集優點是方便、成本比較低，病例收集快。快。 缺點是不良反應由患者自訴，表格也缺點是不良反應由患者自訴，表格也由患者自行保管。因此表格不易集中、由患者自行保管。因此表格不易集中、易散失、結果處理困難、因果關系難易散失、結果處理困難、因果關系難評價評價病區監測病區監測 間接集中法間接集中法 以病區為單位不發表格給患以病區為單位不發表格給患者，進行不良反應監測。其主要內容是因者，進行不良反應監測。其主要內容是因果關

35、系判斷。具體操作方法：當患者服用果關系判斷。具體操作方法：當患者服用某種藥物而產生不良反應時，首先停止使某種藥物而產生不良反應時，首先停止使用該藥，采取相應措施，迅速糾正并改用用該藥，采取相應措施，迅速糾正并改用其它藥物治療，待癥狀完全消失或好轉時，其它藥物治療，待癥狀完全消失或好轉時，再使用高度懷疑不良反應的藥物，貼斑或再使用高度懷疑不良反應的藥物，貼斑或皮試確定因果關系皮試確定因果關系 8.開展注射劑不良反應發生機制的深開展注射劑不良反應發生機制的深入研究入研究 綜合評價該品種的風險綜合評價該品種的風險/效益效益9.皮試減少過敏反應的研究皮試減少過敏反應的研究 為了減少中藥注射劑的過敏反應

36、，試為了減少中藥注射劑的過敏反應，試用了中藥注射劑皮膚過敏試驗方法，用了中藥注射劑皮膚過敏試驗方法，皮試陽性者不納入，皮試陰性者用藥皮試陽性者不納入，皮試陰性者用藥 皮下試驗（皮試）目前仍然是西藥使皮下試驗（皮試）目前仍然是西藥使用最廣泛的檢查過敏反應手段，使用用最廣泛的檢查過敏反應手段，使用其可以判斷因潛在半抗原或是完整蛋其可以判斷因潛在半抗原或是完整蛋白質引起的過敏反應。青霉素有很強白質引起的過敏反應。青霉素有很強的致敏性，采用皮試方法，結果陽性的致敏性，采用皮試方法，結果陽性不用藥，陰性可用藥，使過敏反應顯不用藥，陰性可用藥，使過敏反應顯著減少。著減少。 在清開靈粉針劑新藥在清開靈粉針劑

37、新藥1期臨床試驗期臨床試驗中發現有很明顯的過敏反應中發現有很明顯的過敏反應(發熱、發熱、藥疹藥疹)，而未能通過，而未能通過皮試減少過敏反應皮試減少過敏反應組別組別 例數例數 皮試陽性例數（）不良反應例數皮試陽性例數（）不良反應例數粉針組粉針組132 4（3.033.03） 2（1.52%）水針組水針組132 10（7.587.58） 2（1.52%） 清開靈兩組病例皮試陽性情況及不良反應比較清開靈兩組病例皮試陽性情況及不良反應比較清開靈清開靈皮試減少過敏反應皮試減少過敏反應 清開靈粉針劑組致敏率為清開靈粉針劑組致敏率為4.5(6/132) 清開靈注射液組致敏率清開靈注射液組致敏率9.1(12/

38、132)皮膚奌刺試驗法皮膚奌刺試驗法 結果判斷：奌刺皮試風團和紅班結果判斷：奌刺皮試風團和紅班 陽性對照陽性對照 + =陽性對照陽性對照 + 陽性對照陽性對照2/3 + 陽性對照陽性對照1/3 + =陰性對照陰性對照 -10.開展系統評價開展系統評價 開展系統評價療效及安全性開展系統評價療效及安全性 受試藥品在更大人群中的有效率及受試藥品在更大人群中的有效率及與其同類藥品比較的有效率與其同類藥品比較的有效率11.中藥注射劑中藥注射劑風險管理風險管理 已知風險已知風險 無法避免的無法避免的 可避免的用藥可避免的用藥 錯誤可預防錯誤可預防,損傷或死亡損傷或死亡 藥品缺陷藥品缺陷 仿冒制品仿冒制品未

39、知的風險未知的風險 缺失信息，如人種、年齡、性別缺失信息，如人種、年齡、性別 藥物與藥物之間藥物與藥物之間 藥物與疾病之間的相互作用等藥物與疾病之間的相互作用等 不同的問題，相應的解決方法。不同的問題，相應的解決方法。不良反應問題已經引起不良反應問題已經引起重視重視 北京對葛根素注射液北京對葛根素注射液 江蘇對熱毒清注射液江蘇對熱毒清注射液 廣州對香丹注射液等進行了廣州對香丹注射液等進行了ADR的前瞻性研究的前瞻性研究中藥注射劑的安全性評價中藥注射劑的安全性評價 （1）中藥注射劑致敏性快速篩選方法的建）中藥注射劑致敏性快速篩選方法的建立立 建立穩定、敏感的組胺釋放試驗快速篩選建立穩定、敏感的組

40、胺釋放試驗快速篩選方法方法 建立特異、敏感的建立特異、敏感的IgE檢測技術檢測技術 建立致敏性血清學篩選方法建立致敏性血清學篩選方法（2）中藥注射劑潛在致敏原篩選和）中藥注射劑潛在致敏原篩選和致敏原數據庫建立致敏原數據庫建立 利用建立的致敏性篩選方法，進行中藥注利用建立的致敏性篩選方法，進行中藥注射劑潛在致敏原篩選射劑潛在致敏原篩選 中藥注射劑所含成分中已知致敏原的篩選中藥注射劑所含成分中已知致敏原的篩選 代表性中藥注射劑的已知成分或指標性成代表性中藥注射劑的已知成分或指標性成分的致敏性篩選研究分的致敏性篩選研究 代表性中藥注射劑的未知成分部分的致敏代表性中藥注射劑的未知成分部分的致敏性分析性分析 中藥注射劑致敏原數據庫的建立中藥注射劑致敏原數據庫的建立（3）現行常規過敏試驗方法學的再）現行常規過敏試驗方法學的再評價評價 用現行常規過敏試驗方法（