1、 陳新梅陳新梅 2016年年5月月8日日中藥注射劑的不良反應及安全防范中藥注射劑的不良反應及安全防范 山東中醫藥大學藥學院山東中醫藥大學藥學院內內 容容 提提 綱綱一一典型的中藥注射劑不良反應典型的中藥注射劑不良反應/事件事件 七七中藥注射劑的分類中藥注射劑的分類 二二三三四四五五六六八八九九十十十一十一十二十二中藥注射劑的重要地位中藥注射劑的重要地位 中藥注射劑的發展簡史中藥注射劑的發展簡史 中藥注射劑的定義中藥注射劑的定義 中藥注射劑的特點中藥注射劑的特點 中藥注射劑的應用中藥注射劑的應用 中藥注射劑的給藥途徑中藥注射劑的給藥途徑 區分中藥注射劑的不良反應區分中藥注射劑的不良反應/事件事件

2、 不良反應不良反應 / 事件的安全防范事件的安全防范中藥注射劑臨床技術規范中藥注射劑臨床技術規范 中藥注射劑說明書與安全性中藥注射劑說明書與安全性 一、典型的中藥注射劑不良反應一、典型的中藥注射劑不良反應 / 事件事件 BC2140釀酒釀酒19331970中藥片劑中藥片劑1941柴胡注射液柴胡注射液1950中藥顆粒劑中藥顆粒劑滴丸滴丸1850膠囊劑膠囊劑1990雙黃連粉針劑雙黃連粉針劑BC1766湯劑湯劑BC221AD219丸散膏丹丸散膏丹軟膏軟膏栓劑栓劑藥酒藥酒659新修本草新修本草1080太平惠民和劑局方太平惠民和劑局方1369本草綱目本草綱目中藥制劑劑型的發展簡史中藥制劑劑型的發展簡史

3、是國家民族工業的偉大創舉是國家民族工業的偉大創舉 是中醫藥現代化的重要標志是中醫藥現代化的重要標志 是中醫藥科學技術發展的產物是中醫藥科學技術發展的產物 是具有中國特色的自主創新產品是具有中國特色的自主創新產品 是中醫藥行業的一個重要里程碑是中醫藥行業的一個重要里程碑2006-2012年我國中藥注射劑市場規模增長情況年我國中藥注射劑市場規模增長情況（單位：億元，（單位：億元，%）數據來源：前瞻產業數據來源：前瞻產業 治療心腦血管疾病治療心腦血管疾病 抗腫瘤抗腫瘤 抗染性抗染性中藥注射劑在中藥各劑型采購金額中所占的比例中藥注射劑在中藥各劑型采購金額中所占的比例2008年我國九大城市調查表明（北年

4、我國九大城市調查表明（北京、廣州、南京、沈陽、鄭州、成京、廣州、南京、沈陽、鄭州、成都、重慶、西安、哈爾濱），在醫都、重慶、西安、哈爾濱），在醫院采購中注射劑的采購金額居中藥院采購中注射劑的采購金額居中藥類第一位類第一位 治療心腦 血管疾病 抗 感 染 抗 腫 瘤中藥注射劑在臨床主要應用中藥注射劑在臨床主要應用抗癌中藥抗癌中藥康萊特注射液康萊特注射液已經美國已經美國FDA評審通過進入三期臨床評審通過進入三期臨床 2015年年6月月27日：李大鵬團隊日：李大鵬團隊 胰腺癌胰腺癌 肝癌肝癌 肺癌肺癌典型中藥注射劑不良反應典型中藥注射劑不良反應 / 事件事件 2005年：年：葛根素注射液葛根素注射液

5、 2006年：年：魚腥草注射液魚腥草注射液 2008年：年：刺五加注射液刺五加注射液 2009年年： 雙黃連注射液雙黃連注射液 2009年：年：清開靈注射液清開靈注射液 2012年：年：脈絡寧注射液脈絡寧注射液 2012年：年：喜炎平注射液喜炎平注射液 典型中藥注射劑不良反應典型中藥注射劑不良反應/事件事件典型中藥注射劑不良反應典型中藥注射劑不良反應/事件事件典型中藥注射劑不良反應典型中藥注射劑不良反應/事件事件典型中藥注射劑不良反應典型中藥注射劑不良反應/事件事件典型中藥注射劑不良反應典型中藥注射劑不良反應/事件的原因事件的原因二、中藥注射劑的重要地位二、中藥注射劑的重要地位中藥注射劑進入中

6、藥注射劑進入2015版版國家基本藥物目錄國家基本藥物目錄情況情況序號 功能 名稱 1辛涼解表柴胡注射液 2辛涼解表雙黃連注射劑 3清熱開竅清開靈注射液 4益氣健脾刺五加注射劑 5益氣復脈參麥注射液 6益氣復脈生麥注射液 7扶正驅邪黃芪注射劑序號 功能 名稱 8活血祛瘀血栓通注射液、凍干 9活血祛瘀血塞通注射液、凍干 10活血祛瘀丹參注射液 11活血化瘀丹紅注射液 12活血化瘀燈盞花素注射液 13活血化瘀紅花注射液 14滋陰活血脈絡寧注射液歷版的歷版的中國藥典中國藥典收錄中藥注射劑情況收錄中藥注射劑情況1953版版中國藥典中國藥典：未收載1963版版中國藥典中國藥典：洋地黃毒甙作為西藥收載197

7、7版版中國藥典中國藥典：收載注射劑23種，丁公藤注射液、丹參注射液、毛冬青注射液1985版版中國藥典中國藥典：鹽酸麻黃堿注射液1990版版中國藥典中國藥典：刪除所有中藥注射劑1995版版中國藥典中國藥典：止喘靈注射劑、雙黃連粉針劑2000版版中國藥典中國藥典：收載止喘靈、雙黃連（凍干）粉針2005版版中國藥典中國藥典：止喘靈、燈盞細辛、注射用雙黃連、清開靈注射液2010版版中國藥典中國藥典：止喘靈、燈盞細辛、注射用雙黃連、注射用燈盞花素、清開靈2015版版中國藥典中國藥典：燈盞細辛、注射用雙黃連、注射用燈盞花素、清開靈學界經年爭議、百億市場潛行、中藥注射劑、生死待重估南方周末記者 蔣昕捷 特約

8、撰稿 趙盼盼 2013-09-06 規范中藥注射劑研發的重要文件規范中藥注射劑研發的重要文件2000：關于印發關于印發中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求（暫行）中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求（暫行）的通知的通知2007：關于印發關于印發中藥、天然藥物注射劑基本技術要求中藥、天然藥物注射劑基本技術要求的通知的通知2009：關于做好關于做好中藥注射劑安全再評價工作中藥注射劑安全再評價工作的通知的通知2010：中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個文件個文件中藥注射劑安全引起高度重視中藥注射劑安全引起高度重視三、中藥注射劑的發展簡史三、中藥注射劑的發展簡史 管理

9、規范時期管理規范時期 刺五加第一個大劑量IV 雙黃連第一個粉針劑探索時期探索時期2mL注射液肌肉注射1980年之前小劑量、肌注管理規范時期管理規范時期刺五加第一個大劑量IV雙黃連第一個粉針劑19802000大劑量、靜注2000至今單體化制備單體時期單體時期有效單體做注射劑中藥注射劑的發展簡史中藥注射劑的發展簡史1941： 第一個中藥注射劑柴胡注射液柴胡注射液1954： 柴胡注射液實現工業化生產（武漢制藥廠）1950-1960：茵梔黃注射液、板藍根注射液等20余個品種1970： 中藥注射劑達700余種1980： 中藥注射劑達1400余種1990： 第一個中藥粉針劑雙黃連粉針劑雙黃連粉針劑工業化生

10、產1985-1998：有批文的中藥注射劑105個四、中藥注射劑的定義四、中藥注射劑的定義中藥注射劑的定義中藥注射劑的定義以中醫藥理論為指導采用現代科學技術和方法，從中藥或復方中藥中提取有效物質制成的注射液中藥藥劑學中藥藥劑學以中醫藥理論為指導采用現代科學技術和方法，從中藥或天然藥物中提取的有效物質制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配制溶液的滅菌粉末等供注入人體內的制劑中藥注射劑學中藥注射劑學原料藥物與適宜的輔料制成的專供注入人體內的無菌制劑，包括注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液等 2015版版中國藥典中國藥典 西藥注射劑西藥注射劑 中藥注射劑中藥注射劑 制備工藝 合成、溶解、配制 提取、純化、

11、配制 組成成分 單一成分 多成分 質量控制 單一成分 指紋圖譜 熱原反應 細菌內毒素的污染 中藥材中的致敏成分 臨床用藥 中醫理論指導 中藥注射劑與西藥注射劑的區別中藥注射劑與西藥注射劑的區別五、中藥注射劑的特點五、中藥注射劑的特點藥效迅速藥效迅速作用可靠作用可靠劑量準確劑量準確療效高療效高避免口服給藥避免口服給藥的局限性的局限性定向給藥定向給藥定位給藥定位給藥使用不便使用不便順應性差順應性差中藥注射劑中藥注射劑特特 點點成本較高成本較高價格較貴價格較貴六、中藥注射劑的應用六、中藥注射劑的應用中藥注射劑中藥注射劑 臨床應用臨床應用用于中醫急癥的治療用于中醫急癥的治療用于治療心血管疾病用于治療心

12、血管疾病用于治療呼吸系統疾病用于治療呼吸系統疾病用于防治腫瘤用于防治腫瘤用于重大急性傳染病的防治用于重大急性傳染病的防治抗休克作用抗休克作用：生脈注射液生脈注射液用于輕、中度休克療效確切，而對重度休克 一般先用西藥升壓，然后再以生脈注射液維持血壓較好強心作用強心作用：生脈注射液生脈注射液能促使心排出量增加，使血循環趨于正常，不增 加心肌耗氧量。如風濕性心臟病合并心衰，患者常服洋地黃制 劑，此時應用生脈注射液，改善了心臟功能，又不會引起或加 重洋地黃中毒降低顱內壓降低顱內壓：腦出血并發腦疝，循環衰竭，血壓下降，危急之時用西藥 會使血壓突然升高，而加重腦水腫，生脈注射液生脈注射液可提高患者 體內超

13、氧化物歧化酶的含量，保護血腦屏障，改善腦血屏障 減輕腦水腫(一一).治療中醫急癥治療中醫急癥治療心律失常治療心律失常：如參附注射液參附注射液對心律具有雙向調節作用，既能治療快速心 律失常，也能治療慢性心律失常。治療高血壓治療高血壓：黃芪注射液黃芪注射液在改善高血壓病患者臨床癥狀、減少并發癥、保 護靶器官方面具有獨特的優勢。治療慢性心功能不全治療慢性心功能不全：香丹注射液香丹注射液含丹參、降香，具有活血化瘀、理氣開 竅的功能，有擴張血管、增加冠脈血流量的作用，適用于慢 性心力衰竭中醫辯證為血瘀型者。治療病毒性心肌炎治療病毒性心肌炎：黃芪注射液黃芪注射液被廣泛用于治療病毒性心肌炎治療冠心病治療冠心

14、病：復方丹參注射液、川芎嗪注射液、紅花注射液復方丹參注射液、川芎嗪注射液、紅花注射液都具有擴張血 管、改善血液流變學等作用，廣泛用于冠心病心絞痛的治療(二二).治療心血管疾病治療心血管疾病(三三).治療呼吸系統疾病治療呼吸系統疾病中藥注射劑的優勢（與抗生素相比較）中藥注射劑的優勢（與抗生素相比較） 不產生耐藥菌株 同時具有抗病毒抗病毒和抗菌抗菌雙重作用 療效確切 作用迅速 抗菌范圍廣 副作用少中藥注射劑的優勢（與化療藥相比較）中藥注射劑的優勢（與化療藥相比較） 價格便宜 減少骨髓抑制 降低消化道反應不良反應 提高患者的生存質量(四四).治療腫瘤治療腫瘤( (五五).).用于重大急性傳染病的防治

15、用于重大急性傳染病的防治可改善癥狀促進炎癥吸收防治肺間質纖維化有效縮短患者住院時間減少后遺癥和并發癥中華中醫藥學學會修訂的傳染性非典型性肺炎中醫診療指南早期治療早期治療：清熱解毒類中藥注射劑（清開靈注射液等）中期和重癥中期和重癥：活血化瘀類中藥注射劑（丹參注射液等）各期正氣虧虛患者各期正氣虧虛患者：扶正類中藥注射劑（參麥注射液）傳染性非典型肺炎（傳染性非典型肺炎（SARS）七、中藥注射劑的分類七、中藥注射劑的分類 中藥注射劑中藥注射劑 分分 類類 按按功效功效分類分類 按按分散系統分散系統分類分類 按按處方組成處方組成分類分類補益類補益類：是指具有補益作用，用于各類虛證的中藥注射劑。如參麥注射

16、液、生脈 注射液、黃芪注射液、參芪扶正注射液、人參糖肽注射液等。活血類活血類：是指以通利血脈、消散瘀血為主要作用，主要用于心、腦血管疾病的中 藥注射劑。如丹參注射液、燈盞花素注射液、血栓通注射液等。驅風濕類驅風濕類：是指以祛除風寒濕邪、治療風濕痹癥為主要作用的一類主要用于風濕 性關節炎的中藥注射劑。如當歸寄生注射液、丁公藤注射液等。抗腫瘤類抗腫瘤類：中藥注射劑對腫瘤的治療側重于抑制腫瘤生長和提高機體免疫力兩方 面，主要用于放化療的減毒增效，作為抗癌的輔助治療藥物，提高患者 生存質量。如蟾酥注射液、鴉膽子油乳注射液、香菇多糖注射液等。清熱類清熱類：具有清熱解毒功效的中藥注射劑占多數，多用于抗細菌

17、和病毒感染，用 于耐西藥的細菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群體。如雙黃連注射 液、茵梔黃注射液、柴胡注射液、桑姜感冒注射液等。其他類其他類：治療皮膚病的驅蟲斑鳩菊注射液、治療痔的消痔靈注射液；治療咳嗽氣 喘的止喘靈注射液；治療子宮收縮的益母草注射液。中藥來源的化學藥物類中藥來源的化學藥物類：最初從中藥中提取分離、現已人工合成的單體為主要成 分的注射劑，如葛根素注射液、穿琥寧注射液、丹皮酚注射液等。(一一).按功效分類按功效分類溶液型注射劑溶液型注射劑：以水或復合溶劑制成的注射液。內含易溶于水或復合溶劑（如 水溶液中加入一定比例的乙醇、丙二醇、甘油等溶劑），而且在該溶劑體系中 有穩定性較好的中

18、藥有效提取物質，如柴胡注射液、板藍根注射液等。乳劑型注射劑乳劑型注射劑：將植物油（或其他油溶性藥物）、乳化劑和注射用水經乳化制 成的O/W（油/水）型、供人體注射的注射液。此類為近20年出現的新劑型，多用 于靜脈注射，如鴉膽子油乳注射液、康萊特注射液等。混懸型注射劑混懸型注射劑：將不溶性固體藥物分散于液體溶劑中制成的注射劑。內含有效 成分為水難溶性藥物或者注射后要求延長藥效時間的藥物。這類注射劑臨床應用 較少，一般僅供肌內注射或局部注射。注射用滅菌粉針注射用滅菌粉針：俗稱“粉針”，系將供注射用的滅菌粉狀藥物裝入安瓿或其他適宜 容器中，或將無菌溶液裝入安瓿或其他容器中經冷凍干燥法制得無菌粉末，使

19、用 之前用適當的溶劑溶解或混懸的制劑。某些藥物穩定性較差，制成溶液后易分解 變質，為了保持穩定亦制成注射用粉針劑。如：注射用紅花黃色素、注射用血塞 通凍干粉。(二二).按分散系統分類按分散系統分類單方類單方類：指單方即單味中藥單味中藥制成的注射劑，即有效成分明確有效成分明確、療效確切療效確切 1.有效部位有效部位：如葛根素注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉提取物注射液 2.以原植物提取制成以原植物提取制成：如板藍根注射液、益母草注射液、丹參注射液復方類復方類：是指以中醫藥理論為指導，按照君、臣、佐、使君、臣、佐、使配伍組成的復方 為來源，通過現代制備工藝制備的注射劑。復方中藥注射劑多是在傳統經 方

20、、驗方基礎上改制而成。 如：清開靈注射液、脈絡寧注射液(三三).按處方組成分類按處方組成分類八、中藥注射劑的給藥途徑八、中藥注射劑的給藥途徑中藥注射劑中藥注射劑給藥途徑給藥途徑 肌肉注射肌肉注射 靜脈注射靜脈注射 穴位注射穴位注射 局部注射局部注射 皮下注射皮下注射 腱鞘注射腱鞘注射1.肌肉注射 上臂三角肌上臂三角肌 臀肌臀肌 柴胡注射液柴胡注射液2.靜脈注射 靜脈推注靜脈推注 靜脈滴注靜脈滴注丹參注射液丹參注射液 脈絡寧注射液脈絡寧注射液 3.穴位注射 肌肉勞損肌肉勞損 關節疼痛關節疼痛 當歸寄生注射液當歸寄生注射液4.局部注射 痔核內注射痔核內注射消痔靈注射液消痔靈注射液：肛門鏡下內痔局部

21、注射 5.皮下注射 鹿茸精注射液：鹿茸精注射液：皮下皮下或肌肉注射6.腱鞘注射 復方當歸注射液復方當歸注射液九、正確區分九、正確區分 中藥注射劑的不良反應中藥注射劑的不良反應 / 事件事件中藥注射劑的不良反應中藥注射劑的不良反應（adverse drug reaction, ADR）合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。包括：包括：副作用、毒性反應、變態反應、繼發反應、特異質反應副作用、毒性反應、變態反應、繼發反應、特異質反應不包括不包括因藥物濫用、超量誤用、不按規定方法使用及中藥注射劑本身質量問題等情況下所引起的有害反應。因此，由于誤用、不合理用藥、藥物質量問題導致

22、的不良事件，不能稱為中藥注射劑的不良反應。中藥注射劑的不良事件中藥注射劑的不良事件（adverse drug event, ADE）是指藥物治療過程中出現的任何有害的懷疑與藥品有關的醫學事件。中藥注射劑不良事件是患者或臨床試驗受試者接受中藥注射劑后出現的任何不利的醫學事件，但這類事件并非一定與中藥注射劑有因果關系。中藥注射劑不良反應的臨床表現中藥注射劑不良反應的臨床表現 損害的系統損害的系統 臨床表現臨床表現皮膚及附件損害 局部或全身皮膚潮紅、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢等重度全身性損害 全身不適、過敏性休克、發熱、寒戰等呼吸系統 呼吸困難、氣促、咳嗽、雙肺布滿干濕啰音等循環系統 心慌、心悸、胸前不適

23、、靜脈炎等消化系統 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、呃逆等血小板異常 為血小板減少等。泌尿系統 肉眼血尿、少尿、急性腎功能衰竭等肝膽系統 為鞏膜黃染、肝功能改變等神經系統 煩躁不安、癲癇樣發作等肌肉及骨骼系統 關節劇痛、肌肉酸痛、活動困難等中藥注射劑不良反應的特點中藥注射劑不良反應的特點普遍性普遍性：中藥注射劑均可能發生不良反應，幾乎涉及目前臨床應用的所有中藥注 射劑品種。但不同品種的不良反應/事件程度與發生率差異性很大，清熱 解毒和活血化瘀類中藥注射劑多用于扶正補益類中藥注射劑。多樣性多樣性：中藥注射劑引起的不良反應可造成多系統、多器官功能損害，涉及心血 管系統、血液系統、神經系統、泌尿系統、呼吸系

24、統、消化系統，可引 起過敏反應、過敏性休克、皮膚反應、肝臟損害、鉛中毒等不良反應。不可預知性不可預知性：目前大多數中藥注射劑的潛在不良反應/事件仍有待系統的臨床藥物 流行病學研究予以發現。由于中藥成分中能產生過敏反應物質的不確定 性及過敏種類無法通過預試驗識別，因而中藥注射劑的不良反應存在不 可預知性。種類不確定性種類不確定性：因為缺乏系統的上市后臨床安全性研究，對許多中藥注射劑現在 還不能確切地知道可能會發生多少種不良反應/事件，如復方丹參注射液 有報道的不良反應臨床表現多達十幾種。由于受藥材質量、生產工藝及 質量檢驗標準等方面的影響，不同批次、廠家的注射劑所發生的中藥注 射劑不良反應有差異

25、。時間差異性時間差異性：中藥注射劑不良反應/事件發生時間變動范圍較大。主要集中在用藥 后30min內中藥注射劑發生不良反應中藥注射劑發生不良反應/事件的原因事件的原因制劑因素制劑因素使用因素使用因素患者因素患者因素制劑因素制劑因素使用因素使用因素患者因素患者因素未辨證施治、改變給藥途徑、溶劑使用不當、未辨證施治、改變給藥途徑、溶劑使用不當、劑量過大、滴速不適宜劑量過大、滴速不適宜中藥材及成分、制備工藝、附加劑、藥理作用中藥材及成分、制備工藝、附加劑、藥理作用質量控制質量控制個體差異、性別、年齡、病理、營養個體差異、性別、年齡、病理、營養顏色由黃變紅時，紅花苷、紅花醌含量最高1.制劑因素制劑因素

26、(1)中藥材及成分中藥材及成分紅花紅花甘草甘草甘草甜素：開花前甘草甜素含量為10% 開花后為4.5%綠原酸綠原酸綠原酸：抗菌、抗病毒。高致敏物質1.制劑因素制劑因素(1)中藥材及成分中藥材及成分蛋白質蛋白質水牛角（蛋白質）異體蛋白，進入人體，作為抗原刺激免疫系統，引起變態反應1.制劑因素制劑因素(2)制備工藝制備工藝蛋白質蛋白質 由靜脈進入血液：引起過敏反應樹脂樹脂鞣質鞣質 變態反應和血細胞凝集 進入體內，引起臟器損傷 水提醇沉 醇提水沉 蒸餾法 綜合法1.制劑因素制劑因素 (3)附加劑附加劑馬鴻雁馬鴻雁,叢英叢英,張明令張明令,等等.中藥注射劑中吐溫中藥注射劑中吐溫80用量解用量解析析J.亞

27、太傳統醫藥亞太傳統醫藥,2010,6(8):171000mL，1.08g/mL馮文宇馮文宇,肖順漢肖順漢,劉明華劉明華,等等.含含吐溫吐溫80中藥注射劑對不中藥注射劑對不同動物過敏反應同動物過敏反應J.瀘州醫學院學報瀘州醫學院學報,2007,30(2):92部分溶血完全溶血1.制劑因素制劑因素 (3)附加劑附加劑苯甲醇苯甲醇注射劑溶媒、防腐劑、止痛劑嬰兒腦出血、溶血、低血壓、局部刺激、臀肌攣縮癥1.制劑因素制劑因素 (4)藥理作用藥理作用局部靜脈反應局部靜脈反應5-羥色胺羥色胺刺激神經末梢的痛覺感受器引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛，長期刺激導致靜脈非特異性炎癥惡心惡心/納差納差5-羥色胺羥色胺作

28、用于腸肌叢引起腸道平滑肌收縮所致心律失常心律失常蟾蜍色胺蟾蜍色胺及蟾蜍中極少溶于水的蟾毒配基引起的中藥注射劑發生不良反應中藥注射劑發生不良反應/事件的原因事件的原因1.1.制劑因素制劑因素(5)質量控制質量控制：中藥注射劑成分復雜。其不良反應不能簡單的以一個或幾個已知成分 的含量來判斷，需要進行科學的實驗設計和實驗研究。但是由于中藥注射劑在上 世紀后期發展快，大多數品種質量控制存在一定缺陷。SFDA從2000起重視中藥注 射劑的指紋圖譜研究。除了少數新藥外，多數中藥注射劑的質量標準有待提高。參芪扶正注射指紋圖譜參芪扶正注射指紋圖譜2.使用因素使用因素 (1)未辨證施治未辨證施治未辨證施治未辨證

29、施治發燒用清開靈、感染用雙黃連發燒用清開靈、感染用雙黃連用用 藥藥 誤誤 區區中藥注射劑使用應辨證施治，而非辨病施治中藥注射劑使用應辨證施治，而非辨病施治辨辨 證證 施施 治治適用于熱癥發熱；而不是寒癥發熱適用于熱癥發熱；而不是寒癥發熱清開靈注射液清開靈注射液適用于外感風熱適用于外感風熱/熱毒內盛；而非風寒型感冒熱毒內盛；而非風寒型感冒雙黃連注射液雙黃連注射液(2)擅自改變給藥途徑擅自改變給藥途徑：擅自把僅供肌注的中藥注射劑改成靜滴使用2.使用因素使用因素肌肉注射靜脈注射(3)溶劑使用不當溶劑使用不當：中藥注射劑的說明書中一般都有推薦溶劑及溶劑用量 如果不按推薦使用溶劑或溶劑用量少，有可能增加

30、不溶性顆粒2.使用因素使用因素0.9%氯化鈉為溶劑5%葡萄糖為溶劑：溶液偏酸性酚酸類成分析出形成不溶性微粒2.使用因素使用因素(4)劑量過大劑量過大一次1020mL一次30mL(5)滴速：滴速：有的中藥注射劑在靜脈滴注過程中，因滴注速度過快，也易引起不良 反應，如雙黃連注射液。如刺五加注射液輸液速度就不宜過快，成人以4050滴 /min為宜；又如患者在靜脈輸注丹參多酚酸鹽注射液丹參多酚酸鹽注射液時，滴速過快可致輕度頭痛輕度頭痛 成人：6080滴/min 兒童： 2040滴/min 老幼心肺功能不全：宜慢2.使用因素使用因素中藥注射劑發生不良反應中藥注射劑發生不良反應/事件的原因事件的原因3.患

31、者因素患者因素(1)個體差異個體差異：由于遺傳基因和體內代謝酶的差異，人類對藥物的反應不同，有過敏 體質的人對多種過敏物質敏感，容易造成過敏反應(2)性別性別：女性比男性更易發生中藥注射劑不良反應(3)年齡年齡：兒童、成人和老年人的劑量不同 兒童身體未發育成熟 老年人身體功能逐漸衰退，對藥物的耐受能力和代謝能力比成年人差(4)病理病理：肝功能不全，使用主要經過肝臟代謝的藥物易出現ADR。腎功能不全時 藥物排泄減慢血藥濃度高易產生ADR(5)營養營養：營養不良的患者對藥物較敏感，耐受性也差中藥注射劑發生不良反應中藥注射劑發生不良反應/事件的治療事件的治療1.過敏反應過敏反應：出現過敏反應后應停藥

32、，必要時可給予抗過敏藥物，如地塞米松、異 丙嗪、馬來酸氯苯那敏、維生素C、葡萄糖酸鈣等。2.皮疹皮疹：減慢滴速或立即停止靜滴，并注意觀察皮疹消長情況；使用抗過敏藥物。 如非那根（異丙嗪）25mg肌注或苯海拉明20mg加膠性鈣2ml肌注；若情況較嚴重 可口服及外搽抗過敏藥物。3.惡心及嘔吐惡心及嘔吐：減慢滴速，注意觀察，必要時停止輸液；患者惡心嘔吐又吐不出者 可用冬青油、驅風油等涂抹雙太陽穴和人中穴，亦可嗅吸檸檬、橙子等水果的香 味，以減輕惡心感；患者取半臥位，注意保持其衣物、床鋪清潔，如有沾污及時 更換；嘔吐后應當漱口，保持口腔清潔，以免誘發惡心嘔吐；使用止吐藥，如胃 復安（甲氧氯普胺）10m

33、g肌注。4.疼痛疼痛：針刺樣疼痛與靜滴10%氯化鉀所出現的疼痛相似，一般在調慢滴速后可以 緩解。在調慢滴速后不能緩解者，可以一邊靜滴一邊用熱水袋（或熱毛巾）熱敷 痛處，基本可緩解。中藥注射劑發生不良反應中藥注射劑發生不良反應/事件的治療事件的治療5.發熱發熱：減慢滴速或停止靜滴；給予抗過敏藥物和退熱藥，如非那根（異丙嗪） 25mg肌注，高熱者給予柴胡注射液4ml肌注；物理降溫，如冰敷頭部、雙腋窩， 如經上述處理仍未能降溫，可行酒精擦浴幫助降溫；如患者出現惡寒發熱、寒熱 往來的癥狀，應在惡寒時適當增加衣被，注意保暖，發熱較甚時則不宜用冰敷、 擦浴等物理降溫法，可用發汗法幫助退熱；患者多飲水，飲食

34、以清淡、易消化的 半流質為主，并輔以新鮮水果；中藥湯劑宜溫服，通過發汗以助退熱。6.靜脈炎靜脈炎：減慢滴速，注意觀察，如癥狀未能緩解，可換藥，待癥狀緩解后再行輸 入該中藥注射劑或更換肢體重新注射；抬高患肢，局部用熱水袋熱敷，或熱毛巾 濕敷；可用中成藥外敷。7.過敏性休克過敏性休克：立即給患者吸氧，并將腎上腺素0.51mg皮下或者靜脈推注，必要時 可重復多次使用，同時給予糖皮質激素、抗組胺藥、血管活性藥及擴容劑等。8.呼吸及心跳停止呼吸及心跳停止：立刻進行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給藥等心肺復蘇術。十、不良反應十、不良反應 / 事件的安全防范事件的安全防范中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/

35、事件的安全防范事件的安全防范( (一一).).宏觀調控與政策層面宏觀調控與政策層面 嚴把立項關：審慎開發大處方嚴把立項關：審慎開發大處方 加強中藥注射劑上市前的臨床研究和審批管理加強中藥注射劑上市前的臨床研究和審批管理 規范說明書內容規范說明書內容 加強上市后的再評價加強上市后的再評價1.采用采用GAP基地藥材或固定藥材產地基地藥材或固定藥材產地(二二).制劑因素制劑因素田大力田大力,等等.參附注射液風險控制體系構建參附注射液風險控制體系構建.中國中藥雜志中國中藥雜志,2012,37(18):2814人參、附子的原料基地，通過國家人參、附子的原料基地，通過國家GAP認證認證不良反應不良反應/不

36、良事件的累計發生率僅為不良事件的累計發生率僅為0.106%中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (二二).).制劑因素制劑因素2.采用新制備工藝采用新制備工藝超濾超濾工藝技術是以多孔性半透膜為過濾介質，常溫下依靠施壓和 流速，使提取液流經膜面而使高分子雜質被截留，達到除去雜質、提高藥液澄明度 的一種膜分離技術，在中藥注射劑的生產工藝中已經應用了20多年。與通常精制工 藝方法相比，超濾具有明顯的優點：不需加熱不需加熱，熱敏性物質不易被破壞，比冷凍 干燥或蒸發所需能源少；不需添加化學試劑不需添加化學試劑，產品回收時不發生鹽沉或溶劑蒸發 時的化學變化；能有效濾除溶液中

37、的各種微粒能有效濾除溶液中的各種微粒、膠體、細菌、熱原和大分子溶質 ；破壞有效成分少破壞有效成分少、能量消耗少、工藝流程短。一般說來，超濾膜的孔徑范圍大 體在51000nm，可截留粒徑半徑范圍為120nm，相當于分子量為300300000的 各種蛋白質和高分子化合物，也可以截留相應粒徑的膠體微粒。用分子量截留值在 1000030000的超濾膜基本上可以保證有效成分的通過，而將分子量數萬至數百萬 的雜質和熱原阻截，可達到除去雜質、保留有效成分的目的。中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (二二).).制劑因素制劑因素3.提高質量控制手段提高質量控制手段 建立多維指

38、紋圖譜多維指紋圖譜，多維指紋圖譜通常采用色譜色譜-質譜質譜聯用 如液相色譜-質譜聯用（LC-MS），可獲得多信息相互佐證的多維指紋圖譜，從而更能有效地判斷及控制中藥質量。因此，色譜-質譜聯用技術是建立中藥指紋圖譜的一項強有力的工具。以LC-MS和氣相色譜-質譜聯用（GC-MS）為典型代表的色譜-質譜聯用技術以廣泛應用于中藥化學成分分析和中藥質量控制研究( (二二).).制劑因素制劑因素 4.采用嚴格的質量控制項目采用嚴格的質量控制項目性狀性狀、鑒別鑒別、檢查檢查（pH、蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽、K+、熱原異常毒性、溶血與凝聚等)、含量測定含量測定（野黃芩苷、總咖啡酸酯）燈盞細辛燈盞細辛注射液

39、注射液性狀性狀、鑒別鑒別、指紋圖譜指紋圖譜、檢查檢查（pH、蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽、K+、重金屬、砷鹽、無菌、熱原、溶血與凝聚等)、含量測定含量測定（金銀花-綠原酸，黃芩-黃芩苷、連翹-連翹苷）注射用雙黃連注射用雙黃連凍干凍干性狀性狀、鑒別鑒別、指紋圖譜指紋圖譜、檢查檢查（山銀花、溶液顏色、pH、幟灼殘渣、總固體、有關物質、蛋白質、樹脂、草酸鹽、重金屬、異常毒性、過敏反應、熱原、溶血與凝聚等)、含量測定含量測定（膽酸、豬去氧膽酸、梔子、黃芩苷、總氮量）清開靈清開靈注射液注射液中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素1.辨證施治辨證

40、施治中醫認識和治療疾病，既辨病又辨證，病與證之間的關系是相互聯系而又相互獨立 存在的，只有將辨病與辯證結合起來，才能提出正確的治療方案。傳統中醫診治疾病講究的是辯證論治辯證論治，其精髓所在是注重區分“證”的性質，分辨清 “證”的寒、熱、虛、實，再施以相應的溫熱、寒涼、補益、消瀉藥性的藥物。中藥注射劑主要來源于療效確切的中藥經典方，利用現在制劑技術制成的注射劑，中藥注射劑主要來源于療效確切的中藥經典方，利用現在制劑技術制成的注射劑， 既具有注射劑的優點，又具有鮮明的中藥藥性及藥效。一方面以現代藥理作用表達既具有注射劑的優點，又具有鮮明的中藥藥性及藥效。一方面以現代藥理作用表達 其療效，另一方面體

41、現為傳統中藥的功效其療效，另一方面體現為傳統中藥的功效。因此，中藥注射劑的使用必須遵循中醫 藥理論指導，做到辨病與辨證的結合。若不辨證用藥，僅按現代藥理學的理論來使用，不僅影響療效，也可能增加不良事若不辨證用藥，僅按現代藥理學的理論來使用，不僅影響療效，也可能增加不良事 件的風險件的風險。嚴格掌握適應證 如清開靈注射液具陰寒藥性，用于表證有遏制陽氣之 弊，故表癥患者，無論表寒、表熱或表里同病，均不能使用清開靈注射液；又如雙 黃連藥性寒涼，受涼后發熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜滴，也數錯用。國家ADR監測中心調研顯示：合并使用抗菌藥物的高達82.79%；合并解熱鎮痛藥的超過25%2.藥物配伍要謹慎藥

42、物配伍要謹慎*中藥注射劑宜單獨使用單獨使用，說明書上也要求避免與其它藥物混合靜滴，但兩組或 兩組以上液體序貫靜滴序貫靜滴的情況還較普遍。確實需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，需適當間隔一定時間需適當間隔一定時間，防止兩種 藥物在血液中混合而引起不良反應。中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素3.按說明書選擇適宜的給藥途徑按說明書選擇適宜的給藥途徑：不能將只能肌內注射的進行靜脈給藥。凡能口服的 避免肌內注射，能肌內注射用藥的不靜脈用藥4.注意配伍注意配伍：靜脈滴注中藥注射劑時，注意選用適宜的溶劑，以減少不溶性微粒；并 且盡量單獨給藥

43、，減少配伍用藥，不宜與其他中藥注射劑或西藥混合后給藥5.劑量準確劑量準確：嚴格掌握劑量，不可超劑量使用藥品不良反應涉及到的劑型分布藥品不良反應涉及到的劑型分布中藥注射劑成分復雜，應根據理化性質選擇不同的溶劑。選用不合理溶劑很容易引 起藥物在體內外發生物理化學變化，常呈現混濁、沉淀、變色或產生氣泡混濁、沉淀、變色或產生氣泡等現象。 最主要的原因為混合后pH發生變化，使有效成分或雜質析出。燈盞細辛注射液燈盞細辛注射液在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，形成沉淀，所以必須 用0.9%氯化鈉注射液作為溶液稀釋，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液，因此使用中 藥注射劑時，必須按照藥品說明書選擇適宜的溶劑稀

44、釋，蘇秀玲蘇秀玲.中藥注射劑溶媒的選擇與配伍禁忌中藥注射劑溶媒的選擇與配伍禁忌.海峽藥學海峽藥學,2015,27(3):213(三三).使用因素使用因素6.選擇適宜的溶劑選擇適宜的溶劑靜脈配制中心： 專職人員、萬級潔凈密閉、無菌配制(三三).使用因素使用因素7.凈化配制環境，加強無菌操作凈化配制環境，加強無菌操作中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素8.安瓿的正確鋸割與抽吸操作：安瓿的正確鋸割與抽吸操作：鋸痕應小于小于1/4周，并用酒精棉簽消毒，傾斜傾斜45掰開 安瓿，可減少玻璃碎屑。在抽液時針頭選用小號小號，避免使用大號針頭，應將

45、針頭置 于安瓿中下部中下部，可減少微粒污染。9.膠塞穿刺操作膠塞穿刺操作 應盡量減少減少對輸液瓶塞的穿刺次數 針頭不宜過粗 垂直穿刺易引入微粒 應將針頭斜面向上斜面向上呈6075度度角刺入(三三).使用因素使用因素( (三三).).使用因素使用因素 10.皮試試驗皮試試驗黃芪多糖粉針皮試液吸取10mL生理鹽水加至黃芪多糖粉針250mg中，振搖至藥品完全溶解，吸取藥液1mL至500毫升生理鹽水中搖勻。此時藥液濃度為5%，可做皮試液使用 結果 皮試部位的反應患者感覺 陰性無反應或皮丘直徑小于3mm 不癢 可疑風團直徑3-5mm 不癢 陽性風團不明顯，但局部充血伴瘙癢，或風團直徑大于5mm 瘙癢 強

46、陽性風團直徑大于10mm，周圍充血并伴有皮試部位以外的反應 瘙癢中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素11.輸液速度適宜輸液速度適宜輸液速度過快可使循環血量急劇增加，加重心臟負荷，引起心力衰竭和肺水腫不宜滴注過慢，否則容易發生水解、氧化、變色、pH改變而導致不良反應的發生輸液速度常根據患者的年齡、病情、藥物性質來調節輸液速度常根據患者的年齡、病情、藥物性質來調節 成人：6080滴/min 兒童：2040滴/min 老年人、體弱者、嬰幼兒及患顱腦心肺嚴重疾病的患者輸液均宜以緩慢緩慢的速度中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全

47、防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素12.加強監護加強監護：使用中藥注射劑的過程中，應密切觀察患者的反應 尤其應加強首次首次使用患者和開始給藥開始給藥30min內內的觀察郭海平郭海平,等等.10種中藥注射劑不良反應文獻分析種中藥注射劑不良反應文獻分析,中國藥物應用與監測中國藥物應用與監測,2007中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素13.有條件時可使用精密輸液器有條件時可使用精密輸液器中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素13.有條件時可使用精密輸液器有

48、條件時可使用精密輸液器中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (四四).).患者因素患者因素1.個體差異個體差異過敏反應占中藥注射劑不良反應的2/3之多，因此過敏反應的預防就顯得尤其重要醫護人員詳細了解過敏史醫護人員詳細了解過敏史，包括食物食物、花粉類花粉類及藥物過敏史藥物過敏史或家庭過敏史家庭過敏史對于過敏性體質者，過敏反應的發生率高，應避免使用中藥注射劑曾有對某種中藥注射劑中的成分過敏者，不宜使用含有此種成分的中藥注射劑 尤其是花粉類物質過敏者，應避免使用由花類提取的注射液，如紅花注射液等中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (

49、四四).).患者因素患者因素2.特殊人群特殊人群 盡量避免將中藥注射劑用于老年人老年人、體弱者體弱者、兒童兒童或肝腎功能不全肝腎功能不全的患者 如果用藥，必須謹慎用藥并密切觀察，一旦發生過敏反應，立即停藥及時處理3.患者狀態患者狀態 輸液過程中要嚴格按照藥品說明書規定控制滴速，密切觀察病人的反應 尤其是對小兒及老年體弱患者更應注意中藥注射劑不良反應中藥注射劑不良反應/事件的安全防范事件的安全防范( (五五).).不良反應的呈報不良反應的呈報根據藥品不良反應報告和監測管理辦法，藥品生產、經營企業和醫療機構獲知 或者發現可能與用藥有關的ADR，應當通過國家藥品不良反應監測信息網絡國家藥品不良反應監

50、測信息網絡報告不具備在線報告條件的，應當通過紙質紙質報表報所在地ADR監測機構，由所在地ADR 檢測機構代為在線報告，在30日內報告完畢；有隨訪信息的，應當及時報告同時，還應當積極配合藥品監督管理部門、衛生行政部門和ADR監測機構對 ADR/ADE的調查并提供調查所需資料。市級、縣級ADR檢測機構應當在15個工作 日內，對收到的ADR報告的真實性真實性、完整性完整性和準確性準確性進行審核各級ADR監測機構對收到的ADR報告和監測資料進行統計和分析，并以適當形式反 饋。國家藥品不良反應監測中心國家藥品不良反應監測中心根據對ADR報告和監測資料的綜合分析和評價結果 及時發布ADR警示信息警示信息十一、中藥注射劑的臨床技術規范十一、中藥注射劑的臨床技術規范中藥注射劑的臨床技術規范中藥注射劑的臨床技術規范中藥注射劑中藥注射劑說明