1、子模塊二子模塊二 藥物制劑的穩定性藥物制劑的穩定性Company Logo課 程目標掌握藥物制劑穩定性的概念和研究目的熟悉制劑穩定性的方法 熟悉影響藥物穩定性的因素了解藥物制劑穩定性實驗方法 Company Logo一、概 述1.1.概念概念v穩定性：指藥物在體外發生變化的難易程度。穩定性：指藥物在體外發生變化的難易程度。 物理穩定性：結晶成長、乳劑分層物理穩定性：結晶成長、乳劑分層 化學穩定性：含量變化、色澤變化化學穩定性：含量變化、色澤變化 生物學穩定性：微生物污染腐敗生物學穩定性：微生物污染腐敗2.2.研究意義研究意義 保證制劑的安全有效；保證制劑的安全有效； 合理設計劑型；合理設計劑型

2、； 預測制劑的有效期；預測制劑的有效期； 提高經濟效益。提高經濟效益。Company Logo1.1.反應級數：反應級數： -dC/dt=kcn-dC/dt=kcn 零級反應：零級反應： n=0, C=C n=0, C=C0 0-k-k0 0t t 一級反應：一級反應： n=1 n=1，lgC=kt/2.303+lgClgC=kt/2.303+lgC0 0 基基 礎礎2.2.溫度對反應速率溫度對反應速率的影響：的影響： ArrheniusArrhenius方程：方程： k=Ae-E/RTk=Ae-E/RT lgk=E/2.303RT+lgAlgk=E/2.303RT+lgA二、穩定性的化學動力

3、學基礎Company Logo三、化學降解途徑Company Logo四、影響因素及穩定化方法1.1.pHpH值值 對水解和氧化均有較大對水解和氧化均有較大的影響。水解：的影響。水解：k=k0+kH+H+kOH-OH-k=k0+kH+H+kOH-OH-2.2.酸、堿催化酸、堿催化加入緩沖劑加入緩沖劑( (醋酸鹽、磷醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽) )均為廣義酸堿，對有些藥均為廣義酸堿，對有些藥物有催化作用。物有催化作用。3.3.溶劑溶劑非水溶劑可能會降低某些非水溶劑可能會降低某些藥物的水解。相反，有些藥物的水解。相反，有些藥物水溶液穩定，醇溶液藥物水溶液穩定，醇溶液降解

4、速度加快降解速度加快( (氯霉素氯霉素) )。4.4.離子強度離子強度配制藥液時，除主藥溶劑配制藥液時，除主藥溶劑之外還需加入附加劑之外還需加入附加劑( (電電解質解質) )，用于調節滲透壓、，用于調節滲透壓、pHpH值、抗氧化等。值、抗氧化等。5.5.表面活性劑表面活性劑苯佐卡因易發生水解反應，苯佐卡因易發生水解反應，加加5%5%陰離子表面活性劑月陰離子表面活性劑月桂醇硫酸鈉，水解速度明桂醇硫酸鈉，水解速度明顯降低。顯降低。( (一一) )處方因素處方因素Company Logo包裝材料包裝材料溫度溫度濕度和水分濕度和水分金屬離子金屬離子光線光線氧氧( (空氣空氣) )外外因因( (二二)

5、)外界因素外界因素Company Logo( (三三) )穩定化的其他方法穩定化的其他方法改進劑型或生產工藝改進劑型或生產工藝制成難溶性的鹽制成難溶性的鹽Company Logo五、藥物穩定性試驗方法一批原料置開口容器一批原料置開口容器中，攤成中，攤成5mm5mm厚的薄厚的薄層層( (疏松的原料可攤成疏松的原料可攤成10mm10mm厚的薄層厚的薄層) )( (一一) )影響因素影響因素試驗試驗Company Logo( (二二) )加速試驗加速試驗 三批供試品，按市售包裝，于三批供試品，按市售包裝，于404022、RH75RH755%5%放置放置6 6個月，每月取樣檢測，個月，每月取樣檢測，3

6、 3個月申報臨床，個月申報臨床，6 6個月申報生產。個月申報生產。( (三三) )長期試驗長期試驗取供試品三批按市售包裝，在溫度取供試品三批按市售包裝，在溫度(25(252)2)、相對濕、相對濕度度(60(6010)10)的條件下放置的條件下放置1212個月。每個月。每3 3個月取樣一次，個月取樣一次，分別于分別于0 0、3 3、6 6、9 9、1212個月，按穩定性重點考查項目檢個月，按穩定性重點考查項目檢測。測。6 6個月數據可用于申報臨床，個月數據可用于申報臨床，1212個月數據用于申報生個月數據用于申報生產，繼續考察產，繼續考察1818、2424、3636個月，與個月，與0 0月比較確定有效期。月比較確定有效期。Company Logo（四）經典恒溫法（四）經典恒溫法步驟步驟 3 3步驟步驟 1 1 預試驗確定實驗溫度和取樣時間測定各溫度各時間點藥物的濃度以同一溫度的lgC對時間t作