1、新華醫(yī)院藥劑科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)l 外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析l 醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀?yuàn)湓路見湓路?008.11.262008.11.26新華醫(yī)院藥劑科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)新華醫(yī)院藥劑科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí) 外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析一、一、通過查詢上海市藥品、醫(yī)療器械質(zhì)量公通過查詢上海市藥品、醫(yī)療器械質(zhì)量公告信息，對(duì)告信息，對(duì)2005年和年和2006年被抽檢不合格年被抽檢不合格的上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)外用自制制劑的情況進(jìn)的上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)外用自制制劑的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，尋找出外用制劑不合格的原行統(tǒng)計(jì)分析，尋找出外用制劑不合格的原因及其對(duì)策，以利于制劑質(zhì)量的提高

2、。因及其對(duì)策，以利于制劑質(zhì)量的提高。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析 1 1、不合格外用制劑占不合格制劑總數(shù)的六成：、不合格外用制劑占不合格制劑總數(shù)的六成： 20052005年（四個(gè)季度）上海市制劑抽檢不合格數(shù)為年（四個(gè)季度）上海市制劑抽檢不合格數(shù)為4343個(gè)品種，涉及滅菌制劑（注射劑、滴眼劑、滅菌溶個(gè)品種，涉及滅菌制劑（注射劑、滴眼劑、滅菌溶液劑）、口服溶液制劑、口服固體制劑（片劑、沖液劑）、口服溶液制劑、口服固體制劑（片劑、沖劑）、以及外用制劑（溶液劑、軟膏劑、散劑等）。劑）、以及外用制劑（溶液劑、軟膏劑、散劑等）。其中外用制劑不合格的有其中外用制劑不合格的有2626個(gè)（占不合格數(shù)

3、的個(gè)（占不合格數(shù)的60.5%60.5%）；）；20062006年（三個(gè)季度）上海市制劑抽檢不合年（三個(gè)季度）上海市制劑抽檢不合格數(shù)為格數(shù)為1515個(gè)，其中外用制劑不合格的有個(gè)，其中外用制劑不合格的有9 9個(gè)（占不合個(gè)（占不合格數(shù)的格數(shù)的60.0%60.0%），并有），并有2 2個(gè)外用制劑各有個(gè)外用制劑各有2 2項(xiàng)不合格。項(xiàng)不合格。詳見后表。說明外用制劑的質(zhì)量問題最為突出。不詳見后表。說明外用制劑的質(zhì)量問題最為突出。不合格外用制劑的配制單位涉及一、二、三級(jí)的各等合格外用制劑的配制單位涉及一、二、三級(jí)的各等級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室。級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室。 2006年上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制外用制劑抽檢不合格品種及項(xiàng)

4、目制劑名稱規(guī)格不合格項(xiàng)目制劑名稱規(guī)格不合格項(xiàng)目水楊酸滴耳液8ml：0.16g裝量地塞米松麻黃堿滴鼻液-含量氯地松軟膏30g裝量爐甘石新呋洗劑100mL含量復(fù)方芙蓉葉糊30g性狀（滲漏）、裝量復(fù)方米諾地爾辣椒搽劑30ml性狀聯(lián)苯芐唑搽劑60mL裝量、含量薄荷腦樟腦滴鼻液10ml鑒別水楊酸滴耳液10ml：0.2g含量20052005年上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制外用制劑抽年上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制外用制劑抽檢不合格品種及項(xiàng)目檢不合格品種及項(xiàng)目制劑名稱規(guī)格不合格項(xiàng)目制劑名稱規(guī)格不合格項(xiàng)目硼酸醇滴耳液8ml：0.24g裝量氯地松甘油滴耳液10ml含量硫酸鎂溶液200ml：100g裝量薄荷腦樟腦滴鼻液8mL含量鹽酸丁卡

5、因溶液500ml：10g裝量治帶消炎洗劑-pH值水楊酸滴耳液10ml：0.2g裝量氧化鋅滑石粉洗劑-微生物限度硼酸醇溶液-裝量碳酸氫鈉漱口液200ml：2g微生物限度冰醋酸溶液500ml：50g裝量碳酸氫鈉漱口液100ml：1g微生物限度硼酸醇滴耳液8ml：0.32g裝量甲硝唑漱口液0.1g微生物限度及活螨冰醋酸涂劑100ml裝量麝樟腦硼鋅散30g粒度、干燥失重20052005年上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制外用制劑抽年上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制外用制劑抽檢不合格品種及項(xiàng)目檢不合格品種及項(xiàng)目硼酸醇滴耳液8ml：0.32g裝量甲硝唑漱口液0.1g微生物限度及活螨冰醋酸涂劑100ml裝量麝樟腦硼鋅散30g粒度、干燥失

6、重間苯二酚柳薄洗劑100ml裝量硼酸氧化鋅粉20g干燥失重10%硫磺膏10%裝量氯霉素硼鋅散（氯撲粉）50g粒度苯海拉明薄荷腦乳膏20g裝量濃復(fù)方苯甲酸涂劑60ml性狀硫樟乳膏-裝量氯地松乳膏-裝量復(fù)方硅霜-裝量鹽酸小檗堿乳膏20g：0.1g裝量外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析l2、外用制劑不合格的原因分析：、外用制劑不合格的原因分析：l外用制劑不合格在裝量項(xiàng)上最為突出，其外用制劑不合格在裝量項(xiàng)上最為突出，其次為含量、微生物限度、性狀等，詳見下次為含量、微生物限度、性狀等，詳見下表。表。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析2005年和2006年外用制劑不合格項(xiàng)目比較（單位：個(gè)）裝量

7、含量微生物限度性狀pH粒度干燥失重鑒別2005年152411222006年4421外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析（1）裝量不合格的制劑05年有15個(gè)（占外用制劑不合格數(shù)的57.7%），06年為4個(gè)（占44.4%）；共有溶液劑11種，膏霜?jiǎng)?種。該質(zhì)量問題大多與分裝工藝（設(shè)備）和包裝容器有關(guān)。一是大多制劑室缺乏外用制劑的精確分裝設(shè)備，甚至采用手工分裝，故難以避免裝量誤差；二是缺乏好的外用制劑包裝容器，一些外用制劑的容器本身的容量偏少，還有一些外用制劑的瓶子漏氣（液），或軟膏盒密封性能差，使得制劑在放置過程中體積逐漸減少。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析最主要的是在制劑質(zhì)量管理中

8、對(duì)裝量問題不夠重視，以為制劑裝量是個(gè)次要問題、非技術(shù)問題，這是“要命”的誤解。事實(shí)上，裝量問題是目前制劑質(zhì)量管理中的最大難題之一。由于外用制劑品種較多，配制量又少，所用分裝設(shè)備大多較簡易，缺乏精確的自動(dòng)控制系統(tǒng)，以至于裝量差異較大，或者需花較多人力進(jìn)行反復(fù)校驗(yàn)，而影響分裝速度。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析 另外，外用制劑的包裝容器問題也應(yīng)引起另外，外用制劑的包裝容器問題也應(yīng)引起足夠重視，若一味采用廉價(jià)的塑料瓶或油足夠重視，若一味采用廉價(jià)的塑料瓶或油膏盒來做外用制劑的包裝，勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)漏膏盒來做外用制劑的包裝，勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)漏氣（液）現(xiàn)象，進(jìn)而造成裝量和含量不合氣（液）現(xiàn)象，進(jìn)而造成裝量和

9、含量不合格（如聯(lián)苯芐唑搽劑）。格（如聯(lián)苯芐唑搽劑）。 外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析（2）含量不合格的制劑05年有2個(gè)（占外用制劑不合格數(shù)的7.7%），06年有4個(gè)（占44.4%），都為溶液劑。其中2個(gè)含地塞米松的滴鼻劑和滴耳劑，其含量問題可能與處方工藝、包裝、檢測(cè)方法等有關(guān)。地塞米松有磷酸鹽和醋酸鹽兩種，其溶解度有很大差異，受熱后不太穩(wěn)定，加上包裝密封性差的話，地塞米松易被氧化降解；另外，地塞米松的含量測(cè)定方法也不好掌握，中國藥典采用的HPLC流動(dòng)相條件，對(duì)測(cè)定地塞米松磷酸鹽和地塞米松醋酸鹽有很大差別，會(huì)影響結(jié)果判定。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析（3）微生物限度不合格的

10、制劑均發(fā)生在05年，有4個(gè)（15.4%）之多，其中3個(gè)漱口液，1個(gè)洗劑。可能主要與外用制劑不重視應(yīng)用防腐劑有關(guān)，另外與包裝容器的衛(wèi)生質(zhì)量及配制環(huán)境的衛(wèi)生狀況有很大關(guān)系。06年沒有檢出微生物限度不合格的外用制劑，說明包裝容器的衛(wèi)生質(zhì)量及配制環(huán)境的衛(wèi)生狀況已有明顯好轉(zhuǎn)。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析l（4）性狀不合格的制劑05年有1個(gè)，06年有2個(gè)（占25%）。其中2個(gè)溶液劑的性狀改變的原因?yàn)橹魉幊煞址纸庾兩拢c其配方穩(wěn)定性及包裝容器的密封性有很大關(guān)系；而一糊劑的性狀不合格與包裝容器的密封性有直接影響（滲漏）。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析（5）pH不合格的制劑05年有1個(gè)

11、，是個(gè)中藥洗劑，而中藥溶液在制備和保存過程中較易酸敗，使得pH下降而超標(biāo)。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析（6）粒度不合格的制劑在05年有2個(gè)，都是散劑。散劑粒度要通過七號(hào)篩（120目）是比較困難的，一是原輔料在配制前必須經(jīng)粉碎處理，二是用七號(hào)篩手工過篩混合很困難，而醫(yī)院普通制劑室很少有配備振蕩篩等過篩機(jī)械的。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析（7）干燥失重不合格的制劑也在05年有2個(gè)，也都是散劑。這與配制環(huán)境（濕度應(yīng)控制在50%左右），以及包裝容器的密封性有關(guān)聯(lián)，也與原輔料本身的含水量相關(guān)。加上上述粒度問題，所以，配制散劑會(huì)有較大風(fēng)險(xiǎn)。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析（

12、8）鑒別不合格的制劑在06年有1個(gè)，是個(gè)薄荷腦樟腦制劑。這可能與鑒別方法的靈敏度有關(guān)，也可能是稱量投料出問題了。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析l對(duì)策：l從上述原因分析可看出，提高外用制劑質(zhì)量的最重要措施之一就是要改善包裝容器及容器工藝，只有包裝容器密封不漏氣（液）了，制劑的裝量、含量、性狀、干燥失重等問題就會(huì)減少；只有包裝容器的衛(wèi)生質(zhì)量過關(guān)了，微生物限度不合格的制劑也會(huì)減少。因此，各制劑室應(yīng)考慮采用軟管或鋁箔封口等包裝工藝，包裝材料應(yīng)采用有證廠家的合格產(chǎn)品。由于各制劑室的技術(shù)力量有限,可通過藥學(xué)會(huì)或包裝學(xué)會(huì)等組織產(chǎn)品驗(yàn)證及提供咨詢服務(wù)來解決包裝問題。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問

13、題分析l另外，一些較高風(fēng)險(xiǎn)的制劑品種、并且市場已有類似作用的產(chǎn)品（如散劑）應(yīng)設(shè)法停配。外用制劑質(zhì)量問題分析外用制劑質(zhì)量問題分析l外用制劑質(zhì)量除上述問題外，還有一些其他與其配制及質(zhì)控相關(guān)的問題也應(yīng)引起注意。如：制劑處方的合理性，尤其是穩(wěn)定劑和透皮吸收劑的合理應(yīng)用問題；外用制劑原輔料是否符合藥用要求；一些中藥軟膏劑質(zhì)控缺鑒別、粒度檢測(cè)項(xiàng)目；多數(shù)外用制劑的使用期限制訂缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以致造成不合理使用，等等。20042004年年20072007年上海市醫(yī)院制劑抽驗(yàn)不合格情況年上海市醫(yī)院制劑抽驗(yàn)不合格情況 年份年份20042004200520052006200620072007外用制劑外用制劑33332

14、82810103 3 內(nèi)服制劑內(nèi)服制劑4 48 84 41 1無菌制劑無菌制劑5 57 72 2合計(jì)（批）合計(jì)（批）4242434316164 4新華醫(yī)院制劑人員培訓(xùn)講座l 醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀一、制劑室的硬件和軟件建設(shè)長足進(jìn)步，一、制劑室的硬件和軟件建設(shè)長足進(jìn)步， 制劑質(zhì)量明顯提高。制劑質(zhì)量明顯提高。二、制劑室的數(shù)量和規(guī)模大幅縮小，二、制劑室的數(shù)量和規(guī)模大幅縮小， 制劑效益明顯下降。制劑效益明顯下降。三、制劑室的管理水平差異較大，三、制劑室的管理水平差異較大， 制劑問題層出不窮。制劑問題層出不窮。一、制劑室的硬件和軟件建設(shè)長足進(jìn)步，一、制劑室的硬件和軟件建

15、設(shè)長足進(jìn)步， 制劑質(zhì)量明顯提高。制劑質(zhì)量明顯提高。國家對(duì)醫(yī)院制劑的相關(guān)的法律、法規(guī)：國家對(duì)醫(yī)院制劑的相關(guān)的法律、法規(guī)：l中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法 (2001 (2001年新修訂年新修訂) )l醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范（試行）醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范（試行）(2001(2001年年3 3月施行月施行 ) ) l醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法（試行）醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法（試行） （20052005年年6 6月月1 1日施行日施行 ）l醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行） （20052005年年8 8月月1 1日施行日施行 ）二、制劑

16、室的數(shù)量和規(guī)模大幅縮小，二、制劑室的數(shù)量和規(guī)模大幅縮小， 制劑效益明顯下降。制劑效益明顯下降。 至至20032003年，全國制劑室數(shù)量顯著減少：年，全國制劑室數(shù)量顯著減少： 由由89388938家減為家減為49444944家家，減少了，減少了44.7%44.7%； 配大輸液的制劑室由配大輸液的制劑室由24922492家減至家減至11821182家家， 取消比例占取消比例占67.8%67.8%。l北京市制劑室由北京市制劑室由400400多家減至多家減至150150余家；余家；l上海市制劑室由上海市制劑室由300300多家減至多家減至6060余家；余家；l廣東省制劑室由廣東省制劑室由523523家減至家減至322322家（家（8686家輸液）；家輸液）；湖北省由湖北省由411411家減至家減至237237家（家（8181家配輸液）。家配輸液）。20022002年上海市自制制劑調(diào)查情況年上海市自制制劑調(diào)查情況醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀新華醫(yī)院的制劑現(xiàn)狀？新華醫(yī)院的制劑現(xiàn)狀？?制劑品種特色?制劑配制規(guī)模和效益?2008年1至10月產(chǎn)值421