1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上7. 物料管理7.1 控制通則 7.10 應(yīng)當(dāng)有書面程序闡明物料的接收、標(biāo)識(shí)、待驗(yàn)、貯存、搬運(yùn)、取樣、測試和批準(zhǔn)或拒收。7.11 原料藥和/或中間體生產(chǎn)廠應(yīng)當(dāng)有對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)估系統(tǒng)。7.12 應(yīng)當(dāng)按質(zhì)量部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處采購物料。 7.13 如果關(guān)鍵物料的供應(yīng)商不是該物料的生產(chǎn)商，原料藥或中間體的生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)知道該物料生產(chǎn)商的名稱和地址。7.14 關(guān)鍵原料的供應(yīng)商的變更應(yīng)當(dāng)參照第13章“變更控制”進(jìn)行。7.2接收和待驗(yàn) 7.20 物料接收時(shí)需進(jìn)行驗(yàn)收，應(yīng)當(dāng)目測檢查物料每個(gè)或每組包裝容器的標(biāo)簽是否正確（包括品名，如果供應(yīng)商所用名稱與內(nèi)部使用的名稱不一

2、致，應(yīng)當(dāng)檢查其相互關(guān)系）、容器是否損壞、密封是否受損，是否有損壞或污染的證據(jù)。物料在取樣、檢查或檢驗(yàn)并放行前，應(yīng)存放在待驗(yàn)區(qū)。7.21 進(jìn)廠原物料與現(xiàn)有的庫存（如儲(chǔ)倉中的溶劑或貨物）混放之前，應(yīng)有正確的標(biāo)識(shí)、經(jīng)檢驗(yàn)測試（必要時(shí)）并放行。應(yīng)有規(guī)程防止把來料錯(cuò)放到現(xiàn)有的庫存中。7.22 對(duì)于非專用槽車運(yùn)送的大宗物料，為避免來自槽車所致的交叉污染。可采用以下的一種或幾種方法： * 清潔證書 * 對(duì)微量殘留物進(jìn)行測試 * 對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì) 7.23 大的儲(chǔ)存容器及其隨附的配件、進(jìn)料和出料管都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。 7.24 應(yīng)將每個(gè)或每組物料容器（幾批）的物料人為指定為批（劃分批號(hào)）1.對(duì)幾個(gè)原料罐是否適

3、用，并標(biāo)上專一性編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。此號(hào)碼應(yīng)當(dāng)用于記錄每批的處置情況。應(yīng)當(dāng)有一個(gè)識(shí)別每批物料所處狀態(tài)的系統(tǒng)。7.3 進(jìn)廠物料的取樣與測試 7.30 除7.32中指出的物料外，每批物料至少要做一個(gè)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)廠有供應(yīng)商審計(jì)體系時(shí)，供應(yīng)商的分析報(bào)告可以用來替代其他項(xiàng)目 其他項(xiàng)目具體有哪些？的測試。7.31 批準(zhǔn)的供應(yīng)商的核準(zhǔn)應(yīng)有一評(píng)估資料，該資料有足夠的證據(jù)（如過去的質(zhì)量記錄）證明該生產(chǎn)商始終都能提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料。至少應(yīng)當(dāng)對(duì)三批物料作全檢之后，方可減少全檢的次數(shù)。然而，至少每隔一定時(shí)間應(yīng)當(dāng)進(jìn)行一次全檢，并與生產(chǎn)商分析報(bào)告進(jìn)行比較。分析報(bào)告的可靠性應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行檢查。7.32當(dāng)能取得生

4、產(chǎn)商的分析報(bào)告，證明這些原料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，工藝助劑、有害或劇毒的原料、其它特殊物料、或轉(zhuǎn)移到公司控制范圍內(nèi)的另一個(gè)部門的物料不用測試。對(duì)容器、標(biāo)簽和批號(hào)記錄進(jìn)行目測檢查，以確認(rèn)這些物料。對(duì)這些物料不作現(xiàn)場測試時(shí)應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄。7.33 取樣應(yīng)當(dāng)能代表被取的那批物料。取樣方法應(yīng)當(dāng)規(guī)定：取樣的容器數(shù)，取樣部位，每個(gè)容器的取樣量。取樣容器數(shù)和取樣量應(yīng)當(dāng)根據(jù)取樣方案而定。取樣方案的制定要綜合考慮物料的重要性、可變性、供應(yīng)商過去的質(zhì)量情況，以及分析需用量。7.34 應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的地點(diǎn)，按規(guī)定的方法取樣，以避免取樣的物料被污染，或污染其它物料。7.35 被取樣的容器應(yīng)當(dāng)小心開啟，取樣后重新

5、密封。應(yīng)在這些容器上做“已取樣”的標(biāo)記。7.4儲(chǔ)存7.40 物料的搬運(yùn)和貯存應(yīng)當(dāng)防止降解、污染和交叉污染。7.41 纖維板桶、袋裝或箱裝物料應(yīng)當(dāng)離地貯存，并根據(jù)情況留出適當(dāng)空間便于清潔和檢查。7.42 應(yīng)保證貯存期內(nèi)物料的貯存條件不影響物料的質(zhì)量。物料的管理通常應(yīng)遵循“先進(jìn)先出（老的庫存先用掉）”的原則。7.43如果識(shí)別標(biāo)簽保持清晰，容器在開啟和使用前能進(jìn)行適當(dāng)清潔，某些裝在適當(dāng)容器中的物料可以存放在室外。7.44 不合格物料應(yīng)當(dāng)有不合格標(biāo)識(shí)，并用待驗(yàn)系統(tǒng)控制，以防止未經(jīng)許可而用于生產(chǎn)。7.5重新評(píng)估7.50 必要時(shí)（如長期存放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況對(duì)物料重新進(jìn)行評(píng)估，以確定

6、其適用性。12.驗(yàn)證專心-專注-專業(yè)12.1 驗(yàn)證方針12.10 公司的驗(yàn)證總方針、驗(yàn)證目的和方法（包括生產(chǎn)工藝、清潔規(guī)程、分析方法、過程控制測試規(guī)程以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)）以及負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、審核、批準(zhǔn)和驗(yàn)證各階段文件記錄的人員都應(yīng)有明文規(guī)定。12.11 關(guān)鍵的工藝參數(shù)/屬性通常應(yīng)當(dāng)在開發(fā)階段或根據(jù)歷史的數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定重復(fù)性工藝操作的必要范圍。包括：* 確定原料藥產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性；* 確定可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；* 確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中每個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。12.12 驗(yàn)證還應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大到那些對(duì)原料藥質(zhì)量和純度至關(guān)重要的操作。12.2 驗(yàn)證文件12.20 應(yīng)當(dāng)有書面的驗(yàn)證方案，闡明如何進(jìn)行

7、某個(gè)工藝的驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。12.21 驗(yàn)證方案應(yīng)闡明驗(yàn)證的關(guān)鍵工序、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)行驗(yàn)證的類型（回顧性、預(yù)驗(yàn)證、同步驗(yàn)證）和驗(yàn)證試驗(yàn)的次數(shù)。12.22 應(yīng)當(dāng)擬定一份驗(yàn)證報(bào)告，此報(bào)告交叉引用驗(yàn)證方案的數(shù)據(jù)，匯總驗(yàn)證的結(jié)果，對(duì)偏差進(jìn)行說明，提出變更或整改建議，并作適當(dāng)結(jié)論。12.23 對(duì)驗(yàn)證方案的任何偏離均應(yīng)記錄、歸檔并作適當(dāng)說明。12.3 確認(rèn)12.30 在工藝驗(yàn)證活動(dòng)開始前，應(yīng)當(dāng)完成關(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認(rèn)。確認(rèn)一般是由以下幾項(xiàng)活動(dòng)，他們可單獨(dú)進(jìn)行，也可組合起來實(shí)施：* 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)適用于預(yù)期的目的

8、；* 安裝確認(rèn)（IQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明已安裝或調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)符合設(shè)計(jì)、生產(chǎn)廠建議和/或用戶的要求；* 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明安裝并經(jīng)調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)能在預(yù)期的運(yùn)行范圍內(nèi)正常運(yùn)行；* 性能確認(rèn)（PQ）：有文件和記錄的各種試驗(yàn)、審核和檢查，以證明設(shè)備及輔助系統(tǒng)連接后，能有效的、穩(wěn)定的運(yùn)行，其結(jié)果符合批準(zhǔn)的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。12.4 工藝驗(yàn)證的方法12.40 工藝驗(yàn)證（PV）是證明工藝在確定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行時(shí)，能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的中間體或原料藥的有文件記錄的一系列活動(dòng)。12.41 驗(yàn)證方法有三種，預(yù)驗(yàn)證是首選的

9、方法，但在其它場合下，也可以采用其他方法。這些方法及其適用范圍見下文。12.42 12.1中所定義的所有原料藥生產(chǎn)工藝一般都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。只有原料藥工藝的預(yù)驗(yàn)證完成后，用該原料藥制成的制劑方可開始銷售。12.43由于原料藥生產(chǎn)批號(hào)有限，原料藥不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗(yàn)證過的但已變更的工藝生產(chǎn)，難以從原料藥的連續(xù)生產(chǎn)中得到現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。同步驗(yàn)證完成之前，只要對(duì)原料藥批號(hào)進(jìn)行了充分的監(jiān)控和測試，這些批號(hào)可以放行并用于最終制劑藥的商業(yè)銷售。12.44 某些工藝已確立了很久，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對(duì)原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，此時(shí)就可以例外地進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。這一

10、驗(yàn)證方法適合于下列情況：1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2. 已確立了合適的過程控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；3. 除了操作人員失誤或設(shè)備故障外，從來沒有出現(xiàn)過較大的工藝/產(chǎn)品的不合格問題；4. 原料藥的雜質(zhì)概況已確定。12.45 回顧性驗(yàn)證所用的批號(hào)應(yīng)當(dāng)是此階段中的所有批號(hào)的代表批號(hào)，包括任何不合格的批號(hào)。而且應(yīng)當(dāng)有足夠的批數(shù)來證明工藝的穩(wěn)定。為了對(duì)工藝進(jìn)行回顧性驗(yàn)證，必要時(shí)可用測試留樣來獲取驗(yàn)證數(shù)據(jù)。12.5 工藝驗(yàn)證的程序12.50 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)，應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小來決定。預(yù)驗(yàn)證和同步驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批號(hào)可作為一個(gè)指導(dǎo)性意見，但在某些情況下，需要更多的

11、批號(hào)才能保證工藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥工藝）。回顧性驗(yàn)證一般需要審查10到30個(gè)連續(xù)批號(hào)得到的數(shù)據(jù)，方可評(píng)估工藝的一致性，但是，如果有充分理由，審查的批數(shù)可以少些。12.51 工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無需列入工藝驗(yàn)證中。12.52 工藝驗(yàn)證應(yīng)證明，每一個(gè)原料藥的雜質(zhì)概況都在規(guī)定的限度內(nèi)。雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)與以往的數(shù)據(jù)相似或更好，如果可能，應(yīng)與工藝開發(fā)階段確定的雜質(zhì)概況及臨床和毒理研究批號(hào)的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，雜質(zhì)情況應(yīng)相似或更好些。12.6已驗(yàn)證系統(tǒng)的定期審核12.60 應(yīng)當(dāng)對(duì)系統(tǒng)和工藝進(jìn)行周期性的評(píng)

12、價(jià)，以確認(rèn)它們?nèi)匀贿\(yùn)行在已驗(yàn)證的狀態(tài)。如果系統(tǒng)或工藝沒有大的變動(dòng)，而且質(zhì)量回顧證實(shí)系統(tǒng)和工藝能始終如一地生產(chǎn)著符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，通常就不必再驗(yàn)證了。12.7 清洗驗(yàn)證12.70 清洗程序通常應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。一般來說，清洗驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)針對(duì)污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來最大風(fēng)險(xiǎn)的地點(diǎn)及工藝步驟。例如，在生產(chǎn)的前期階段，可能沒有必要驗(yàn)證設(shè)備的清洗程序，因?yàn)楹竺娴募兓襟E可去除殘留。都在同一設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，而該設(shè)備用同一個(gè)程序清洗，那么就可選擇代表性的中間體或原料藥來作清洗驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度，清洗難度，以及殘留物的限度來選擇清洗驗(yàn)證參照物。而殘留物的限度則須依據(jù)效價(jià)、毒性和穩(wěn)定性計(jì)算而定。12.72

13、 清洗驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)描述要清洗的設(shè)備、程序、物料、可接受的清洗標(biāo)準(zhǔn)、要監(jiān)控的參數(shù)、以及分析方法。該方案還應(yīng)規(guī)定需取樣品的類型，如何取樣及標(biāo)記。12.73 取樣方法應(yīng)包括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法，如果合適的話），同時(shí)檢測不溶性和可溶性的殘留物。所用的取樣方法應(yīng)當(dāng)能定量地檢測出清洗之后設(shè)備表面的殘留物。由于設(shè)備的設(shè)計(jì)和/或工藝限制（如軟管的內(nèi)表面，輸送管道，反應(yīng)釜的開口很小或反應(yīng)釜處理有毒物質(zhì)，又如微粉粉碎機(jī)，流化床式微粉機(jī)這類小的復(fù)雜設(shè)備），很難觸及與產(chǎn)品接觸的表面時(shí)，擦拭取樣就不太實(shí)際。12.74 應(yīng)當(dāng)采用驗(yàn)證過的、具有檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每一個(gè)分析方法的檢測限必

14、須足夠靈敏，足以檢測到殘留物或污染物的規(guī)定的可接受水平。應(yīng)當(dāng)規(guī)定方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度應(yīng)切實(shí)可行，可檢測，并根據(jù)最有害的殘留物來確定。此限度標(biāo)準(zhǔn)可以根據(jù)原料藥或其最有害的組分的已知最小藥理、毒理或生理活性濃度來制定。12.75 有些工藝過程，需要降低原料藥中的總微生物數(shù)或內(nèi)毒素污染水平，另一類工藝，如生產(chǎn)無菌制劑產(chǎn)品的非無菌原料藥工藝，特別關(guān)注微生物及內(nèi)毒素類污染問題，因此，設(shè)備清洗/消毒的研究中，應(yīng)當(dāng)對(duì)此詳細(xì)闡述。12.76 清洗程序經(jīng)驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行監(jiān)測，以確保這些程序在日常生產(chǎn)中的有效性。設(shè)備的清潔程度可以通過測試或目測來監(jiān)控。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在

15、小面積上的嚴(yán)重的污染。12.8 分析方法的驗(yàn)證12.80 分析方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，除非采用的方法列在相關(guān)的藥典或其它公認(rèn)的參照標(biāo)準(zhǔn)中。然而，所有測試方法的適應(yīng)性應(yīng)當(dāng)在實(shí)際使用條件下確認(rèn)，并有相應(yīng)的文件及記錄。12.81 方法驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括ICH分析方法驗(yàn)證指南中對(duì)性狀的考慮。方法驗(yàn)證的實(shí)施應(yīng)當(dāng)與分析的目的和原料藥生產(chǎn)工藝的步驟相適應(yīng)。12.82應(yīng)當(dāng)在分析儀器設(shè)備的確認(rèn)完成后，再著手分析方法的驗(yàn)證。12.83 對(duì)已驗(yàn)證過的分析方法的任何修改都應(yīng)有完整的記錄。這類記錄應(yīng)當(dāng)包括修改的理由和充分的數(shù)據(jù)，以證實(shí)該修改的方法和規(guī)定的方法同樣準(zhǔn)確、可靠。13.變更的控制13.10 應(yīng)當(dāng)建立正式的變更控制系統(tǒng)，以

16、評(píng)估可能影響中間體或原料藥生產(chǎn)和控制的所有變更。13.11 應(yīng)有書面程序?qū)υ稀①|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）、工藝步驟、標(biāo)簽和包裝材料、計(jì)算機(jī)軟件所作的各種變更進(jìn)行鑒別、文件記錄、適當(dāng)?shù)膶徍伺鷾?zhǔn)。13.12 任何與GMP有關(guān)的變更建議都應(yīng)當(dāng)由相應(yīng)的部門進(jìn)行起草、審核和批準(zhǔn)，并報(bào)質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)。13.13 應(yīng)當(dāng)評(píng)估所建議的變更對(duì)中間體或原料藥質(zhì)量的潛在影響。一種分類方法可能有助于確定測試、驗(yàn)證和文件記錄是否充分，是否足以說明驗(yàn)證工藝變更的合理性。可以根據(jù)變更的性質(zhì)，范圍/程度及變更對(duì)工藝的影響將變更分類（如，次要的或主要的）。一個(gè)已驗(yàn)證工藝的變更需要進(jìn)行哪些驗(yàn)證試

17、驗(yàn)、做什么樣的附加測試，這些需要科學(xué)的判斷。13.14已批準(zhǔn)的變更實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)采取措施確保與變更有關(guān)的文件都已修訂。13.15 變更實(shí)施后，應(yīng)當(dāng)對(duì)變更之后生產(chǎn)或測試的頭幾個(gè)批次進(jìn)行評(píng)估。13.16 關(guān)鍵的變更對(duì)規(guī)定的復(fù)驗(yàn)期和有效期的可能影響應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。如有必要，可以將用修改了的工藝生產(chǎn)的中間體或原料藥的樣品列入加速穩(wěn)定性考察計(jì)劃，并/或列入穩(wěn)定性監(jiān)測計(jì)劃。13.17 應(yīng)將生產(chǎn)及工藝控制步驟所作的變更（可能影響原料藥質(zhì)量的）情況，通知目前制劑生產(chǎn)商。14. 物料的拒收和再利用14.1 拒收14.10 不合格中間體和原料藥應(yīng)有不合格標(biāo)志，并隔離。這些中間體和原料藥可以按下述方法進(jìn)行返工或重新加工。

18、不合格物料的最終處置情況應(yīng)有記錄。14.2 返工14.20 將不符合標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的中間體或原料藥返回工藝過程，重復(fù)規(guī)定的生產(chǎn)工藝中的某一結(jié)晶步驟或其它化學(xué)或物理處理步驟（如蒸餾、過濾、層析、粉碎），這種做法通常是可以接受的。然而，如果大多數(shù)的批號(hào)都要返工，那么該返工就應(yīng)當(dāng)作為常規(guī)生產(chǎn)工藝的一部分。14.21 經(jīng)中間控制的測試表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進(jìn)行該步操作，屬于正常生產(chǎn)，不屬于返工。14.22 將未反應(yīng)的物料返回某一工序，并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，屬于返工，除非這一過程已列入常規(guī)的生產(chǎn)過程。這種返工前，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估，以確保中間體或原料藥的質(zhì)量不會(huì)因可能形成的副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物而受到負(fù)面影響。14.3 重新加工14.30不合格批號(hào)進(jìn)行重新加工前，應(yīng)對(duì)造成不符合的原因進(jìn)行調(diào)查。14.31 重新加工的批號(hào)應(yīng)作評(píng)估、測試及穩(wěn)定性測試（必要時(shí)），并有完整的文件和記錄，以表明