1、典型原料藥車間的設計要點 原料藥GMP生產指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相應的原料藥GMP生產指南中均明確指出：原料藥的生產從原料藥起始物料引入工藝過程開始就應按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉塵的產生、保證清潔生產等。而國內藥品生產質量管理規范（98修訂版GMP）關于原料藥精制、干燥、包裝的生產做了詳盡的規定，但對其前面的合成反應、分離等生產過程未做過多描述。因此這是目前對原料藥車間設計應首要考慮的新要求。 1原料藥車間的生產特點 原料藥車間的生產的主要特點為在其生產過程中具有的高危險性、高污染性、高毒害性以及生產環境的潔凈性。

2、60;1.1高危險性 幾乎所有的原料藥生產均使用大量的有機溶媒，反應過程中通常拌有高溫或高壓。大多數的有機溶媒具有易燃、易爆的特性，在生產過程中有機溶媒的揮發或沉積在地面，生產過程中稍有操作不當或設計本身存在缺陷，便具有產生爆炸或火災的高危險性。 1.2高污染性、高毒害性 原料藥的生產過程中同時還會用到有腐蝕性的化工原料（如強酸、強堿等），這些化工原料不僅對設備、設施有強烈的腐蝕性，同時對人體也有極大的危害；原料藥合成反應過程中產生的污水、廢水對土壤、水體均有很高的污染性。使用的部分有機溶媒還具有有毒、有害的特性，其揮發排至空中會對大氣產生污染，并直接危害操作人員

3、；其液體排入地下直接污染水體和土壤，而有些溶媒對土壤的污染甚至是永久性不可逆轉的，給人們的生活環境會帶來極大的危害。 1.3生產環境的潔凈性 原料藥的生產還具有與其它醫藥或化工中間體生產不同的獨特性質，就是其精制、干燥、包裝生產環境的空氣有潔凈度級別要求。并且法定藥品標準中列有無菌檢查項目的原料藥與非無菌原料藥生產環境的空氣潔凈度級別要求也不同，98修訂版GMP中對此有嚴格的要求。 2原料藥車間的設計要點 根據原料藥的生產特點，了解其生產過程中的主要特性后，其車間的設計要點為盡可能降低生產過程中的高危險性，減少生產過程中的高污染性和高毒害性，保證車間生產

4、環境的潔凈性。主要體現如下： 2.1勞動安全衛生的設計要點 平面布置要合理分區，將有安全隱患或有毒有害區域集中單獨布置，并采取有效的防護措施，以達到生產安全衛生的要求；如將易燃、易爆的區域集中設置并與其它區域用防爆墻隔離，區域內做好良好的通、排風系統及電氣報警系統；將有空氣潔凈度級別要求的精烘包區域與合成反應區域有效隔離，以保證生產環境的潔凈要求。 對有安全隱患或有毒、有害的車間液體中轉罐或周轉罐，相對集中布置在車間外，并采取相應的防護措施；如設置罐內氮氣保護系統與車間監控系統連鎖，防止液體泄漏產生火災和爆炸的傷害以及有毒液體泄漏對人身體的危害；同時對低溫液體貯罐

5、、高溫液體貯罐也應采取相應的保溫、控（降）溫防護措施，如夾套冷卻系統和貯罐頂部噴淋系統。 對有高壓安全隱患的反應罐或氣體鋼瓶，應采取安全閥超壓泄放措施，以達到生產安全的要求。 對生產所產生的直接排放會對人體產生有毒危害的固體或液體殘渣，應集中收集后加以焚燒并高空排放。 2.2環境保護的設計要點生產車間產生的各種對大氣產生危害的尾氣不應直接排放至車間或大氣，設計應考慮使其進入不同的尾氣收集系統，通過采取低溫冷凝措施后加以回收再利用。 生產車間產生的各種對土壤、水體產生危害的廢液，設計時應盡可能避免采取明溝直排的形式（明溝的設置會使比空氣重的揮發性溶劑氣體積

6、聚在溝底，給生產車間帶來易燃、易爆的安全隱患），而應該采用管道排放形式對不同性質的污水收集，并進入車間各自的預收集系統，然后由廠區的地上式管道輸送系統送入廠區的集中式污水處理站分別處理，達標后排放。 生產車間產生的各種有害廢渣，不應隨處丟棄或無處暫存、無處處理，設計應考慮先在車間內收集、暫存，并在廠區內設置集中的廢固室外堆場或焚燒區，就近焚燒、捕塵吸收后再高空排放，以減少廢渣直接排放對環境的污染。 生產車間的母液收集，設計時應盡可能突破傳統的地埋式收集系統（長期的運行埋地式貯罐的泄露會對地下水體和土壤產生污染，而且泄露無法隨時預見），而應該采用新穎的地上式母液收集系統，以避

7、免母液對土壤或地下水體的污染。 生產車間的反應罐系統，不論反應本身是否需要回流，只要反應有高溫加熱或反應大量放熱，設計時都應該考慮冷凝回流系統，以減少有機溶媒的揮發。 2.3GMP實施及清潔生產的設計要點 原料藥生產車間的設計不僅要考慮勞動安全及環境保護的要求，同時也要滿足原料藥GMP的要求。目前國內大多數原料藥生產廠及設計人員對原料藥最后的精制、烘干、包裝等的GMP要求比較重視，而對原料藥生產的前期GMP要求沒有充分的認識，其實從原料藥起始物料引入工藝過程開始就應按GMP要求加以控制，因此： 在生產車間的布置中，設計不僅要考慮原料藥精制的GMP要求，同

8、時也應該考慮原料藥合成反應的GMP要求，即在原料藥的合成反應區也應該設置相對獨立的原輔料（或化工原料）存放區，反應中間體的干燥存放區等，已避免物料的交叉污染。 在生產車間人凈的設置中，不僅要按GMP要求設置精烘包人員的人凈設施，原料藥合成反應崗位的人員也應該考慮統一的更衣及淋浴系統，并且在設計時盡可能考慮精烘包人員與合成反應崗位的人員分開進入各自的生產崗位（尤其是無菌原料藥的人凈設置），以減少人員的交叉污染。 原料藥車間生產的另一大特點是公用系統使用復雜，既有不同溫度要求的冷媒系統，也有蒸汽和不同溫度的熱源系統，設計時應該充分考慮節能降耗，符合清潔生產的要求：比如對冷凍水（

9、712）系統，設計時可以考慮冬天用循環水系統，而夏天則用冷凍水系統的單一冷卻水系統模式，以使兩套水系統共用同一套管路，通過閥門實現切換，有效地節省能源及減少管路的布置。 對車間的蒸汽凝水系統，設計時應考慮回收再利用。 3典型的原料藥車間的平面布置 典型的原料藥車間的平面布置有如下三種形式：“一”字形布置，“L”字形布置，“U”字形布置，詳見圖1、圖2、圖3。三種平面布置均按工藝流程順序及人、物明確分流的原則設計，每種布置都按照上述設計要點設置了功能區域，但各自有自己的特點：一”字形的平面布置，車間外觀比較齊整，但車間外有突出的溶媒暫存區域及污水收集系統，對廠區的總

10、體規劃有一定的影響，而且由于合成反應區域的寬度通常不宜太寬（太寬不利于區域的防爆泄爆的處理及人員的安全疏散），為滿足生產需要所以車間設計必然會變成細長型，對廠區的要求較高；“L”字形布置和“U”字形布置可以解決上述不利影響，但其車間的外觀有一定的局限，而且因為“L”形和“U”形，在平面設計中車間的公用系統及輔助部分會設置在“L”字及“U”字的突出端，距離使用點較遠，增加了系統的管路長度。因此在具體的設計中應綜合考慮不同的影響因素，選用不同的布置形式，甚至可以將不同的形式加以融合，但無論采用何種布局都應該考慮原料藥車間的設計要點以滿足生產及規范的要求，達到優化設計的目標。 圖1“一”字形原料藥車間的典型布置 圖2“L”字形原料藥車間的典型布置 圖3“U”字形原料藥車間的典型布置 4結束語&#