1、1. 目的 建立丁基膠塞檢驗標準操作規程，規范操作。2. 范圍 適用于丁基膠塞的檢驗。3. 依據國家藥品包裝容器（材料）標準YBB000420054. 職責4.1 起草：QC 審核：QA 批準人：質量負責人 4.2 QC 實施本規程。4.3 QA 監督本規程的實施。5. 內容 產品代碼：N0105.1 外觀質量 取本品數個，目視檢測，表面色澤應均勻，不得有污點、雜質、氣泡、裂紋、缺膠、粗糙、膠絲、膠屑、海綿狀、毛邊；不得有除邊造成的殘缺或鋸齒現象；不得有模具造成的明顯痕跡。 5.2 鑒別 試液及儀器一般實驗儀器5.2.2分析步驟 取本品適量剪成小顆粒，稱取2.0g，置于30ml坩堝內，加碳酸氫

2、鈉2.0g均勻覆蓋試樣，置電爐上，歡歡加熱至炭化，放冷，置高溫爐300加熱至完全炭化，取出、放冷，加水10ml使溶解，過濾，取濾液1.5ml，置于試管中，加硝酸酸化，加入硝酸銀試液1滴，應生成白色或淡黃色沉淀。5.3 規格尺寸 試液及儀器一般實驗儀器 分析步驟.1 冠部直徑：23.1±0.3（mm）.2 塞頸直徑：14.0±0.2（mm）.3 冠部厚度：3.8±0.3(mm).4 總高度：11.8±0.4（mm） 5.4 檢查 灰分.1試液及儀器一般實驗儀器.2 分析步驟Ø 空坩鍋恒重：取空坩堝置于高溫爐內將蓋子斜蓋在坩堝上，經800熾灼約3

3、小時，取出坩堝，稍冷片刻，移置干燥器內并蓋上蓋子，放在室溫，精密稱定坩堝重量，再在上述條件下熾灼約30 分鐘，取出，置干燥器內，放冷，稱量，直至恒重，備用。Ø 稱取供試品1.0g，置已熾灼至恒重的坩堝內，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化。再在同800熾灼至恒重，遺留殘渣不得過45%。 熾灼殘渣%= 溶液的澄清度與顏色：.1 試液及儀器一般實驗儀器供試液制備：取被測膠塞200cm2，放在燒杯中，加入400ml 水浸沒，煮沸5min，然后每次用400ml 水沖洗，共沖洗5 次。再置于錐形瓶中，加水400ml，在高壓滅菌器中，在30min 內升溫至121±2，保持30min，于203

4、0 分鐘內冷卻至室溫，即得供試液，備用，同時制備空白液。2 號濁度標準液：精密量取濁度標準原液10ml，加水90ml，搖勻，即得。黃綠色5 號標準比色液：精密量取黃綠色貯備液2.5ml,加水7.5ml，搖勻，即得。.2 分析步驟 取供試液10ml，溶液應澄清無色；如渾濁，與2號濁度標準液比較，不得更深。如顯色，與黃綠色5 號標準比色液比較，不得更深。5.4.3 pH變化值.1試液及儀器一般實驗儀器供試液制備：取被測膠塞200cm2，放在燒杯中，加入400ml 水浸沒，煮沸5min，然后每次用400ml 水沖洗，共沖洗5 次。再置于錐形瓶中，加水400ml，在高壓滅菌器中，在30min 內升溫至

5、121±2，保持30min，于2030 分鐘內冷卻至室溫，即得供試液，備用，同時制備空白液。.2 分析步驟 取供試液與空白對照液各20ml，分別加入氯化鉀液（11000）1ml,照pH值測定法測定，兩者之差不得大于1.0。 易氧化物.1試液及儀器一般實驗儀器供試液制備：取被測膠塞200cm2，放在燒杯中，加入400ml 水浸沒，煮沸5min，然后每次用400ml 水沖洗，共沖洗5 次。再置于錐形瓶中，加水400ml，在高壓滅菌器中，在30min 內升溫至121±2，保持30min，于2030 分鐘內冷卻至室溫，即得供試液，備用，同時制備空白液。 硫代硫酸鈉滴定液0.01mo

6、l/L：取硫代硫酸鈉2.6g與無水碳酸鈉0.02g，加新沸過的冷水使溶解成1000ml，搖勻，放置1個月后濾過。淀粉指示液：取可溶性淀粉0.5g,加水5ml攪勻后，緩緩傾入100ml沸水中，隨加隨攪拌，繼續煮沸2分鐘，放冷，傾取上清液，即得。本液應臨用新配。0.002mol/L高錳酸鉀滴定液：取高錳酸鉀0.32g，加水1000ml，煮沸15分鐘，密塞，靜置2日以上，用垂熔玻璃容器濾過，搖勻。稀硫酸：取硫酸57ml，加水稀釋至1000ml，即得。本液含H2SO4應為9.5%-10.5%。.2 分析步驟 精密量取供試液20ml,精密加入0.002mol/L高錳酸鉀滴定液20ml與稀硫酸2ml,煮沸

7、3分鐘，迅速冷卻，加0.1g碘化鉀，用硫代硫酸鈉滴定液0.01mol/L滴定至淺棕色，再加入5滴淀粉指示液后滴定至無色。另取水空白對照液同法操作，二者消耗滴定液之差不得過3.0ml。 重金屬.1試液及儀器一般實驗儀器供試液制備：取被測膠塞200cm2，放在燒杯中，加入400ml 水浸沒，煮沸5min，然后每次用400ml 水沖洗，共沖洗5 次。再置于錐形瓶中，加水400ml，在高壓滅菌器中，在30min 內升溫至121±2，保持30min，于2030 分鐘內冷卻至室溫，即得供試液，備用，同時制備空白液。0.5mol/L的鹽酸溶液：取鹽酸45ml，加水使成1000ml，搖勻。 標準鉛溶

8、液的制備：稱取硝酸鉛0.160g 置1000ml 量瓶中加硝酸5ml 與水50ml 溶解后，用水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。試用前（臨用新配）：精密量取貯備液10ml置100ml 量瓶中加水稀釋至刻度，搖勻，即得（每lml 相當于10g 的Pb） 醋酸鹽緩沖液(pH3.5)：取醋酸銨25g，加水25ml 溶解后，加7mol/L鹽酸溶液38ml，用2mol/L鹽酸溶液或5mol/L氨溶液準確調節pH值至3.5（電位法指示）用水稀釋至100ml，即得。5.4.5.2 分析步驟Ø 取25ml 的納氏比色管三支；甲管中加標準鉛溶液2.0ml 與醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml后，加水稀釋成

9、25ml。Ø 取供試品溶液10ml，置25ml 納氏比色管中，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，再加水稀釋至刻度，作為乙管。Ø 丙管中加與乙管相同量的供試品，加0.5mol/L鹽酸使溶解，再加鉛標準溶液2.0ml與醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，用0.5mol/L鹽酸稀釋至成25ml。Ø 分別向甲、乙、丙三管加硫代乙酰胺試液2ml，搖勻，放置2 分鐘，同置白紙上，自上向下透視，當丙管中顯示的顏色不淺于甲管時，乙管的顯示的顏色與甲管比較，不得更深。（含重金屬不得過百萬分之一）Ø 標準鉛液取樣量計算 V= 銨離子.1試液及儀器一般實驗儀器供試液制備：取被

10、測膠塞200cm2，放在燒杯中，加入400ml 水浸沒，煮沸5min，然后每次用400ml 水沖洗，共沖洗5 次。再置于錐形瓶中，加水400ml，在高壓滅菌器中，在30min 內升溫至121±2，保持30min，于2030 分鐘內冷卻至室溫，即得供試液，備用，同時制備空白液。氯化銨溶液:取氯化銨31.5mg加無氯水適量使之溶解并稀釋至1000.0ml。即得。堿性碘化汞鉀試液：取碘化鉀10g，加水10ml溶解后，緩緩加入二氯化汞的飽和溶液，隨加隨攪拌至生成的紅色沉淀不在溶解，加氫氧化鉀30g，溶解后，再加二氯化汞的飽和溶液1ml或1ml以上，并用適量的水稀釋使成200ml，靜置，使沉淀

11、，即得。用時傾取上層的澄明液應用。.2 分析步驟 精密量取供試液10ml，加堿性碘化汞鉀試液2ml，放置15分鐘；如顯色，與氯化銨溶液2.0ml，加空白對照液8ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較，不得更深（0.0002%）。 鋅離子 .1試液及儀器一般實驗儀器供試液制備：取被測膠塞200cm2，放在燒杯中，加入400ml 水浸沒，煮沸5min，然后每次用400ml 水沖洗，共沖洗5 次。再置于錐形瓶中，加水400ml，在高壓滅菌器中，在30min 內升溫至121±2，保持30min，于2030 分鐘內冷卻至室溫，即得供試液，備用，同時制備空白液。亞鐵氰化鉀試液：稱取4.2g

12、亞鐵氰化鉀三水合物，用水溶解并稀釋至100ml，搖勻，即得。標準鋅溶液：臨用前，稱取44.0mg硫酸鋅七水化合物，用新煮沸并冷卻的水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，即得。5.4.7.2 分析步驟 取供試液，用孔徑0.45um的濾膜過濾，精密量取濾液10ml，加2mol/L鹽酸1ml和亞鐵氰化鉀試液3滴混合，不得顯色，如顯色，與標準鋅溶液（10g/ml）3.0ml，加空白對照液8ml與2mol/L鹽酸1ml和亞鐵氰化鉀試液3滴制成的對照液比較，不得更深。 電導率.1試液及儀器一般實驗儀器.2 分析步驟取空白液，置電導率儀上，用水沖洗測定電極（光亮鉑電極和鉑黑電極）幾次，再用空白液沖洗電極至少2次

13、，測定其電導率。其大小在20±1下應小于3.0S/cm。然后再用試驗液沖洗電極至少2次，測定試驗液的電導率。如果測定不是在20±1下進行，則應對溫度進行校正。試驗液的電導率不得過40.0S/cm。 穿刺落屑.1試液及儀器一般實驗儀器.2 分析步驟取10 只被測膠塞和10 只已知穿落屑數的膠塞分別裝在與其相配的輸液瓶上，每只瓶中注入半瓶水。加上鋁蓋,用手動封蓋機封口,打開鋁蓋穿刺部位。按先被測膠塞再已知穿刺落屑數膠塞的順序交替穿刺膠塞。穿刺時,膠塞保持直立,握持金屬穿刺器垂直向膠塞標記區域內穿刺，晃動數秒后撥出穿刺器。每次穿刺前用丙酮或甲基異丁基酮擦拭穿刺器。 穿刺器不得有損

14、壞，并保持鋒利（如穿器損壞，須換用新的）。直至所有膠塞膠被穿刺一次。取下被測膠塞，將瓶中水全部通過快速濾紙過濾，確保瓶中不殘留落屑。在一般條件下，眼與濾紙距離為25cm，用肉眼觀察快速濾紙上的穿刺落屑數。對已知穿刺落屑數的膠塞同法操作。被測膠塞落屑總數不得過20粒（注：如果已知穿刺落屑數膠塞的結果與先前測得的結果具有一致性，則應判被測膠塞測得的結果有效。反之，則無效）。 穿刺力.1試液及儀器一般實驗儀器.2 分析步驟取10 只被測膠塞和10 只已知穿刺力的膠塞分別裝在與其相配的輸液瓶上，每只瓶中注入半瓶水。蓋上鋁蓋，用手動封蓋機封口，放入高壓蒸汽消毒器中在121±2下保持20min，

15、降至室溫，取出。用丙酮擦拭穿刺器，不能破壞針尖鋒利度，將穿刺器裝在穿刺裝置上，將瓶放入穿刺裝置中，使膠塞中心能受到垂直穿刺，用規定的穿刺器以（200±50）mm/min的速度，按先被測膠塞再已知穿刺力膠塞的順序交替穿刺膠塞。記錄刺透膠塞所施加的力。穿刺器刺10次后，更換一只穿刺器。直至所有膠塞被穿刺一次。（注：如果已知穿刺力膠塞的結果與先前測得的結果具有一致性，則應判被測膠塞測得的結果有效。反之，則無效）。穿刺被測膠塞所需的力最大不得過80N，平均值不得過75N，穿刺過程中不應有膠塞被推入瓶內。 密封性與穿刺器保持性.1試液及儀器一般實驗儀器.2 分析步驟 取10只膠塞在不浸水條件下

16、放入高壓蒸汽消毒器中于121±2下保持20min，降至室溫，取出。取10只輸液瓶加水至標示容量，用被測膠塞蓋上，加上鋁蓋，用手動封蓋機封口，打開鋁蓋穿刺部位。手握一只符合圖1規定的穿刺器垂直于瓶上方，對準膠塞穿刺部位對穿刺器垂直用力，直至刺到底或手刺不動為止。將刺穿膠塞的瓶子，瓶底向上，固定。在穿刺器掛鉤上施加0.5Kg重物，保持4h，觀察。用穿刺器穿刺膠塞時，穿刺器應能刺到底：穿刺器在0.5Kg重物作用，能保持4小時不被拔出，且膠塞穿刺部位應無水泄漏。 易揮發性硫化物.1試液及儀器一般實驗儀器.2 分析步驟取被測膠塞表面積20cm2（必要時可切割）放入加有2.0 枸櫞酸液50ml

17、的100ml 錐形瓶中，將一張醋酸鉛試紙（將白色濾紙（80g/m2）裁成15mm×40mm 的紙條，浸入0.25mol/L乙酸鉛溶液中，1 小時后取出濾紙，置于空氣中晾干，裝入密封容器備用。也可采用市售乙酸鉛試紙）放在錐形瓶口上，用燒杯反扣其上。另取一個100ml 的錐形瓶，加入標準硫化鈉溶液（1.0×10-5g/ml）5ml，枸櫞酸液（8.0）12.5ml和水32.5ml。將一張醋酸鉛試紙放在錐形瓶口上，用燒杯反扣其上。將上述兩個錐形瓶放入高壓滅菌器內，121±2，保持30min。供試液的醋酸鉛試紙不得顯色。如顯色，與標準醋酸鉛試紙的顏色比較不得更深（50g/2

18、0cm2）。 不溶性微粒.1試液及儀器一般實驗儀器.2 分析步驟取被測膠塞表面積100cm2，置于錐形瓶中，加入50ml注射用水至振蕩器中（振蕩頻率300350次/分鐘）振蕩20秒。取上述溶液，照不溶性微粒檢查法測定（中華人民共和國藥典2010年版二部附錄C），每1ml中含10um以上的微粒不得過30粒，且每1ml中含25um以上的微粒不得過3粒。5.4.14 紫外吸收度5.4.14.1 試液及儀器一般實驗儀器及紫外分光光度儀 5.4.14.2 分析步驟取供試品液，用孔徑0.45um的濾膜過濾，以空白對照液為對照，照紫外可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄A）測定，在波長220-360

19、nm范圍內掃描測定，在波長220-360nm范圍內的最大吸收值不得過0.1。5.4.15 不揮發物5.4.15.1 試液及儀器一般實驗儀器5.4.15.2 分析步驟精密量取供試品液及空白對照液各100ml，分別置于已恒重的蒸發皿中，水浴蒸干，在105干燥至恒重，兩者之差不得過4.0mg。6. 附件附件一、丁基膠塞檢驗記錄R-SOP-QC5010-a-00附件二、丁基膠塞檢驗報告單R-SOP-QC5010-b-007. 參考或引用文件 N/A8. 文件變更記載修訂號執行日期變更原因、依據及詳細變更內容00根據2010 年版 GMP要求,新起草文件附件一、丁基膠塞檢驗記錄R-SOP-QC5010-

20、a-00陜西德福康制藥有限公司內包材檢驗操作記錄R-SOP-QC5010-a-00 檢品名稱： 丁基膠塞 檢品編號： 檢品批號： 包裝規格： 檢品來源： 取樣數量： 檢驗目的： 全檢 檢驗依據：國家藥品包裝容器標準YBB00042005 受檢日期： 年 月 日 報告日期： 年 月 日 1. 外觀質量取本品數個，目視檢測，表面色澤應均勻，不得有污點、雜質、氣泡、裂紋、缺膠、粗糙、膠絲、膠屑、海綿狀、毛邊；不得有除邊造成的殘缺或鋸齒現象；不得有模具造成的明顯痕跡。 符合規定 不符合規定2. 鑒別 取本品適量剪成小顆粒，稱取2.0g，置于30ml坩堝內，加碳酸氫鈉2.0g均勻覆蓋試樣，置電爐上，歡歡

21、加熱至炭化，放冷，置高溫爐300加熱至完全炭化，取出、放冷，加水10ml使溶解，過濾，取濾液1.5ml，置于試管中，加硝酸酸化，加入硝酸銀試液1滴，應生成白色或淡黃色沉淀。符合規定 不符合規定3. 規格尺寸3.1 冠部直徑： 3.2 塞頸直徑： 3.3 冠部厚度： 3.4 總高度： 符合規定 不符合規定4.檢查 4.1 灰分4.1.1 空坩鍋恒重：取空坩堝置于高溫爐內將蓋子斜蓋在坩堝上，經800熾灼約3 小時，取出坩堝，稍冷片刻，移置干燥器內并蓋上蓋子，放在室溫，精密稱定坩堝重量，再在上述條件下熾灼約30 分鐘，取出，置干燥器內，放冷，稱量，直至恒重，備用。4.1.2 稱取供試品1.0g，置已

22、熾灼至恒重的坩堝內，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化。再在同800熾灼至恒重，遺留殘渣不得過45%。 熾灼殘渣%= 符合規定 不符合規定 4.2 溶液的澄清度與顏色取供試液10ml，溶液應澄清無色；如渾濁，與2號濁度標準液比較，不得更深。如顯色，與黃綠色5 號標準比色液比較，不得更深。符合規定 不符合規定4.3 pH變化值取供試液與空白對照液各20ml，分別加入氯化鉀液（11000）1ml,照pH值測定法測定，兩者之差不得大于1.0。 符合規定 不符合規定 4.4 易氧化物精密量取供試液20ml,精密加入0.002mol/L高錳酸鉀滴定液20ml與稀硫酸2ml,煮沸3分鐘，迅速冷卻，加0.1g碘化

23、鉀，用硫代硫酸鈉滴定液0.01mol/L滴定至淺棕色，再加入5滴淀粉指示液后滴定至無色。另取水空白對照液同法操作，二者消耗滴定液之差不得過3.0ml。 符合規定 不符合規定 4.5 重金屬4.5.1 取25ml 的納氏比色管三支；甲管中加標準鉛溶液2.0ml 與醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml后，加水稀釋成25ml。4.5.2 取供試品溶液10ml，置25ml 納氏比色管中，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，再加水稀釋至刻度，作為乙管。4.5.3 丙管中加與乙管相同量的供試品，加0.5mol/L鹽酸使溶解，再加鉛標準溶液2.0ml與醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，用0.5mol/L鹽酸稀釋

24、至成25ml。4.5.4 分別向甲、乙、丙三管加硫代乙酰胺試液2ml，搖勻，放置2 分鐘，同置白紙上，自上向下透視，當丙管中顯示的顏色不淺于甲管時，乙管的顯示的顏色與甲管比較，不得更深。（含重金屬不得過百萬分之一）符合規定 不符合規定4.6 銨離子精密量取供試液10ml，加堿性碘化汞鉀試液2ml，放置15分鐘；如顯色，與氯化銨溶液2.0ml，加空白對照液8ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較，不得更深（0.0002%）。 符合規定 不符合規定4.7 鋅離子 取供試液，用孔徑0.45um的濾膜過濾，精密量取濾液10ml，加2mol/L鹽酸1ml和亞鐵氰化鉀試液3滴混合，不得顯色，如顯色，

25、與標準鋅溶液（10g/ml）3.0ml，加空白對照液8ml與2mol/L鹽酸1ml和亞鐵氰化鉀試液3滴制成的對照液比較，不得更深。符合規定 不符合規定4.8 電導率取空白液，置電導率儀上，用水沖洗測定電極（光亮鉑電極和鉑黑電極）幾次，再用空白液沖洗電極至少2次，測定其電導率。其大小在20±1下應小于3.0S/cm。然后再用試驗液沖洗電極至少2次，測定試驗液的電導率。如果測定不是在20±1下進行，則應對溫度進行校正。試驗液的電導率不得過40.0S/cm。 符合規定 不符合規定4.9 穿刺落屑取10 只被測膠塞和10 只已知穿落屑數的膠塞分別裝在與其相配的輸液瓶上，每只瓶中注入

26、半瓶水。加上鋁蓋,用手動封蓋機封口,打開鋁蓋穿刺部位。按先被測膠塞再已知穿刺落屑數膠塞的順序交替穿刺膠塞。穿刺時,膠塞保持直立,握持金屬穿刺器垂直向膠塞標記區域內穿刺，晃動數秒后撥出穿刺器。每次穿刺前用丙酮或甲基異丁基酮擦拭穿刺器。 穿刺器不得有損壞，并保持鋒利（如穿器損壞，須換用新的）。直至所有膠塞膠被穿刺一次。取下被測膠塞，將瓶中水全部通過快速濾紙過濾，確保瓶中不殘留落屑。在一般條件下，眼與濾紙距離為25cm，用肉眼觀察快速濾紙上的穿刺落屑數。對已知穿刺落屑數的膠塞同法操作。被測膠塞落屑總數不得過20粒（注：如果已知穿刺落屑數膠塞的結果與先前測得的結果具有一致性，則應判被測膠塞測得的結果有

27、效。反之，則無效）。 符合規定 不符合規定4.10 穿刺力取10 只被測膠塞和10 只已知穿刺力的膠塞分別裝在與其相配的輸液瓶上，每只瓶中注入半瓶水。蓋上鋁蓋，用手動封蓋機封口，放入高壓蒸汽消毒器中在121±2下保持20min，降至室溫，取出。用丙酮擦拭穿刺器，不能破壞針尖鋒利度，將穿刺器裝在穿刺裝置上，將瓶放入穿刺裝置中，使膠塞中心能受到垂直穿刺，用規定的穿刺器以（200±50）mm/min的速度，按先被測膠塞再已知穿刺力膠塞的順序交替穿刺膠塞。記錄刺透膠塞所施加的力。穿刺器刺10次后，更換一只穿刺器。直至所有膠塞被穿刺一次。（注：如果已知穿刺力膠塞的結果與先前測得的結果

28、具有一致性，則應判被測膠塞測得的結果有效。反之，則無效）。穿刺被測膠塞所需的力最大不得過80N，平均值不得過75N，穿刺過程中不應有膠塞被推入瓶內。 符合規定 不符合規定4.11密封性與穿刺器保持性取10只膠塞在不浸水條件下放入高壓蒸汽消毒器中于121±2下保持20min，降至室溫，取出。取10只輸液瓶加水至標示容量，用被測膠塞蓋上，加上鋁蓋，用手動封蓋機封口，打開鋁蓋穿刺部位。手握一只符合圖1規定的穿刺器垂直于瓶上方，對準膠塞穿刺部位對穿刺器垂直用力，直至刺到底或手刺不動為止。將刺穿膠塞的瓶子，瓶底向上，固定。在穿刺器掛鉤上施加0.5Kg重物，保持4h，觀察。用穿刺器穿刺膠塞時，穿

29、刺器應能刺到底：穿刺器在0.5Kg重物作用，能保持4小時不被拔出，且膠塞穿刺部位應無水泄漏。符合規定 不符合規定4.12 易揮發性硫化物取被測膠塞表面積20cm2（必要時可切割）放入加有2.0 枸櫞酸液50ml 的100ml 錐形瓶中，將一張醋酸鉛試紙（將白色濾紙（80g/m2）裁成15mm×40mm 的紙條，浸入0.25mol/L乙酸鉛溶液中，1 小時后取出濾紙，置于空氣中晾干，裝入密封容器備用。也可采用市售乙酸鉛試紙）放在錐形瓶口上，用燒杯反扣其上。另取一個100ml 的錐形瓶，加入標準硫化鈉溶液（1.0×10-5g/ml）5ml，枸櫞酸液（8.0）12.5ml和水32.5ml。將一張醋酸鉛試紙放在錐形瓶口上，用燒杯反扣其上。將上述兩個錐形瓶放入高壓滅菌器內，121±2，保持30min。供試