1、精選課件12藥藥 物物 發(fā)發(fā) 現(xiàn)現(xiàn) 起始階段，尋找探索起始階段，尋找探索臨床前研究臨床前研究 制劑、藥效、毒理制劑、藥效、毒理 程序化研究程序化研究臨臨 床床 研研 究究 臨床資料臨床資料臨臨 床床 應(yīng)應(yīng) 用用 應(yīng)用資料積累應(yīng)用資料積累新藥研發(fā)技術(shù)路線新藥研發(fā)技術(shù)路線藥物靶點(diǎn)研究藥物靶點(diǎn)研究活活 性性 化化 合合 物物候候 選選 藥藥 物物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化臨床前研究臨床前研究I 期臨床研究期臨床研究IV臨床臨床 上上 市市新藥發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)新新 藥藥臨床研究臨床研究新藥上市新藥上市中藥成分配伍研究中藥成分配伍研究天然產(chǎn)物研究天然產(chǎn)物研究篩選模型研究篩選模型研究藥物活性篩選藥物活性篩選新藥

2、設(shè)計(jì)新藥設(shè)計(jì)藥物制劑研究藥物制劑研究藥物代謝研究藥物代謝研究藥物療效研究藥物療效研究藥物制備研究藥物制備研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究藥物安全評(píng)價(jià)藥物安全評(píng)價(jià)II 期臨床研究期臨床研究III期臨床研究期臨床研究中藥新藥研究中藥新藥研究 具有具有優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域；優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域； 與國(guó)外同步發(fā)展的領(lǐng)域與國(guó)外同步發(fā)展的領(lǐng)域4方式方式途徑途徑舉例舉例偶然發(fā)現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn) 生產(chǎn)、生活生產(chǎn)、生活奎寧、強(qiáng)心甙、奎寧、強(qiáng)心甙、醫(yī)療實(shí)踐醫(yī)療實(shí)踐丙戊酸鈉、醋氨丙戊酸鈉、醋氨酚、酚、研究過程研究過程青霉素、青霉素、主動(dòng)尋找主動(dòng)尋找 （藥物篩選）（藥物篩選）理論指導(dǎo)理論指導(dǎo)扎那米韋、中藥扎那米韋、中藥 定向研究定向研究半合成抗生素

3、半合成抗生素藥物篩選藥物篩選全新藥物全新藥物 5方式方式特點(diǎn)特點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)偶然發(fā)現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn) 有效有效不可控過程不可控過程直接直接無規(guī)律可循無規(guī)律可循機(jī)遇機(jī)遇偶然事件偶然事件主動(dòng)尋找主動(dòng)尋找 （藥物篩選）（藥物篩選）發(fā)揮人類優(yōu)勢(shì)發(fā)揮人類優(yōu)勢(shì)隨機(jī)事件，規(guī)模效應(yīng)隨機(jī)事件，規(guī)模效應(yīng)借助有利條件借助有利條件過程可控、條件可控過程可控、條件可控選擇特定目標(biāo)選擇特定目標(biāo)績(jī)效績(jī)效/ /工作工作 比低比低6類型 創(chuàng)新特點(diǎn) 發(fā)現(xiàn)途徑 創(chuàng)新產(chǎn)品創(chuàng)新產(chǎn)品 新型制劑新型制劑 劑型研究劑型研究復(fù)方配伍復(fù)方配伍 理論研究理論研究 新適應(yīng)癥新適應(yīng)癥 藥物篩選藥物篩選部分部分創(chuàng)新藥物創(chuàng)新藥物 優(yōu)化結(jié)構(gòu)提高療效優(yōu)化結(jié)構(gòu)提高療效

4、 定向篩選定向篩選機(jī)理相同結(jié)構(gòu)不同機(jī)理相同結(jié)構(gòu)不同 定向研究定向研究同樣機(jī)制用途不同同樣機(jī)制用途不同 藥物篩選藥物篩選創(chuàng)新藥物創(chuàng)新藥物 新靶點(diǎn)，新化合物新靶點(diǎn)，新化合物 新靶點(diǎn)，已知化合物新靶點(diǎn)，已知化合物 隨機(jī)篩選隨機(jī)篩選已知靶點(diǎn)，新化合物已知靶點(diǎn)，新化合物 78 采用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ瑢?duì)可能作為藥物使用的采用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ瑢?duì)可能作為藥物使用的 物質(zhì)（樣品）進(jìn)行生物活性、藥理作用及物質(zhì)（樣品）進(jìn)行生物活性、藥理作用及 藥用價(jià)值的評(píng)價(jià)過程。藥用價(jià)值的評(píng)價(jià)過程。9神農(nóng)嘗百草的傳說神農(nóng)嘗百草的傳說 神農(nóng)乃教民播種五谷神農(nóng)乃教民播種五谷嘗嘗百草滋味百草滋味當(dāng)此之時(shí)，一日而當(dāng)此之時(shí)，一日而遇七十毒。遇七十毒。

5、淮南子淮南子 務(wù)修訓(xùn)務(wù)修訓(xùn) 神農(nóng)氏以赭鞭鞭草木，始嘗神農(nóng)氏以赭鞭鞭草木，始嘗百草百草始有百藥。始有百藥。史記史記 補(bǔ)三皇本紀(jì)補(bǔ)三皇本紀(jì)10 大約古人一有病，最初只好這樣大約古人一有病，最初只好這樣嘗一點(diǎn)，那樣嘗一點(diǎn)，吃了有毒的就嘗一點(diǎn)，那樣嘗一點(diǎn)，吃了有毒的就死，吃了不相干的就無效，死，吃了不相干的就無效， 有的竟吃有的竟吃到了對(duì)癥的好起來，于是知道這是對(duì)到了對(duì)癥的好起來，于是知道這是對(duì)于某些病痛的藥。這樣積累下去，乃于某些病痛的藥。這樣積累下去，乃有草創(chuàng)的記錄，后來漸成龐大的書，有草創(chuàng)的記錄，后來漸成龐大的書，如如本草綱目本草綱目就是。就是。魯迅魯迅南腔北調(diào)集南腔北調(diào)集經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 11優(yōu)勢(shì)和局

6、限性優(yōu)勢(shì)和局限性擴(kuò)大藥物篩選范圍和規(guī)模擴(kuò)大藥物篩選范圍和規(guī)模 降低藥物研究的風(fēng)險(xiǎn)降低藥物研究的風(fēng)險(xiǎn)種屬差異和病理變化的特殊性種屬差異和病理變化的特殊性技術(shù)要求高，病理模型有限技術(shù)要求高，病理模型有限 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的應(yīng)用正常動(dòng)物模型正常動(dòng)物模型病理動(dòng)物模型病理動(dòng)物模型 自發(fā)性病理動(dòng)物模型自發(fā)性病理動(dòng)物模型 實(shí)驗(yàn)性病理動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性病理動(dòng)物模型12 組織器官實(shí)驗(yàn)、分子藥理藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)組織器官實(shí)驗(yàn)、分子藥理藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)機(jī)能實(shí)驗(yàn)機(jī)能實(shí)驗(yàn)藥物作用機(jī)理研究藥物作用機(jī)理研究病理機(jī)制研究病理機(jī)制研究 藥理作用選擇性研究藥理作用選擇性研究?jī)?yōu)勢(shì)和局限性優(yōu)勢(shì)和局限性減少篩選藥物用量提高篩選效率

7、減少篩選藥物用量提高篩選效率 減少動(dòng)物用量和實(shí)驗(yàn)干擾減少動(dòng)物用量和實(shí)驗(yàn)干擾種屬差異和病理變化的特殊性種屬差異和病理變化的特殊性觀察指標(biāo)局限和手工操作過程觀察指標(biāo)局限和手工操作過程13 基本特點(diǎn)基本特點(diǎn)微量化（反應(yīng)體系、樣品用量）微量化（反應(yīng)體系、樣品用量）自動(dòng)化（自動(dòng)操作系統(tǒng)）自動(dòng)化（自動(dòng)操作系統(tǒng)）大規(guī)模（數(shù)千大規(guī)模（數(shù)千數(shù)萬數(shù)萬/日）日）分子細(xì)胞模型（分子靶點(diǎn)）分子細(xì)胞模型（分子靶點(diǎn)）計(jì)算機(jī)管理（生物信息、數(shù)據(jù)處理）計(jì)算機(jī)管理（生物信息、數(shù)據(jù)處理）樣品庫（大量樣品）樣品庫（大量樣品）優(yōu)勢(shì)和局限性優(yōu)勢(shì)和局限性高效、低耗自動(dòng)化程度高高效、低耗自動(dòng)化程度高 機(jī)理明確、結(jié)果誤差小機(jī)理明確、結(jié)果誤差小

8、信息量大、比較范圍大信息量大、比較范圍大藥理作用不明確藥理作用不明確14 原始方法原始方法現(xiàn)代方法現(xiàn)代方法高通量篩選高通量篩選觀察對(duì)象觀察對(duì)象人人動(dòng)物動(dòng)物細(xì)胞、分子細(xì)胞、分子篩選規(guī)模篩選規(guī)模零散零散小規(guī)模小規(guī)模100/1000/1000/日日篩選方向篩選方向隨機(jī)隨機(jī)定向定向隨機(jī)隨機(jī)/ /一藥多篩一藥多篩樣品用量樣品用量不定不定1 15 5克克1 15 5微克微克結(jié)果特點(diǎn)結(jié)果特點(diǎn)直接直接藥效明確藥效明確機(jī)理明確機(jī)理明確15 原始方法原始方法現(xiàn)代方法現(xiàn)代方法高通量篩選高通量篩選基本技術(shù)基本技術(shù)人體反應(yīng)人體反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)自動(dòng)化自動(dòng)化作用類型作用類型藥效學(xué)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)藥效學(xué)分子靶點(diǎn)分子靶

9、點(diǎn)理論基礎(chǔ)理論基礎(chǔ)臨床醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)反向藥理學(xué)反向藥理學(xué)篩選形式篩選形式不定不定簡(jiǎn)單重復(fù)簡(jiǎn)單重復(fù)系統(tǒng)篩選系統(tǒng)篩選結(jié)果評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià)治療作用治療作用藥理作用藥理作用作用機(jī)理作用機(jī)理16什么是高通量藥物篩選？什么是高通量藥物篩選？ 高通量藥物篩選就是應(yīng)用分子細(xì)胞水平的藥物活性評(píng)高通量藥物篩選就是應(yīng)用分子細(xì)胞水平的藥物活性評(píng)價(jià)方法（模型），通過自動(dòng)化手段，對(duì)大量樣品進(jìn)行價(jià)方法（模型），通過自動(dòng)化手段，對(duì)大量樣品進(jìn)行生物活性或藥理作用的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)新藥的過程。高通生物活性或藥理作用的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)新藥的過程。高通量藥物篩選的規(guī)模至少為每日篩選數(shù)千個(gè)樣品。量藥物篩選的規(guī)模至少為每日篩選數(shù)千個(gè)樣品。 1

10、7傳統(tǒng)藥理學(xué)研究傳統(tǒng)藥理學(xué)研究反向藥理學(xué)研究反向藥理學(xué)研究動(dòng)物模型動(dòng)物模型藥物作用分子靶點(diǎn)藥物作用分子靶點(diǎn)藥效學(xué)篩選藥效學(xué)篩選活性化合物活性化合物活性化合物活性化合物作用機(jī)理研究作用機(jī)理研究分子細(xì)胞水平研究分子細(xì)胞水平研究藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究 作用機(jī)理研究作用機(jī)理研究疾病相關(guān)動(dòng)物模型研究疾病相關(guān)動(dòng)物模型研究藥藥 物物 開開 發(fā)發(fā) 研研 究究18藥理學(xué)與反向藥理學(xué)藥理學(xué)與反向藥理學(xué)l 傳統(tǒng)藥物的傳統(tǒng)理論傳統(tǒng)藥物的傳統(tǒng)理論l現(xiàn)代藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)指導(dǎo)新藥發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)指導(dǎo)新藥發(fā)現(xiàn)l基于靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)反向藥理學(xué)尚未基于靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)反向藥理學(xué)尚未成熟成熟由點(diǎn)到面的認(rèn)識(shí)缺乏規(guī)律性認(rèn)識(shí)由點(diǎn)到面的

11、認(rèn)識(shí)缺乏規(guī)律性認(rèn)識(shí)由靶點(diǎn)到效應(yīng)的規(guī)律認(rèn)識(shí)不足由靶點(diǎn)到效應(yīng)的規(guī)律認(rèn)識(shí)不足19藥物靶點(diǎn)的定義藥物靶點(diǎn)的定義 所謂藥物靶點(diǎn)，簡(jiǎn)單的定義就是指那些能夠與特定藥物特所謂藥物靶點(diǎn)，簡(jiǎn)單的定義就是指那些能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生特定作用（主要是指調(diào)節(jié)生理功能，改變異性結(jié)合并產(chǎn)生特定作用（主要是指調(diào)節(jié)生理功能，改變病理過程，緩解疾病癥狀，治療疾病等作用）的生物大分病理過程，緩解疾病癥狀，治療疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子結(jié)構(gòu)。子或特定的生物分子結(jié)構(gòu)。 在上述定義中有兩個(gè)重要的前提條件，即藥物和藥物作用。在上述定義中有兩個(gè)重要的前提條件，即藥物和藥物作用。沒有藥物存在或沒有認(rèn)識(shí)藥物作用之前，利用上

12、述定義判沒有藥物存在或沒有認(rèn)識(shí)藥物作用之前，利用上述定義判斷藥物靶點(diǎn)就不適用了。因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)需要在斷藥物靶點(diǎn)就不適用了。因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)需要在理論上和實(shí)驗(yàn)方面給予全面的研究和認(rèn)識(shí)。這也是當(dāng)前許理論上和實(shí)驗(yàn)方面給予全面的研究和認(rèn)識(shí)。這也是當(dāng)前許多研究人員面對(duì)人類基因組研究的成就盲目樂觀的主要原多研究人員面對(duì)人類基因組研究的成就盲目樂觀的主要原因。因。20藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫： 21Drews J, Ryser S. The role of innovation in drug development. Nat Biotechnol. 1997 Dec;15(13):1318-9. 靶點(diǎn)

13、類型靶點(diǎn)類型 Types of drug targets Types of drug targets NoNoBacterial Infections Bacterial Infections （BACTERIABACTERIA）2424Blood and Bloodforming Organs Blood and Bloodforming Organs 2424Fungal Infection Fungal Infection （FUNGALFUNGAL）5 5Gastrointestinal Function Gastrointestinal Function 1414Hormones a

14、nd Hormone Antagonists Hormones and Hormone Antagonists 4646Immunomodulation Immunomodulation 1616Inflammation Inflammation 3636Neoplastic diseases Neoplastic diseases 3838Parasitic Infections (malaria / protozoal/ helminthiasis) Parasitic Infections (malaria / protozoal/ helminthiasis) （PARASITICSP

15、ARASITICS）1919Renal and Cardiovascular Functions Renal and Cardiovascular Functions 3939Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System 4141The Vitamins The Vitamins 1010Uterine Motility Uterine Motility 8

16、8Viral Infections Viral Infections （VIRUSVIRUS）1010Total Total （microbe targets: 58 17.6%; human: 82.4% microbe targets: 58 17.6%; human: 82.4% ）33022lFigure 3. Molecular targets of drug therapy. Classification according to biochemical criteria. Based on a modern standard work of pharmacology, the m

17、olecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and effective have been collected and listed according to their biochemical nature (62). lJrgen Drews. Drug Discovery: A Historical Perspective. Science 2000; 287 (5640): 1960-1964 23關(guān)于藥物靶點(diǎn)關(guān)于藥物靶點(diǎn)l概念錯(cuò)誤概念錯(cuò)誤 導(dǎo)致藥物研究投入增大。成功率降低導(dǎo)致藥物研究

18、投入增大。成功率降低 藥物靶點(diǎn)；候選靶點(diǎn)；潛在靶點(diǎn)；藥物靶點(diǎn)；候選靶點(diǎn)；潛在靶點(diǎn)； 功能蛋白功能蛋白l藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)特異性靶點(diǎn)，主導(dǎo)靶點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)靶點(diǎn)，特異性靶點(diǎn)，主導(dǎo)靶點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)靶點(diǎn)，非特異靶點(diǎn)非特異靶點(diǎn)24藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)根據(jù)目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)的約根據(jù)目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)的約500500種藥物靶點(diǎn)進(jìn)行分析，藥物種藥物靶點(diǎn)進(jìn)行分析，藥物靶點(diǎn)必須具備的生物學(xué)特征主要表現(xiàn)在以下方面：靶點(diǎn)必須具備的生物學(xué)特征主要表現(xiàn)在以下方面：a a、屬于生物學(xué)大分子（通常為蛋白質(zhì)），可以單獨(dú)存、屬于生物學(xué)大分子（通常為蛋白質(zhì)），可以單獨(dú)存在或形成聚合體存在；在或形成聚合體存在；b b、具有可以與其他物質(zhì)（主要是外源性或內(nèi)源性小分

19、、具有可以與其他物質(zhì)（主要是外源性或內(nèi)源性小分子物質(zhì)）相結(jié)合的部位或位點(diǎn)；子物質(zhì)）相結(jié)合的部位或位點(diǎn)；c c、該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以發(fā)生變化，而且是在與小分子結(jié)、該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以發(fā)生變化，而且是在與小分子結(jié)合后發(fā)生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的；合后發(fā)生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的；25藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)d d、該大分子可以通過結(jié)構(gòu)的變化，在生理?xiàng)l件下發(fā)揮、該大分子可以通過結(jié)構(gòu)的變化，在生理?xiàng)l件下發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能，引起機(jī)體某些功能或表現(xiàn)的變化；生理調(diào)節(jié)功能，引起機(jī)體某些功能或表現(xiàn)的變化；e e、該物質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)變化產(chǎn)生的生理效應(yīng)在復(fù)雜調(diào)節(jié)過、該物質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)變化產(chǎn)生的生理效應(yīng)在復(fù)雜調(diào)節(jié)過

20、程或作用通路中具有主導(dǎo)作用；程或作用通路中具有主導(dǎo)作用； f f、病理?xiàng)l件下該物質(zhì)的表達(dá)、活性、結(jié)構(gòu)或特性可以、病理?xiàng)l件下該物質(zhì)的表達(dá)、活性、結(jié)構(gòu)或特性可以發(fā)生變化，這種變化可以是原發(fā)性，也可以是繼發(fā)性發(fā)生變化，這種變化可以是原發(fā)性，也可以是繼發(fā)性的。的。g g、在體內(nèi)可能存在內(nèi)源性與之結(jié)合的小分子（內(nèi)源性、在體內(nèi)可能存在內(nèi)源性與之結(jié)合的小分子（內(nèi)源性配基）或外源性配基，其配基的作用已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。配基）或外源性配基，其配基的作用已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。26藥物靶點(diǎn)的分類藥物靶點(diǎn)的分類藥物靶點(diǎn)：能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾藥物靶點(diǎn)：能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分

21、子或生物分病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)。子結(jié)構(gòu)。候選藥物靶點(diǎn)：符合藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)，但還沒有候選藥物靶點(diǎn)：符合藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)，但還沒有發(fā)現(xiàn)特異的藥物的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)特異的藥物的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)。 潛在藥物靶點(diǎn)：部分符合候選靶點(diǎn)的條件。潛在藥物靶點(diǎn)：部分符合候選靶點(diǎn)的條件。27以上條件基本上擺脫藥物和作用的限制，可以通過對(duì)生理以上條件基本上擺脫藥物和作用的限制，可以通過對(duì)生理?xiàng)l件下的物質(zhì)信息進(jìn)行分析，然后判斷是否可以確定為條件下的物質(zhì)信息進(jìn)行分析，然后判斷是否可以確定為藥物靶點(diǎn)。但是仍然不能保證符合條件的位點(diǎn)就一定是藥物靶點(diǎn)。但是仍然不能保證符

22、合條件的位點(diǎn)就一定是藥物靶點(diǎn)，仍然需要對(duì)其進(jìn)行多方面的研究。對(duì)于全部藥物靶點(diǎn)，仍然需要對(duì)其進(jìn)行多方面的研究。對(duì)于全部或部分滿足以上要求的蛋白質(zhì)或其他生物大分子，可以或部分滿足以上要求的蛋白質(zhì)或其他生物大分子，可以作為候選藥物靶點(diǎn)進(jìn)行研究，特別是需要進(jìn)行生物學(xué)的作為候選藥物靶點(diǎn)進(jìn)行研究，特別是需要進(jìn)行生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)研究。以上藥物靶點(diǎn)的基本條件實(shí)際上并不能反映藥物靶點(diǎn)的生以上藥物靶點(diǎn)的基本條件實(shí)際上并不能反映藥物靶點(diǎn)的生物學(xué)特征，通過生物信息學(xué)技術(shù)和方法，對(duì)已知靶點(diǎn)的物學(xué)特征，通過生物信息學(xué)技術(shù)和方法，對(duì)已知靶點(diǎn)的規(guī)律性分析，發(fā)現(xiàn)更多新的靶點(diǎn)生物學(xué)特征，如結(jié)構(gòu)特規(guī)律性分析，發(fā)現(xiàn)更多新的靶點(diǎn)

23、生物學(xué)特征，如結(jié)構(gòu)特征，氨基酸序列特征等，將會(huì)有利于促進(jìn)藥物靶點(diǎn)的發(fā)征，氨基酸序列特征等，將會(huì)有利于促進(jìn)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)。28SupplierUnit醫(yī)科院藥物所Supplier徐世平SerialNumber6300AddressTutorPhoneNum.DeliverDateStructureONNNNSSONNOOOSourceSample_No.Beijing_No.XSP3-5AmountSolventStereoInformationStabilityRecrystalSolventFurtherSupplyC1 6H2 0N6O5S2SampleIndicatorAppeara

24、ncePuritySampleNum.Mp化化 合合 物物 數(shù)數(shù) 據(jù)據(jù) 庫庫中中國(guó)國(guó)醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)科科學(xué)學(xué)院院 藥藥物物研研究究所所 國(guó)國(guó)家家藥藥物物篩篩選選中中心心440.5030Activity_IndicatorObjectMolName2996 孔微板384孔微板1536孔板3096384864 1536310 020204040606080801001001201201 15 510102020505010010020020050050010001000Volume (uL)Volume (uL)實(shí)驗(yàn)成本實(shí)驗(yàn)成本32模型優(yōu)化模型優(yōu)化Assay Optimization建立模型建立模型Ass

25、ay Development活性篩選活性篩選Screening分析技術(shù)分析技術(shù)Assay Technologies分析方法微量化分析方法微量化Assay Miniaturization篩選結(jié)果篩選結(jié)果Profiling活性化合物活性化合物Quality Leads樣品準(zhǔn)備樣品準(zhǔn)備Compound Archive33343536l篩選模型的基本要求：篩選模型的基本要求：與人類疾病相同和相近的病因、癥狀；與人類疾病相同和相近的病因、癥狀；有明確的觀察指標(biāo)有明確的觀察指標(biāo)良好的可操作性良好的可操作性l篩選模型的局限性篩選模型的局限性，種屬差異，病因差異，環(huán)境差異，癥狀差異，藥物反應(yīng)差異種屬差異，病因

26、差異，環(huán)境差異，癥狀差異，藥物反應(yīng)差異l篩選模型的研究方向篩選模型的研究方向反映人類疾病病因、癥狀的動(dòng)物模型反映人類疾病病因、癥狀的動(dòng)物模型反映藥物作用的動(dòng)物模型反映藥物作用的動(dòng)物模型非動(dòng)物模型非動(dòng)物模型37l以化合物為中心的藥物設(shè)計(jì)以化合物為中心的藥物設(shè)計(jì)（compound-centered drug design） l一個(gè)化合物通過多種方法中的一種進(jìn)行鑒別，一個(gè)化合物通過多種方法中的一種進(jìn)行鑒別，并探討其生物學(xué)特征，如果該化合物表現(xiàn)出理想并探討其生物學(xué)特征，如果該化合物表現(xiàn)出理想的藥物活性，即可進(jìn)入進(jìn)一步的開發(fā)。的藥物活性，即可進(jìn)入進(jìn)一步的開發(fā)。 38l以化合物為中心的藥物設(shè)計(jì)以化合物為中心的藥物設(shè)計(jì)l天然及合成的化合物天然及合成的化合物l天然配體的類似物天然配體的類似物39l以靶點(diǎn)為中心的藥物設(shè)計(jì)以靶點(diǎn)為中心的藥物設(shè)計(jì)（target-centered drug design）l是目前應(yīng)用更為普遍的模式，其第一步是確定是目前應(yīng)用更為普遍的模式，其第一步是確定假定的藥物靶點(diǎn)。潛在的靶點(diǎn)可能是一個(gè)參與病