1、5-HT受體激動劑和拮抗劑在胃腸病中的應用作者：佚名科研信息來源：本站原創點擊數： 157更新時間：2005-12-16 關鍵詞：功能性胃腸病中,司瓊類,必利類健康網訊：5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又稱血清素 (serotonin)，是重要的神經遞質，人體內95的5-HT在胃腸道的腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cells，EC）及腸神經元中合成，5-HT通過與其受體相互作用，在胃腸道動力、感覺和分泌中發揮重要作用。5-HT受體超家族可分為7種亞型（5-HT17受體）和更多的亞亞型。胃腸道內至少有5種受體，其中5-HT3受體和5-HT4受體與胃腸

2、運動和分泌功能最為密切。本文將討論5-HT受體激動劑和拮抗劑在功能性胃腸病中的應用（見表1）。 5-HT1受體激動劑 舒馬曲坦（sumatriptan）是選擇性5-HT1B/D受體激動劑。在健康人靜注舒馬曲坦后不但可以使胃液體排空延緩，還可以延緩胃固體餐的排空。舒馬曲坦激活中樞和周圍5-HT1B/D受體，釋放非腎上腺素能非膽堿能（non-adrenergic non- cholinergic, NANC）神經遞質，松弛胃底、胃竇和幽門平滑肌，改善餐后胃的容受性；并增加食管的敏感性，降低食管順應性。Tack等報道，舒馬曲坦治療功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）患者

3、，可降低胃壁張力，增加胃平均容量，并改善早飽不適感。但也有不同結果的報告，因而需更多的臨床研究的證實。 5-HT3受體激動劑 動物中的研究顯示，5-HT3受體激動劑YM- 31636可促進動物的排便、增加排便量，這可能與增加結腸的動力有關，這一效應可被5-HT3受體拮抗劑雷莫司瓊所阻斷。YM-31636不增加內臟疼痛閾值，有望用于治療慢性便秘、以便秘為主的腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, 1BS）等，但目前尚無臨床報道。 5-HT3受體拮抗劑 阿洛司瓊（alosetron）是一種選擇性5-HT3受體拮抗劑，主要抑制腸神經系統中非選擇性離子通道的5- HT3受體，

4、可抑制內臟感覺反射，提高內臟痛覺閾值；抑制健康人胃腸道移行性復合運動期（migrating myo- electric complex ，MMC ）活動和結腸動力反應，減慢小腸、結腸的傳輸時間；并提高IBS患者疼痛感覺閾值。一項為期48周的雙盲、安慰劑對照試驗表明，阿洛司瓊的長期治療對嚴重慢性腹瀉型腸易激綜合征 (D-IBS)女性患者是安全有效的。最近一項多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究報道，662例男性D- IBS患者隨機分為5組：口服阿洛司瓊0.5 mg、1.0 mg、 2.0 mg、4.0 mg及安慰劑組，2次d給藥，用藥12周，結果顯示阿洛司瓊1.0 mg治療組患者的腹部疼痛和不適的平

5、均緩解率明顯高于安慰劑組（5390對40%，P=0.04）；治療組患者的糞便硬度明顯提高（P0.001），但排便緊迫感、排便不盡、排便次數及腹脹等癥狀的改善效果不明顯。阿洛司瓊常見的副作用為便秘和缺血性腸炎，因安全性問題，該藥一度停止使用，美國FDA于2002年又批準其上市，但必須嚴格掌握指征，注意不良反應。 其他5-HT3受體拮抗劑如西蘭司瓊（cilansetron）、托烷司瓊（tropisetron,也叫歐必亭）、雷莫司瓊（ramosetron）、昂丹司瓊（ondansetron）、格拉司瓊（granisetron)尚未有類似不良事件的報道。它們主要抑制內臟敏感性，降低十二指腸胃神經反射，

6、具有強烈止吐作用。化療和放療等因素增加消化道的EC細胞釋放5-HT，5-HT3受體拮抗劑可作用于消化道粘膜的5-HT3受體而發揮止吐作用。 5-HT4受體激動劑 非選擇性的5-HT4受體激動劑西沙必利（cisapride），莫沙必利（mosapride），扎考必利（zacopride），倫扎必利（renzapride）主要通過興奮腸肌間神經元的5-HT4受體，釋放乙酰膽堿（acetylcholine，ACh），刺激胃腸道平滑肌收縮和蠕動，部分增加近端結腸傳輸，可用于胃食管反流病（gastroesophgeal reflux disease, GERD）、FD、胃輕癱等。由于延長Q-T間期，可引

7、起嚴重心律失常，因而限制了臨床繼續應用。 來自于粘膜的刺激觸發腸嗜鉻細胞釋放5-HT，激活5-HT4 受體，將這些感覺刺激傳輸到與運動神經元偶聯的中間神經元，中間神經元釋放降鈣基因相關膚（calcitonin gene- regulated peptide, CGRP），作用于激動型（膽堿能或激肽能）運動神經元分泌ACh及SP，導致近端腸壁收縮運動；作用于抑制型運動神經元，釋放垂體腺苷酸環化酶激活肽、血管活性腸肽（VIP）和一氧化氮，導致遠端腸壁平滑肌的舒張。選擇性5-HT4受體的部分激動劑替加色羅（tegaserod）屬于吲哚氨基胍類，通過激活內在感覺通路而刺激蠕動反射，加速腸道傳輸，并具有

8、感覺的調節作用。臨床研究顯示，替加色羅對 IBS患者的療效較安慰劑高10，在女性患者和基線期存在明顯便秘癥狀的患者療效較安慰劑高14%。我國的多中心臨床驗證表明，替加色羅6 mg，2次d能有效地緩解便秘型IBS 患者的便秘癥狀、上腹不適或疼痛。8項有安慰劑對照的替加色羅治療便秘型IBS的系統評價表明，替加色羅2 mg, 2次d和6 mg，2次d均能有效地增加排便次數；對女性便秘型IBS的薈萃分析表明，替加色羅能明顯改善患者的腹部癥狀。研究已表明，停用后再用仍然有效。目前，我國也正在進行替加色羅治療慢性便秘的多中心臨床觀察。 此外，普卡必利（prucalopride）為苯丙咪唑類藥物，是特異性S

9、-HT4受體完全激動劑，具有較高選擇性和特異性5- HT4受體作用，增加膽堿能神經遞質的釋放，刺激腸蠕動反射，增強結腸收縮和近端結腸傳輸，能夠有效地緩解便秘病人的癥狀，主要用于治療各種便秘及手術的胃腸道蠕動無力和假性梗阻。但由于動物研究發現其可能具有腸道致癌性，故已停止期臨床研究。 5-HT4受體拮抗劑 在動物實驗中，5-HT4受體拮抗劑哌波色羅（pibose- rod）可抑制腸神經系統釋放ACh，減緩胃腸道動力。在健康人，哌波色羅能對抗西沙必利對結腸的促動力作用，延緩結腸傳輸，但不改變結腸的感覺和順應性；拮抗外源性 5-HT所致的腸道蠕動反射。在腹瀉型IBS患者中，哌波色羅可以延長口-盲傳輸

10、，使結腸蠕動減弱，降低直腸敏感性，從而改善患者的癥狀。 5-HT7受體調節劑 5-HT7受體參與調節人的結腸平滑肌的松弛和豚鼠回腸的松弛；Janssen等發現，5-HT7受體通過非一氧化氮機制調節犬清醒狀態下近端胃的舒張。Vicini等發現5-HT7受體參與調解豚鼠回腸平滑肌的運動，阻斷5-HT7受體可升高觸發小腸蠕動的壓力感受閾值和降低小腸壁的順應性。Meuser等發現在脊髓背角淺層初級傳入神經末梢有5-HT7受體的表達，參與大鼠傷害性感受器的激活。目前尚無5-HT7受體制劑應用于臨床的資料。 選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective seroto- nin reuptaKe inhibitor，SSRI） 抑郁癥患者服用SSRI后，除抑郁情緒得以改善外，其伴隨的腹脹、納差等癥狀亦獲緩解；一些FD和IBS患者使用這類藥物亦有一定療效。Gorard等證實，抑制5-HT再攝取，可明顯縮短