1、一綜述一DOI:kichinjecc20210513重癥新型冠狀病毒肺炎在體外膜氧合期間抗凝管理的研究進展滕媛，吉冰洋摘要：:新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CW2)引起的全球性、流行性疾病.部分重癥患者需采用體外膜氧合(ECMO)治療。重癥COVID-19患者易出現(xiàn)嚴重凝血功能障礙，合并ECMO治療時會進一步增加抗凝管理的難度。因此本文總結(jié)重癥COVID-19患者凝血功能變化及在ECMO期間的抗凝管理，旨在為臨床提供更好的治療指導(dǎo)。關(guān)鍵詞:新型冠狀病毒肺炎；凝血功能障礙；體外膜氧合;抗凝Researchprogressofanticoagul

2、ationmanagementofsevereC0VID-19duringextracorporealmembraneoxygenationTengYuan,JiBingyangD?par:mfnto:Erracorp-ea!Circulation,FuwaiHospital,NationalCeniei:orCardionuularD.jeasei,ChintwAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,ChinaCormpondingau:hor:JiBingyang,Email:jibingyangAbj'rac：':Coronaviru

3、sdisease2019(COVID-19)isaglobalepidemicdiseasecausedbysevereacuterespiratorysyndromecoronavirustype2(SARSCoV2)Someseverepatientsneedtobetreatedwithextracorporealmembraneoxygenation(ECMO)Se-vereCOVID-19patientsarepronetoseverecoagulationdysfunction,andECMOtreatmentwillfurtherincreasethedifficultyofan

4、tico-agulationmanagementTherefore,thisstudysummarizesthechangesofbloodcoagulationfunctionandanticoagulationmanagementdur-ingECMOinpatientsv/ithsevereCOVID-19.inordertoprovidebettertreatmentguidanceforclinic.Keywords:COVID-19;Coagulationdysfunction;Extracorporealmembraneoxygenation;Anticoagulation新型冠

5、狀病岸肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV2)引起的一種病毒性、流行性疾病,21,雖然大多數(shù)患者癥狀輕微，恢復(fù)迅速，但也有部分危重癥患者會出現(xiàn)嚴重呼吸衰竭，需要采用體外膜氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)技術(shù)挽救生命。諸多研究已經(jīng)報道，COVID-19患者易發(fā)生血栓并發(fā)癥，凝血功能障礙是其死亡的主要因素之一IF。此外，ECMO本身是一把雙刃劍,既可以促進血栓形成和高凝狀態(tài)，又可以不斷消耗凝血因子和血小板67,有研究報道在靜脈一靜脈(veno-venous.VV

6、)ECMO運行期間，靜脈血栓的發(fā)生率高達85%叫因此，本文就重癥COV1D-19新型冠狀病岸肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV2)引起的一種病毒性、流行性疾病,21,雖然大多數(shù)患者癥狀輕微，恢復(fù)迅速，但也有部分危重癥患者會出現(xiàn)嚴重呼吸衰竭，需要采用體外膜氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)技術(shù)挽救生命。諸多研究已經(jīng)報道，COVID-19患者易發(fā)生血栓并發(fā)癥，凝血功能障礙是其死亡的主要因素之一IF。此外，ECMO本身是一把雙刃劍,既可以促進血栓形成和高凝狀態(tài)，又

7、可以不斷消耗凝血因子和血小板67,有研究報道在靜脈一靜脈(veno-venous.VV)ECMO運行期間，靜脈血栓的發(fā)生率高達85%叫因此，本文就重癥COV1D-19引起的凝血功能障礙和其在ECMO期間的抗凝管理進行綜述。I重癥COVID-19患者凝血功能變化1.1凝血功能障礙的主要表現(xiàn)目前COVID-19常見的凝血異常包括輕度血小板減少和D-一聚體水平升高，這與延R機械通氣時間、增加死亡風(fēng)險顯著相關(guān)9_10。Tang等通過對183例COVID-19患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與存活患者相比，死亡患者的D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物水平顯著升高作者單位：100037北京，國家心血管病中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)

8、院阜外醫(yī)院體外循環(huán)科(分別增加3.5%和1.9%,P<005),并且71%的患者死于彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)O另一篇文獻回顧武漢99例COVID-19患者的凝血指標(biāo)"2】,發(fā)現(xiàn)36%患者出現(xiàn)D二聚體水平增高，30%患者凝血酶原時間(prothrombintime,PT)降低,16%患者活化部分凝血活通信作者：吉冰洋，Email:jibingyangfuwaicom酶時間(activatedpartialthromboplastintime,APTT)增高。來自中國的一項使用非手術(shù)患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險評估

9、模型的研究報告表明40%的COVID-19住院患者處于靜脈血栓栓塞的高危狀態(tài)"3】。此外，荷蘭、意大利、法國、瑞士等國家也報告了靜脈血栓栓塞是COVID-19患者高發(fā)的并發(fā)癥，其中常見于肺栓塞和深靜脈血栓等(1415,這些數(shù)據(jù)均表明重癥COVID-19患者存在固有的高凝狀態(tài)。1.2凝血功能障礙發(fā)生機制SARS-CoV2是一種單鏈RNA冠狀病毒，主要通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換醵2進入人類細胞，在肺泡細胞、心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和其他細胞中高表達3，可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicin-flammatoryresponsesyndrome,SIRS)X急性呼吸窘

10、迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome.ARDS)、多器官功能障礙和休克的發(fā)生。炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)相互作用激活，進而損害微血管，形成微血栓和DIC5)O此外，也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者伽因子活性顯著升高，蛋白C活性降低，vm因子不能及時被活化的蛋白C裂解，因此伽因子-蛋白C系統(tǒng)的失衡可能也是導(dǎo)致患者高凝狀態(tài)的原因之-17。總之，目前尚不確定這些凝血變化是SARS-CoV2的特異性效應(yīng)，還是細胞因子風(fēng)暴加速SIRS發(fā)生的結(jié)果。1.3凝血指標(biāo)的監(jiān)測和抗凝治療為了降低重癥COVID-19患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，在住院治療期間.需要評估血栓形成的風(fēng)險，采取合適

11、的凝血指標(biāo)進行凝血功能篩查.目前建議至少每48h監(jiān)測一次以F凝血指標(biāo)：血小板計數(shù)、PT、APTT、纖維蛋白原和D一二聚體。一旦患者處于血栓前狀態(tài)或者發(fā)生血栓事件，且無抗凝禁忌時需要啟動抗凝治療，抗凝劑的選擇與劑量應(yīng)根據(jù)栓塞部位和栓塞危重程度決定18-191o低分子肝素或者普通肝素，是目前常用的抗凝藥物，它們不僅可以有效抗凝，也可以抑制趨化作用、白細胞遷移、補體激活、隔離炎性蛋白，這些機制或許對治療COVID-19患者存在特殊的有益作用20o肝素的劑量需與患者不同程度血栓風(fēng)險水平相適應(yīng)，肥胖、危重癥或者炎癥反應(yīng)強烈的高風(fēng)險患者,均需適當(dāng)加大肝素劑量。Helms等”5】認為盡管采取抗凝治療.COV

12、ID-19患者(n=77)發(fā)生血栓并發(fā)癥的比例仍然高于非COVID-19的ARDS患者，前者肺栓塞的發(fā)生率顯著增加(117%vs21%,P<0008),且二者之間的凝血參數(shù)在兩組間有顯著差異，重癥COVID-19患者加大常規(guī)抗凝劑量防治血栓或許存在潛在優(yōu)勢。重癥COVID-19是一種血栓形成風(fēng)險較高的疾病，不僅需要團隊提高預(yù)防意識，還要篩查患者血栓栓塞的危險因素，定期采取生物監(jiān)測，優(yōu)化抗凝管理和治療。2重癥C0VIDT9與ECMO當(dāng)重癥COVID-19進行性發(fā)展為ARDS.且在標(biāo)準(zhǔn)的肺保護通氣策略、俯臥位、神經(jīng)肌肉阻滯和容量優(yōu)化等常規(guī)治療手段無效的情況下.世界衛(wèi)生組織建議可以適當(dāng)采取EC

13、MO治療難治性低氧性呼吸衰竭，挽救生命21o然而，關(guān)于該病毒的許多信息尚不清楚.包括其自然病史、晚期并發(fā)癥的發(fā)生率、病毒持久性或不同患者亞群的預(yù)后等，因此在啟動ECM。治療前需慎重權(quán)衡。歐洲的體外生命支持組織(ExtracorporealLifeSupportOrganization,EL-SO)報告的重癥COVID-19的ECMO患者死亡率為171%,其他文獻報告院內(nèi)死亡率為50%,不同醫(yī)學(xué)中心之間的死亡率差異很大22-23】。但ECMO本身是一把雙刃劍，不僅具有高消耗、高并發(fā)癥等特點，還會引起患者血液、生化和凝血水平的劇烈波動,血液和管路的非生理性接觸和ECMO過程中產(chǎn)生的高剪切力，會激活

14、凝血反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，激活血小板,促進血栓形成，這會與重癥COVID-19患者本身固有的高凝狀態(tài)相互疊加，增加此類患者抗凝管理的難度”4】。普通肝素是ECMO期間最常用的抗凝劑，起效快，半衰期短，無肝腎毒性,且價格低廉，ECMO期間常用APTT監(jiān)測普通肝素抗凝效果.但需要注意的是，部分重癥COVID-19的ECMO患者會出現(xiàn)狼瘡抗體2526,導(dǎo)致APTT延長，因此采用抗Xa活性調(diào)整普通肝素劑量更為安全。Bemtgen等為了研究COVID-19相關(guān)的凝血障磚是否會增加ECMO管路的血栓并發(fā)癥，將COVID-19病例與非COVID-19的ECMO病例進行比較，結(jié)果表明兩組在抗凝效果相似的情況下.CO

15、VID-19組患者的離心泵頭血栓發(fā)生率較高(911vs1655,P001)。法國的一項大型前瞻性隊列研究納入150名重癥COVID-19患者偵，其中有12例采取V-VECMO治療,在APTT維持較高目標(biāo)范圍5070s的情況下.有兩例患者出現(xiàn)3次離心泵頭血栓閉塞(25%)。Parzy38)回顧了13例COVID-19患者，靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率100%,其中有兩例ECMO患者，雖然采取了高強度抗凝，但離心泵和膜肺仍可見血栓形成。雖然有個案報道ECMO以及治療性抗凝可能與重癥COVID-19壞死性肺炎患者的嚴重出血事件有關(guān)【29，但COVID-19患者總體發(fā)生出血事件的概率相對較低。上述報道表明采

16、取ECMO治療會讓患者暴露在非常高的血栓形成風(fēng)險中，一旦啟動ECMO治療，建議盡快采用普通肝素進行治療性抗凝，抗Xa活性目標(biāo)范圍維持在0.50.7IU/ml之間1,91o在ECMO管理期間，建議常規(guī)行頸靜脈和股靜脈多普勒超聲檢查，不僅有助丁及時發(fā)現(xiàn)插管處并發(fā)癥，還可以為抗凝治療提供建議24oELSO在其發(fā)布的COVID-19患者ECMO臨時管理指南中提出3。】,不同的醫(yī)學(xué)中心應(yīng)遵循現(xiàn)有的抗凝指南和單位的個體化抗凝方案，進行適當(dāng)?shù)目鼓O(jiān)測和劑量調(diào)整，考慮到COVID-19患者處于高凝狀態(tài)，可以適當(dāng)將抗凝目標(biāo)維持在V-VECMO正常抗凝范圍的高限，當(dāng)ECM。流量較低時（成人2L/min）時更應(yīng)提高

17、謹慎，謹防血栓形成。直接凝血酶抑制劑可以作為肝素的替代治療，不僅可以避免肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生，還可以抑制凝血酶的生成，提供可靠的藥代動力學(xué)3"。Seelhammer等網(wǎng)報道了一名重癥ARDS患者在ECMO期間持續(xù)輸注比伐盧定進行抗凝治療.APTT目標(biāo)范圍維持6080s,從ECMO運行第5日起每日加用次阿司匹林，ECMO運行270后成功脫機，撤機后繼續(xù)每日3次皮下注射肝素5000U預(yù)防深靜脈血栓形成，本病例患者體內(nèi)和ECMO管路建毓鍬瞄,詹陛膳觥箱間抗凝治療提供了一種潛在的選擇，它可能有利于減輕重癥COVID-19患者的血栓前狀態(tài)。由于垂癥COVID-19患者會出現(xiàn)血小板減少和于

18、患者預(yù)后。Seelhammer等燼發(fā)現(xiàn)在ECM。患者止血和抗凝達到平衡或穩(wěn)定后，按經(jīng)驗添加小劑量的阿司匹林，可能有利于減輕血小板的活化，但對臨床的具體影響尚不清楚。在ELSO組織提出的臨時管理指南中，高凝狀態(tài)的患者可能會從抗血小板藥物中受益，目前幾乎沒有數(shù)據(jù)可以推薦或駁斥這一觀點3。,后續(xù)仍需要進一步循證醫(yī)學(xué)的研究。3總結(jié)與展望重癥COVID-19患者常伴有高凝狀態(tài)，并有潛在的生命危險，與常規(guī)的V-VECMO相比,抗凝管理更具有挑故性，臨床醫(yī)生應(yīng)該仔細評估患者出血與血栓形成風(fēng)險之間的關(guān)系.定期生物學(xué)監(jiān)測，適當(dāng)增強抗凝強度。后續(xù)仍需要進一步深入研究，在循證佚學(xué)的基礎(chǔ)上指導(dǎo)重癥COVID-19患者

19、在ECMO期間的抗凝管理，改善患者預(yù)后。參考文獻：1HuangC.WangY,LiX.eta1.Clinicalfeaturesofpatientsin-fectedwith2019novelcoronavirusinWuhan.ChinaJLancet.2020.395(10223):497-506.2 WuF.ZhaoS.YuB.etaIAnewcoronavirusassociatedwithhumanrespiratorydiseaseinChinaJNature.2020.579(7798):265-269.3 WuC.ChenX.CaiY.etaI.Riskfactorsassoc

20、iatedwithacuterespiratorydistresssyndromeanddeathinpatientswithcoronavirusdisease2019pneumoniainWuhan.ChinaJJAMAInternMed.2020,180(7):934-943.4 IftimieS.L6pez"AzconaAF.Vicente-MirallesM,rzRiskfactorsassociatedwithmortalityinhospitalizedpatientswithSARS-CoV-2infectionaprospective,longitudinal,un

21、icenterstudyinReus.SpainJPLoSOne.2020.15(9):e0234452ConnorsJM,LevyJHCOVID"19anditsimplicationsforthrombosisandanticoagulationJBlood,2020.135(23):2033-20405 DoyleAJ.HuntBJCurrentunderstandingofhowextracorporealmembraneoxygenatorsactivatehaemostasisandotherbloodcomponentsJFrontMed(Lausanne).2018,

22、5:352AnnichGMExtracorporeallifesupport:theprecariousbalanceofhenx)stasi$JJThrombHaenx)st.2015.13Suppl1:S336-S342.6 MenakerJ,TabatabaiA.RectorR.t!_Incidenceofcannula-associateddeepveinthrombosisaftervenovenousextracorporealmembraneoxygenationJASAIOJ.2017,63(5):588-591LippiG.PlebaniM,HenryBMThrombocyt

23、openiaisassociatedwithseverecoronavirusdisease2019(COVID-19)infections:AmetaanalysisJClinChimActa,2020,506:145*1487 LippiG.FavaloroEJD-dimerisassociatedwithseverityofcoronavirusdisease2019:apooledanalysisJThrombHaemost.2020.120(5):876-878.8 TangN.LiD.WangX.ctaI.Abnormalcoagulationparametersareassoci

24、atedwithpoorprognosisinpatientswithnovelcoronaviruspneumoniaJJThrombHaemost,2020.18(4):844-8479 ChenN.ZhouM.DongX.etaI.Epidemiologicalandclinicalcharacteristicsof99casesof2019novelcoronaviruspneumoniainWuhan.China:adescriptivestudyJLancet.2020,395(10223):507-513.10 WangT,ChenR.LiuC.etaI.Attentionsho

25、uldbepaidtove,nousthromboembolismprophylaxisinthemanagementofCOVID"19JLancetHaematol.2020,7(5):。362一。36311 KlokFA.KruipMJHA,vantierMeerNJM.ctaI.IncidenceofthromboticcomplicationsincriticallyillICUpatientswithCOVID-19JThrombRes.2020,191:145-14712 HelmsJ,TacquardC,SeveracF.eta1.Highriskofthrombos

26、isinpatientswithsevereSARS一CoV一2infectionamulticenterprospectivecohortstudyJIntensiveCareMed.2020.46(6):1089-1098.13 WallsAC,ParkYJ,TortoriciMA.et8I.Structure,function,andantigenicityoftheSARS-CoV-2spikeglycoproteinJCell,2020.181(2):281-292.14 TabatabaiA.RabinJ.MenakeretaI.FactorVIDandfunc-tionalpro

27、teinCactivityincriticallyIIIpatientswithcoronavirusdisease2019:AcaseseriesJAAPract,2020.14(7):e01236SongJC.WangG,ZhangW.ctaI.ChineseexpertconsensusondiagnosisandtreatmentofcoagulationdysfunctioninCOVID-19JMilMedRes.2020,7(1):19SusenS.TacquardCA.GodonA.etaI.Preventionofthromboticriskinhospitalizedpat

28、ientswithCOVID-19andhemostasisrrvoni-toringJCritCare.2020.24(1):364ThachilJTheversatileheparininCOVIDT9jJThrombHaemost.2020.18(5):1020-1022.15 AbramsD.FergusonND,BrochardL,eIaI.ECMOforARDS:fromsalvagetostandardofcaretJ?LancetRespirMed,2019.7(2):108-110.16 MarulloAG.CavarrettaE,Biondi"ZoccaiG.t&

29、#39;tExtracorporealmembraneoxygenationforcriticallyillpatientswithcoronavirus-associateddisease2019:anupdatedperspectiveoftheEuropeanexperienceJMinervaCardioangiol,2020.68(5):368"372.17 LiX,GuoZ,LiB.etaIExtracorporealmembraneoxygenationforcoronavirusdisease2019inShanghai,ChinaJASAIOJ.2020.66(5)

30、:475-481.18 BeylsC.HuetteP,AbouArabO,ctaIExtracorporealmembraneoxygenationforCOVID-19-associatedsevereacuterespira-torydistresssyndromeandriskofthrombosisJBrJAnaesth.2020.125(2):e260-e262(上接第269頁)8 WuT,LiuJ,WangQ.e:t.Superiorblood"savingeffectandpostoperativerecoveryofcomprehensiveblood一savings

31、trategyininfantsundergoingopenheartsurgeryundercardiopulmonarybypassJMedicine(Baltimore).2018.97(27):e11248BoettcherW.DehmelF.RedlinM,etaI.Cardiopulmonarybypassstrategytofacilitatetransfusion-freecongenitalheartsurgeryinneonatesandinfantsJThoracCardiovascSurg,2020,68(I) :2-14.9 劉懷普，丁以群，吳柯葉，*微小化體外循環(huán)對

32、嬰幼兒心臟外科超快通道麻醉的影響J中國體外循壞雜志.2019.17(3):149-152.10 WuK,ChenF.WangY,ctaI.TheexperienceofearlyextubationafterpaediatriccongenitalheartsurgeryinaChinesehospitalJHeartLungCirc.2020.29(9):c238p244吳柯葉.丁以群.孟保英,等.嬰幼兒微小化體外循環(huán)手術(shù)中超濾的選擇性使用J中國體外循環(huán)雜志.2020,18(1):12-16.11 KrishnamurthyGCardiopulmonarybypassinprematurea

33、ndlowBowlesL.PlattonS,YarteyN.eta1.LupusanticoagulantandabnormalcoagulationtestsinpatientswithCovid19JNEnglJMed.2020.383(3):288-290ZhangY.XiaoM.ZhangS.etaI.Coagulopathyandantiphos-pholipidantibodiesinpatientswithCovid"19JNEnglJMed,2020.382(17):e38：27BemtgenX.ZotzmannV.BenkC.etaI.Thromboticcircu

34、itcomplicationsduringvenovenousextracorporealmembraneoxygenationinCOV1D-19JJThrombThrombolysis.2020.11:1-728 ParzyG.DavietF.PuechB.etaI.Venousthromboembolisme-ventsfollowingvenovenousextracorporealmembraneoxygenationforsevereacuterespiratorysyndromecoronavirus2basedonCTscan$jCritCareMed.2020.48(10):

35、e971-e975GoursaudS,MombrunM.duCheyronDCOVID-19necrotisingpneumoniaandextracorporealmembraneoxygenation:achallengeforanticoagulationJERJOpenRes.2020.6(2):00182-2020.29 ShekarK.BadulakJ.PeekG.etaI.Extracorporeallifesupportorganizationcoronavirusdisease2019interimguidelines.aconsensusdocumentfromaninternationalgroupofinterdisciplinaryextracorporealmembraneox