1、Celebrating over 65 Yearsof Connecting People, Science and RegulationSMSterilizing Filtration of LiquidsTechnical Report No. 26 (2008 Revision)液體的除菌過濾結構、原理及液體的除菌過濾結構、原理及測試測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 27.0 完整性測試完整性測試 內容內容7.1完整性測試結果和細菌截留之間的關系完整性測試結果和細菌截留之間的關系7.1.1驗證測試驗證測試7.1

2、.2生產用過濾器的完整性測試生產用過濾器的完整性測試7.1.3濾出液無菌保證濾出液無菌保證7.2 產品濕潤完整性測試產品濕潤完整性測試7.2.1產品濕潤起泡點測試產品濕潤起泡點測試 起泡點值分析法起泡點值分析法 起泡點統計法起泡點統計法7.2.2產品濕潤擴散流產品濕潤擴散流/順流測試順流測試 7.3完整性測試自動儀器完整性測試自動儀器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 37.0 完整性測試完整性測試 內容內容7.4 大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試7.5 完整性測試設備

3、的確認完整性測試設備的確認7.6 什么時候對除菌級過濾器進行完整性測什么時候對除菌級過濾器進行完整性測試試7.6.1連續過濾連續過濾7.6.2 使用前完整性測試的考慮因素使用前完整性測試的考慮因素7.6.3 過濾后完整性測試的考慮因素過濾后完整性測試的考慮因素7.7失敗分析失敗分析/發現并解決問題發現并解決問題7.7.1 不充分濕潤的失敗分析不充分濕潤的失敗分析Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 4過濾器的結構過濾器的結構不規則形狀的孔不規則形狀的孔 有效的孔徑由截留決定有效的孔徑由截留決定 0.2 m 過濾器的表面0.2

4、 m 過濾器的截面Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 5 頂端和截面頂端和截面用每平方厘米用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑戰挑戰0.2 m 級的膜，這是膜的頂面和頂級的膜，這是膜的頂面和頂端端20 m橫截面。橫截面。20m用細菌挑戰用細菌挑戰0.2 m 膜膜* 通常膜的厚度是通常膜的厚度是160 m綠色圓圈標注的是綠色圓圈標注的是B. diminuta 細胞細胞* Osumi et al., PDA J. Pharma. Sci. & Technol., v. 50: pp. 30-3

5、4, (1996)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 67.0完整性測試完整性測試過濾器完整性測試的目標過濾器完整性測試的目標細菌截留測試是破壞性的w不能用于鑒別生產中使用的過濾器完整性測試是非破壞性的物理性測試可以用于預測細菌截留的效果w發現影響濾出液無菌性的缺陷 并非僅僅 “發現過較大濾孔”w確認過濾器等同于供應商在標準條件下驗證了細菌截留性能的過濾器。 過濾器廠商通過對過濾器就進行細菌挑戰，基于一系列測試數值為每個型號的過濾器設置物理測試要求。w確認膜類似于在過程相關條件下經過了細菌截流驗證的膜。Copyright

6、2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 7什么是膜的完整性什么是膜的完整性?完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔 下游存在污染物下游沒有污染物缺陷允許上游的污染物穿透Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 87.0 完整性測試完整性測試過濾器完整性測試的原理過濾器完整性測試的原理在一系列壓力值下評估濕潤過濾膜的氣流特性膜上所有的孔必須充分沾濕。氣體在較低壓力下引入膜的上游。毛細管力阻止液體離開孔。氣體溶入液體，在濕的膜上擴散開。氣體在下游釋放 通常在大氣壓下Copyright

7、2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 97.0 完整性測試完整性測試過濾器完整性測試的原理過濾器完整性測試的原理由于上游的氣體壓力增加， 擴散速度增加在增加的上游氣體壓力下，較大濾孔克服了毛細管力, w液體從較大濾孔中排出w敞開的孔允許大的氣體流通過 大的氣體流 擴散流 擴散流和大的氣體流理論將在附錄A中進一步討論。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 10Figure 7.0-1 氣體在濕潤濾膜上擴散氣體在濕潤濾膜上擴散圖7.0-1 顯示了氣體在低壓下擴散漫過濕潤濾膜的孔，

8、而液體在毛細管力的作用下留在孔里, 允許“擴散流”通過Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 11圖圖 7.0-2 濕潤濾膜的起泡點濕潤濾膜的起泡點圖 7.0-2 顯示了氣流在較高壓力下穿過濕潤濾膜的孔，液體被擠出較大濾孔，允許“大的氣流”通過。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 12圖圖 7.0-3 膜特性曲線圖膜特性曲線圖測量氣體在壓力作用下的運動情況測量氣體在壓力作用下的運動情況被測量的氣流穿過的濕潤濾膜的孔徑和分布都一樣，只是測量區域不同。被測量的

9、氣流穿過的濕潤濾膜的孔徑和分布都一樣，只是測量區域不同。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 13圖圖 7.0-3膜特性曲線圖膜特性曲線圖上游低壓線性部分上游低壓線性部分氣體擴散穿過濕潤濾膜孔里的液體“擴散流” 隨著壓力的增加，氣流不再呈線性關隨著壓力的增加，氣流不再呈線性關系系 從單純的擴散流轉變為大的氣流和擴散流混合體“起泡點區”曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎：曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎：024681012141618202500300035004000Pr e s s u r e (

10、m b ar )Flo w (m l/m in )Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)1 2 3Continued next slideCopyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 14圖圖7.0-3膜特性曲線圖膜特性曲線圖在在“起泡點區起泡點區”以上，在高壓作用下又以上，在高壓作用下又變成

11、線性相關了變成線性相關了 大部分氣流是因為自由流動的氣體穿過了敞開的膜孔。小部分氣流是因為氣體擴散穿過依舊濕的膜孔。曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎：曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎：024681012141618202500300035004000Pr e s s u r e (m b ar )Flo w (m l/m in )Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncreasi

12、ng Flowrate (mil/min)1 2 3Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 15氣流決定完整性氣流決定完整性完整的膜完整的膜 液體打濕的液體打濕的不完整的膜不完整的膜 液體打濕的液體打濕的使氣體壓力使氣體壓力 低于低于 起泡點區起泡點區氣體壓力使液體離開較較大濾孔或缺陷處大量氣流穿過膜大量氣流穿過膜液體停留在膜孔中，氣體溶解于液體中并擴散 少量氣流穿過膜少量氣流穿過膜P使氣體壓力使氣體壓力位于或大于位于或大于 起泡點區起泡點區PCopyright 2008 Parenteral Drug Association

13、, Inc. Page 167.1 完整性測試結果和細菌截留的關系完整性測試結果和細菌截留的關系物理完整性測試只有物理完整性測試只有 與過濾器截留特性結合起來才有意義細菌截留驗證需要細菌截留驗證需要 進行細菌挑戰試驗來檢驗細菌的通過情況細菌截留不能在生產用過濾器上進行細菌截留不能在生產用過濾器上進行 在實驗室里把它和非破壞性的物理完整性測試聯系起來。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 177.1完整性測試結果和細菌截留的關系完整性測試結果和細菌截留的關系截留能力通過以下手段評估截留能力通過以下手段評估 在標準測試條件下挑戰

14、一個比一個更“緊實”的膜樣品 分析細菌通過的結果觀察到的截留典型觀察到的截留典型 辨認沒有細菌穿過情況下的物理測試值 聯系濾出液無菌性建立完整性測試要求。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 18圖圖7.1-1 氣流特征數值和濾出液無菌性氣流特征數值和濾出液無菌性 使用只有孔徑分布不同的一系列過濾器比較氣流特征數使用只有孔徑分布不同的一系列過濾器比較氣流特征數值和的濾出液無菌性的關系值和的濾出液無菌性的關系 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 19用于證

15、實除菌級過濾器完整性的典型非破壞用于證實除菌級過濾器完整性的典型非破壞性測試性測試: 起泡點測試 擴散流/順流測試 壓力保持 /衰減測試擴散流/順流變化測試 用于親水和疏水膜過濾器都可以。用于親水和疏水膜過濾器都可以。可以人工實施，或使用完整性測試自動工具可以人工實施，或使用完整性測試自動工具進行。進行。7.1完整性測試結果和細菌截留的關系完整性測試結果和細菌截留的關系Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 20起泡點測試起泡點測試 與膜上最大孔的有效直徑相關與膜上最大孔的有效直徑相關 截留作用的首要決定因素截留作用還決定于膜

16、厚度 + 孔扭曲度 + 吸附作用, 不能由起泡點直接決定 “起泡點起泡點”壓力的精確度隨著過濾面積的增加而壓力的精確度隨著過濾面積的增加而減小減小 根據觀察到的突增大氣流處的壓力來主觀決定 最好應用于較小面積膜過濾器清晰的 “起泡點” 壓力可能被“起泡點區”的高度擴散氣流弄得模糊。7.1完整性測試結果和細菌截留的關系完整性測試結果和細菌截留的關系Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 217.1完整性測試結果和細菌截留的關系完整性測試結果和細菌截留的關系擴散流擴散流/順流測試順流測試 擴散本身與孔的大小沒有直接關系擴散本身與孔

17、的大小沒有直接關系 反映總的多孔性和膜的厚度。提供了以下量化的工具：提供了以下量化的工具： 建立最大氣流限制 制定的測試壓力小于最小起泡點值w由過濾器廠商建立細菌挑戰研究和長期以來令人滿意的使用效果細菌挑戰研究和長期以來令人滿意的使用效果 基于實驗建立了可靠的聯系 應用于較大面積膜過濾器最適宜小面積膜過濾器顯示低擴散流量Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 22多點測試多點測試繪制氣流圖繪制氣流圖 從低壓下的擴散 到壓力增加后的起泡點區結合了起泡點和單點擴散流結合了起泡點和單點擴散流/順流完整性測試的順流完整性測試的優點優點

18、 顯示了孔徑的分布 對于小面積膜過濾器來說由于較低的擴散流/順流而受到限制。024681012141618202500300035004000Pre s s ure (m bar)Flow (m l/m in)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)7.1 完整性測試結果和細菌截留的關系完整性測試結果和細菌截留的關系Copyright 2008 Paren

19、teral Drug Association, Inc. Page 237.1.1驗證測試驗證測試驗證建立了完整性測試方法驗證建立了完整性測試方法/數值和細菌截留之數值和細菌截留之間的關系。間的關系。生產用過濾器單點完整性要求的基礎生產用過濾器單點完整性要求的基礎 起泡點 擴散流 / 順流 壓力保持 / 衰減 多點擴散流多點擴散流/順流測試顯示順流測試顯示 擴散流/順流曲線的斜度 起泡點轉變區 不同的液體情況下的變化 過濾器廠商建立單點測試要求時使用Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 247.1.2 生產用過濾器的完整性測

20、試生產用過濾器的完整性測試 要得到可靠的結果，選擇測試的方法應基于要得到可靠的結果，選擇測試的方法應基于 過濾器的性質，產品以及過程條件 公認的測試包括公認的測試包括起泡點 (單點)擴散流 / 順流 (單點)壓力保持 / 衰減 (單點)多點測試(擴散流 / 順流 + 起泡點) 每一種都有長處和限制每一種都有長處和限制 根據特定的條件來評估 附錄附錄B包含更多關于過濾器完整性測試方法的討論。包含更多關于過濾器完整性測試方法的討論。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 25除菌過濾器的完整性測試是無菌性保證的基本要除菌過濾器的完

21、整性測試是無菌性保證的基本要素素 但是僅靠完整性測試本身并不足以確保無菌。另外兩個因素必須到位另外兩個因素必須到位: 生產控制和質量保證系統過濾器廠商用它來確保膜和成品過濾器的質量和一致性。特定產品的細菌截留研究證明由產品、過程條件和除菌級過濾器組成的特定組合能達到細菌挑戰測試的要求。7.1.3 濾出液的無菌性保證濾出液的無菌性保證Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 267.1.3 濾出液的無菌保證濾出液的無菌保證一旦這三個因素到位一旦這三個因素到位 完整性測試與細菌截留相聯系 過濾器生產控制和QA系統 特定產品細菌截留驗

22、證研究完整性測試的限制被最小化完整性測試的限制被最小化 前面提到的任何完整性測試都可以在適當情況下使用。 1.過濾器廠商和使用者應確保所有的因素都到位并將持過濾器廠商和使用者應確保所有的因素都到位并將持續保持到位。續保持到位。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 27使用一種恰當的濕潤流體是取得持續而精確的合格使用一種恰當的濕潤流體是取得持續而精確的合格/失失敗完整性測試數值的關鍵敗完整性測試數值的關鍵 通常來說使用過濾器廠商推薦的液體。 例如水或規定的酒精:水混合物。有些情況下，用產品作為濕潤流體可能是更恰當的有些情況下

23、，用產品作為濕潤流體可能是更恰當的 必須對照參照液的數值來決定適當的測試參數和要求。 與細菌截留建立間接的關聯。7.2 產品濕潤完整性測試產品濕潤完整性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 28“產品濕潤產品濕潤” 指一種溶劑，不是水，也不是一種指一種溶劑，不是水，也不是一種產品或過程流體產品或過程流體“產品濕潤產品濕潤”測試的結果不同是因為測試的結果不同是因為:濕潤流體的表面張力 也指濕潤液體的粘性在擴散流/順流的情況下 測試氣體的溶解性 測試氣體的擴散能力(擴散率). 7.2 產品濕潤完整性測試產品濕潤完整性測試Co

24、pyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 29驗證驗證 “產品濕潤產品濕潤”完整性測試數值完整性測試數值1. 執行最初研究執行最初研究2. 取得持續的產品屬性數據取得持續的產品屬性數據 定期測量產品表面張力 與一種已確立的標準相比較 定期測量起泡點值 避免過程流體與濕潤流體相混合。 產品殘余或流體之間的反應可能會妨礙徹底而穩定地濕潤過濾膜。 7.2 產品濕潤完整性測試產品濕潤完整性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 30決定多個批次過濾器樣品的起泡點值決定多

25、個批次過濾器樣品的起泡點值 用參考流體濕潤 用測試產品濕潤起泡點值受以下影響起泡點值受以下影響 濕潤流體的表面張力 濕潤流體的溫度 還有濕潤流體的粘性表面活性劑的吸附性建立起泡點說明的兩個方法建議建立起泡點說明的兩個方法建議7.2.1產品濕潤起泡點測試產品濕潤起泡點測試關于起泡點測試的更多討論見附錄附錄B Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 31選擇多個濾膜樣品選擇多個濾膜樣品 起泡點值與膜上最大的那部分孔相關。 可以使用濾盤把膜盤放入適當的固定器把膜盤放入適當的固定器用測試流體沖洗用測試流體沖洗 水或產品為每個盤上的盤進

26、行起泡點試驗為每個盤上的盤進行起泡點試驗去掉濕潤流體去掉濕潤流體 把膜弄干或用產品重新濕潤或沖洗（如果易混合的話）膜。執行產品濕潤起泡點測試執行產品濕潤起泡點測試 起泡點值的得出方法起泡點值的得出方法結果用于計算結果用于計算product-wet起泡點限值起泡點限值Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 32使用下面的公式計算產品濕潤膜的起泡點限值使用下面的公式計算產品濕潤膜的起泡點限值:)WBPPBP(WBP=PBPavgavgminmin把產品濕潤起泡點數據和最小水濕潤測試限值相聯系把產品濕潤起泡點數據和最小

27、水濕潤測試限值相聯系(等式1)其中:PBPmin = 最小產品濕潤起泡點 (經過驗證的最小產品濕潤起泡點)WBPmin = 最小水濕潤起泡點 (細菌截流測試過濾器的最小水濕潤起泡點)PBPavg = 平均產品濕潤起泡點WBPavg = 平均水濕潤起泡點 起泡點值的得出方法起泡點值的得出方法Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 3 起泡點值的統計方法起泡點值的統計方法計算改正后的產品濕潤起泡點計算改正后的產品濕潤起泡點 用于生產中產品過濾的較低可接受起泡點 包括在產品濕潤起泡點測量基礎上估計的標準

28、偏差 應提供合理依據 指出產品濕潤起泡點值由于以下原因有差異指出產品濕潤起泡點值由于以下原因有差異 測量差異 過濾器之間以及不同批次過濾器之間的差異 產品批次之間的差異使用學生們常用的使用學生們常用的T-分布法。分布法。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 34統計方法公式統計方法公式:stPBPCPBPdf,min(等式 1a)其中： CPBP = 改正后的產品濕潤起泡點 (生產過濾器使用的起泡點限值)PBPmin = 最小產品濕潤起泡點 (經驗證的最小產品濕潤起泡點)t ,df = t 表中的t值 (與alpha的置信水

29、以及自由度有關)s = 標準偏差Appendix C contains a corrected product-wetted bubble point example. 起泡點值的統計方法起泡點值的統計方法Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 35兩步法兩步法:決定產品濕潤測試的壓力決定產品濕潤測試的壓力 和產品濕潤起泡點的方法相同 結果取決于流體和膜之間的相互作用 2. 決定產品的擴散流決定產品的擴散流/順流速度，與參考濕潤流體相對順流速度，與參考濕潤流體相對比。比。7.2.2 產品濕潤擴散流產品濕潤擴散流/

30、順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 36測試壓力公式測試壓力公式:)WBPPBP(MTP=TPavgavgWWPW其中:TPPW = 測試壓力, 產品濕潤 (因表面張力而不同)MTPWW = 廠商測試壓力，水濕潤 (或其他測試溶劑, 見附錄附錄B)PBPavg = 平均產品濕潤起泡點WBPavg = 平均水濕潤起泡點等式 27.2.2 產品濕潤擴散流產品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 37過濾組件要重復進

31、行幾次水濕潤測試過濾組件要重復進行幾次水濕潤測試如果能精確地決定氣流，可以使用小規模的裝置采用過濾器廠商規定的壓力弄干過濾組件，用產品重新濕潤弄干過濾組件，用產品重新濕潤(或沖洗或沖洗)重復進行幾次產品濕潤擴散流重復進行幾次產品濕潤擴散流/順流測試順流測試適當時使用調整過的測試壓力使用下面的公式計算擴散流使用下面的公式計算擴散流/順流測試限值順流測試限值:7.2.2 產品濕潤擴散流產品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 38擴散擴散 / 順流公式順流公式:)DFDF(DFL=DFLWWPWWWP

32、W(等式 3)其中:DFL pw = 產品濕潤擴散流/順流限值DFL ww = 水濕潤擴散流/順流限值DFP w =產品濕潤擴散流/順流DF ww =水濕潤擴散流/順流7.2.2 產品濕潤擴散流產品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 39擴散流擴散流/順流測試壓力順流測試壓力 (和起泡點和起泡點) 受以下影響受以下影響: 濕潤流體和過濾膜之間的相互作用 表面張力，溫度和接觸濕潤角度擴散流擴散流/順流限值受以下影響順流限值受以下影響: 測試氣體在濕潤流體中的溶解性 穿過濕潤流體的擴散率 不受流體與

33、過濾器之間相互作用的影響可以使用一個可以使用一個 (或更多或更多)過濾器決定流量過濾器決定流量 測試結果的差異可以通過重復幾次地將一個（或更多）過濾器用參考流體(如水）濕潤后測試，接著重復幾次地將相同的過濾器用產品濕潤后測試，取平均值。7.2.2 產品濕潤擴散流產品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 407.3 完整性測試自動儀器完整性測試自動儀器人工完整性測試需要下游的操作人工完整性測試需要下游的操作 可能影響下游系統的無菌性自動完整性測試裝置從過濾器的上游自動完整性測試裝置從過濾器的上游(非

34、無菌非無菌)開始執行開始執行完整性測試完整性測試 確保無菌性在測試過程中不受影響自動儀器必須經過確認自動儀器必須經過確認w包括硬件和軟件 (Section 7.5)向儀器廠商索要向儀器廠商索要 w文件w關于確認的信息Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 41相比人工測試的優點相比人工測試的優點:敏感度更高 w壓力傳感器，流量表操作人員可變性最小化結果的重復性更高測試結果可打印存檔軟件安全性好確保系統無菌 w只接觸上游7.3 完整性測試自動儀器完整性測試自動儀器Copyright 2008 Parenteral Drug As

35、sociation, Inc. Page 427.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試無論擴散流無論擴散流/順流測試和起泡點測試都可以用于順流測試和起泡點測試都可以用于測試小型的或大型的過濾器。測試小型的或大型的過濾器。 對于大型過濾組件對于大型過濾組件30” 過濾器或多個濾筒擴散流的積累增加可能會減小完整性測試的實際有效性。對于這些情況的各種解決辦法改裝系統，改變測試要求 基于風險評估征求過濾器廠商的建議Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 437.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整

36、性測試需要考慮的各點需要考慮的各點 起泡點測試起泡點測試 當接近最小起泡點壓力時，總積累氣流可能會掩蓋某個單個邊緣不完整模塊的起泡點轉化。 整個組件的明顯起泡點可能比最低起泡點濾筒的起泡點高，有可能導致氣流的不通過，從而不能檢查出不完整過濾器。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 447.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試需要考慮的各點需要考慮的各點擴散擴散 / 順流測試順流測試 總積累氣流在規定測試壓力下同樣可能掩蓋某個單個不完整過濾器的氣流的增加。 總擴散流可能低于用單個模塊最大擴散流限值乘以組件

37、中模塊的個數得到的限值（線性倍增限值). 這有可能導致氣流的不通過從而不能檢查出不完整過濾器。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 457.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試一個辦法是得出一個低于線性倍增限值的組件特定值一個辦法是得出一個低于線性倍增限值的組件特定值 線性限值 = 單個模塊限值 x n個模塊 非線性限值 = 線性限值 安全限度減少氣流不通過的風險 由于整體組件的掩蓋作用不能檢查出位于邊緣的不完整模塊。為使該方法更具合理性，應進行風險評估為使該方法更具合理性，應進行風險評估 非線性限值

38、可能增加失敗的風險如果組件的擴散氣流超過了修正后的限值，可以測試單個的過濾器來證實完整性Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 467.5 完整性測試設備的確認完整性測試設備的確認與其他測試設備的確認類似。與其他測試設備的確認類似。涉及確認和設備開發文件涉及確認和設備開發文件由設備廠商建立 文件為過濾器使用者確認文件包的一部分操作確認操作確認 (OQ)應覆蓋設備的主要功能可以不覆蓋所有的功能和構造組合。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 477.5完整性

39、測試設備的確認完整性測試設備的確認風險評估應包括風險評估應包括檢查設備主要功能的步驟檢查錯誤的條件和信息數據的控制: 正確的數據輸入和輸出，避免錯誤輸入 測量本身的確認精確度和限值測量壓力和測量壓力和/或氣流的完整性測試設備應該或氣流的完整性測試設備應該 用相關的校準標準校準 根據當地法規建立記錄 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 487.5完整性測試設備的確認完整性測試設備的確認典型的確認活動典型的確認活動:方案評估測試參數，測試方法為裝置和測試制定方案裝置敏感性評估裝置啟動裝置校準 執行完整性測試w起泡點，擴散流/順

40、流，壓力保持完整性測試執行評估(接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 497.5完整性測試設備的確認完整性測試設備的確認典型的確認活動典型的確認活動:測試其他功能w決定體積w失敗模式w拒絕無效輸入測試打印評估計算機軟件評估口令保密確認次要功能評估w日期/時間, 記憶, 清潔Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 50當過濾器的目的是除菌時，應進行完整性測試當過濾器的目的是除菌時，應進行完整性測試 選擇在線測試還是外部測試取決于過程 在線測試同樣

41、確保裝置的完整性建議進行使用前和過濾后（使用后）完整性測試建議進行使用前和過濾后（使用后）完整性測試 GMP要求使用后測試 對使用前測試的監管要求因地區而不同 使用前和使用后測試的目的不同 7.6什么時候對除菌級過濾器進行完整性測試什么時候對除菌級過濾器進行完整性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 51使用前完整性測試使用前完整性測試 高度模仿細菌截留研究中使用的測試條件 測試數值與那些研究中得到的數據高度相關 可以在滅菌前進行，更推薦在滅菌后（使用前）進行滅菌前測試能確定過濾器完整、孔徑大小適合，在濾殼中的安裝適當。

42、 滅菌后完整性測試還能顯示滅菌器是否在滅菌過程中遭受了損害。 進行滅菌后完整性測試時確保系統的下游保持無菌7.6什么時候對除菌級過濾器進行完整什么時候對除菌級過濾器進行完整性測試性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 52使用后使用后 (過濾后過濾后)完整性測試完整性測試 檢查過濾過程中可能出現的泄漏或穿孔。 可能受濕潤特征變化的影響 可能受大量顆粒介入的影響由于明顯的堵塞和涌量減弱導致多孔性發生變化？7.6什么時候對除菌級過濾器進行完整什么時候對除菌級過濾器進行完整性測試性測試Copyright 2008 Parent

43、eral Drug Association, Inc. Page 53使用前（過濾后）完整性測試使用前（過濾后）完整性測試與過濾前完整性測試數值相比較濕潤變化導致起泡點降低或擴散流/順流增加？多孔性降低導致擴散流/順流減弱?大孔的堵塞導致起泡點值升高？不要放過發現災難性錯誤的機會如果不做使用前測試，那么如果在過濾前過濾器出現多孔性的改變或大孔的堵塞，可能會掩蓋膜的缺陷，導致非無菌過濾7.6什么時候對除菌級過濾器進行完整什么時候對除菌級過濾器進行完整性測試性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 54如果一個過濾器已經過驗證

44、對某個產品除菌如果一個過濾器已經過驗證對某個產品除菌 它必須成功地通過使用后完整性測試如果需要連續過濾，并且已經過驗證對某個產品除菌如果需要連續過濾，并且已經過驗證對某個產品除菌 該過濾器組合被認為是滅菌裝置 其中的所有滅菌級過濾器必須成功通過使用后完整性測試7.6.1 連續過濾連續過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 55對兩個過濾器連續進行滅菌后使用前完整性測試可能對兩個過濾器連續進行滅菌后使用前完整性測試可能比較困難比較困難 測試第二個過濾器時可能影響第一個過濾器下游的無菌性。 咨詢過濾器廠商的建議。7.6.1

45、連續過濾連續過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 56冗余過濾冗余過濾在過濾器組合中放入一個額外的滅菌級過濾器，以確保避免產品的損失。在主除菌過濾器完整性失敗情況下發揮作用該額外過濾器不需要使用后完整性測試，除非主過濾器失敗。 w如果第二個(冗余)過濾器通過了使用后完整性測試，該批產品可以作為無菌產品放行。 w主過濾器位于過濾組合的頂端7.7.1連續過濾連續過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 57對于要求連續完整性測試的過程對于要求連續完整性

46、測試的過程 (如兩個過濾器連續滅菌的情如兩個過濾器連續滅菌的情況下況下) 滅菌過程中所有的閥門都必須完全打開，以允許蒸汽穿透。每個過濾器必須單獨測試。每個過濾器必須單獨測試。 可能需要維持兩個過濾器之間液體通道的無菌性可能需要維持兩個過濾器之間液體通道的無菌性預防措施包括利用更多的除菌過濾器預防措施包括利用更多的除菌過濾器 放出來自第一個過濾器的完整性測試氣體 將測試氣體用于第二個過濾器的完整性測試(接下張幻燈片) 7.7.1連續過濾連續過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 58要測試第二個過濾器要測試第二個過濾器在第

47、一個過濾器和第二個過濾器之間使用閥門 關閉該閥門使第二個過濾器與第一個過濾器隔絕在第二個過濾器濾殼的完整性測試點上安裝完整性測試軟管（氣壓）關閉放氣閥 (測試第一個過濾器時是開放的） 正常測試第二個過濾器所有步驟必須在無菌情況下執行使用的氣體必須經過過濾器除菌，以避免兩個過濾器之間連接處不被污染。7.7.1連續過濾連續過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 59測試前應用液體沖洗過濾器以使膜濕潤測試前應用液體沖洗過濾器以使膜濕潤 7.6.2 使用前完整性測試考慮因素使用前完整性測試考慮因素 滅菌前測試滅菌前測試 最好在過

48、程中（在線）測試過濾器也可能有出于過程的考慮需要線下測試的情況 滅菌后滅菌后 避免影響無菌性 必須在無菌條件下收集濕潤流體 加壓和測量在過濾器的上游進行 過濾器起無菌屏障的作用Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 60對于連續對于連續 (冗余冗余) 過濾器裝置，應該濕潤第一個過過濾器裝置，應該濕潤第一個過濾器濾器如果該過濾器失敗，可以測試第二個過濾器如果兩個過濾器之間的空間需要維持無菌（測試氣體必須無菌），就更復雜了 如果通過第一個過濾器測試第二個過濾器，如果通過第一個過濾器測試第二個過濾器，首先必須超過第一個過濾器的起泡點

49、從大孔擠出液體第一個過濾器必須允許測試氣體的自由流動7.6.2 使用前完整性測試考慮因素使用前完整性測試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 61完整性測試基于過濾膜之間的壓差完整性測試基于過濾膜之間的壓差下游一側應該向大氣開放或者必須空間足夠大，以避免壓力增加或者下游一側的壓力可以控制，上游壓力隨之調整，以保持特定的壓差如果下游壓力顯著增加則測試沒有意義7.6.2 使用前完整性測試考慮因素使用前完整性測試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Pag

50、e 62過濾后測試的時間過濾后測試的時間過濾后完整性測試應該盡快完成。過濾后完整性測試應該盡快完成。 或者把過濾器貯存在避免細菌生產的條件下，如冷藏 如果把過濾器冷藏了，在進行完整性測試前要使其與周圍溫度達到一致。 然后盡快進行完整性測試 避免使過濾器上的產品殘留干燥避免使過濾器上的產品殘留干燥 不要讓膜干掉 盡可能在存貯前去除產品使用一種適當的溶劑沖洗使用后過濾器(接下張幻燈片)7.6.3 過濾后完整性測試考慮因素過濾后完整性測試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 63過濾后測試的時間過濾后測試的時間(續續)完整

51、性測試后不要丟棄過濾器，直到測試結果完整性測試后不要丟棄過濾器，直到測試結果經過了檢查。經過了檢查。 貯存條件和時間應適當，避免產生不良影響貯存條件和時間應適當，避免產生不良影響過濾器的完整性完整性測試結果7.6.3 過濾后完整性測試考慮因素過濾后完整性測試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 647.7失敗分析失敗分析/發現并解決問題發現并解決問題如果一個除菌過濾器在完整性測試中失敗如果一個除菌過濾器在完整性測試中失敗 它可能遭受了損害，或者 可能有其他原因 這些原因包括這些原因包括 組裝不正確 (封閉不完全) 濕

52、潤不完全 (見第7.7.1節)應在操作程序中寫明過濾器失敗調查或重新測應在操作程序中寫明過濾器失敗調查或重新測試的方案試的方案Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 657.7 失敗分析失敗分析/發現并解決問題發現并解決問題要把過濾器損害與測試問題或操作問題區別開要把過濾器損害與測試問題或操作問題區別開來，可以采取以下核實步驟來，可以采取以下核實步驟:選擇了恰當的完整性測試應用了正確的測試參數采用了正確的濕潤流體和濕潤程序測試系統沒有泄漏測試過程中液體和周圍溫度在規定范圍內設備經過了適當校準測試裝置組裝恰當，功能正常安裝了正確

53、的過濾器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 667.7 失敗分析失敗分析/發現并解決問題發現并解決問題要確認糾正措施有效，可以采取重復測試步驟要確認糾正措施有效，可以采取重復測試步驟 根據要求重新濕潤過濾器 重復完整性測試如果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采用更具侵如果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采用更具侵略性的濕潤條件略性的濕潤條件, 增加沖洗量/時間 增加壓力差和/或 應用背壓進行完整性測試進行完整性測試 (不是不是 “重復測試重復測試”)(接下張幻燈片接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenter

54、al Drug Association, Inc. Page 677.7 失敗分析失敗分析/發現并解決問題發現并解決問題果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采取果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采取以下步驟以下步驟: 用一種表面張力更低的參考流體來進行完整性測試 獨立于過濾器完整性評估過濾器的可濕性變化如果過濾器使用參考流體失敗如果過濾器使用參考流體失敗 過濾器完整性測試失敗 (不完整)如果過濾器在失敗分析過程中的任何一點通如果過濾器在失敗分析過程中的任何一點通過了完整性測試過了完整性測試 可以認為其是完整的，能夠得到無菌的液體。圖7.7-1提供了一個可以用于評估完整性測試失敗的決策樹Copyr

55、ight 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 68圖圖 7.7-1 完整性測試失敗完整性測試失敗 分析決策樹分析決策樹 1/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 69Figure 7.7-1 完整性測試失敗完整性測試失敗 分析決策樹分析決策樹 2/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 70Figure 7.7-1 完整性測試失敗完整性測試失敗 分析決策樹分析決策樹 3/3 Copyright 20

56、08 Parenteral Drug Association, Inc. Page 717.7.1 不充分濕潤失敗分析不充分濕潤失敗分析過濾器完整性測試失敗通常是由過濾器濕潤不充分引過濾器完整性測試失敗通常是由過濾器濕潤不充分引起的起的 測試物理性質要求有濕潤的液體層 所有的濾孔都必須被液體完全潤濕潤濕不完全可能會導致以下情況：潤濕不完全可能會導致以下情況： 不充分的沖洗，無法潤濕所有濾孔 吸附疏水性的污染物 吸附其他配方中的成分濾膜的濕潤特性發生改變可能會影響完整性測試的結濾膜的濕潤特性發生改變可能會影響完整性測試的結果果 例如：上游的管材可能會濾入產品物流中濾膜的吸附作用會影響濕潤特性可能

57、會導致完整性測試失敗Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 727.8.1 不充分濕潤失敗分析不充分濕潤失敗分析下列因素對濾膜的濕潤有影響：下列因素對濾膜的濕潤有影響：濾膜聚合物濾膜聚合物 一些聚合物較其他聚合物更容易濕潤 膜材料的臨界濕潤表面張力濾孔尺寸濾孔尺寸 小的濾孔濕潤更困難潤濕液潤濕液 一些潤濕液會與過濾器的聚合物發生不利的相互作用產品殘留產品殘留 可以改變膜表面的濕潤性（親水性） 對潤濕液或較小的表面張力有排斥作用(接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association,

58、 Inc. Page 737.8.1 不充分濕潤失敗分析不充分濕潤失敗分析下列因素對濾膜的濕潤有影響：下列因素對濾膜的濕潤有影響：壓力條件，比如背壓壓力條件，比如背壓 用過濾器廠商推薦的壓力條件濕潤濾膜矩陣溫度條件溫度條件 溫度對潤濕液的表面張力有影響污染物污染物 表面活性對膜的濕潤性會有不利影響（與產品殘留相同）Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 747.8.1 不充分濕潤失敗分析不充分濕潤失敗分析為了避免濕潤性的問題，應遵循過濾器廠商推薦為了避免濕潤性的問題，應遵循過濾器廠商推薦的條件的條件 一些工藝和應用可能未包含在

59、廠商的使用說明中 要對這些情況進行根本的原因分析和失敗調查，以避免將來再次發生同樣的問題 故障排除的步驟在第 7.7節中講述過 圖7.7-1提供了決策樹 其他故障排除資料見附錄D 為執行指定的濕潤程序以及人工或自動的完整性測試，為執行指定的濕潤程序以及人工或自動的完整性測試，工作人員需要經過充分培訓工作人員需要經過充分培訓 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 7510. 附錄附錄附錄A: 擴散流 (完整性測試)理論附錄B: 完整性測試的無損物理方法附錄C: 根據計算得到的產品濕潤起泡點進行 統計數據調整附錄D: 完整性測試

60、故障分析指南Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 76附錄附錄A: 完整性測試理論完整性測試理論 測試氣體對大氣壓的擴散量，是所用測試壓力的函測試氣體對大氣壓的擴散量，是所用測試壓力的函數數“擴散方程擴散方程” (Fick定律定律):其中：其中：N = 測試氣體的擴散量D = 通過潤濕液的測試氣體的擴散系數H = 測試氣體在潤濕液中的溶解度P = 所用的壓差 = 結構的總的孔隙度L = 濕潤層的厚度N = DHP L等式4Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 77