1、    GP方案雙路腹腔溫熱灌注化療并全身化療治療晚期胰腺癌臨床觀察                 作者：王冰，于世英，周珞華，于丁【摘要】  目的探討晚期胰腺癌腹腔雙路溫熱灌注化療并全身化療的效果。方法選擇經病理確診的晚期胰腺癌患者26例，行腹腔單點穿刺灌注40的0.9%的生理鹽水2500ml3500ml+順鉑80100mg/m2+地塞米松10mg+速尿40mg的混合液d1。腹腔給藥

2、的同時，靜脈滴注林格氏液1500ml+硫代硫酸鈉（STS）2040g，12h滴完，順鉑與STS的用量比例為1200。次日STS的劑量減半靜脈滴注12h；吉西他濱1.01.25g/m2iv drip d1，8。34周為1周期，共4周期。并觀察其療效及毒副反應。結果按WHO實體瘤近期療效評價標準評價，26例患者均可評價，其中位生存期8個月，總有效率為38.5%，主要毒副反應為骨髓抑制。其他毒副反應較輕，一般可以耐受。結論GP方案行雙路腹腔溫熱灌注化療治療晚期胰腺癌的臨床療效較好，值得進一步探討。 【關鍵詞】  胰腺癌； 溫熱化療； 全身化療Clinical Observation on

3、GP Combined Intravenation with Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion Chemotherapy for Advanced Pancreatic CancerAbstract：ObjectiveTo explore the effect of combined intravenation with intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for the advanced pancreatic cancer.MethodsTwentysix patients wit

4、h advanced pancreatic cancer diagnosed by pathology were chosen as our subjects. Every subject was treated with the following regimen, administered every 2128 days. 25003500ml normal saline of 40 mixed with cisplatin 80100mg/m2 plus dexamethasone 10mg plus furosemide 40mg were perfused by abdomen pu

5、ncture, on d1.Followed by Ringer 1500ml plus STS 2040g by iv within 12 hours. And the next day, half dose of STS by iv within 12 hours also. Simultaneously gemcitabine 1.01.25g/m2 by iv on d1, d8.2128 days were 1 cycle, All the patients received 4 cycles. And effect and toxicity were observed.Result

6、sTwentysix cases could be evaluated according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, the median survival time was 8 months. The total response rate  was 38.5%, myelosuppression was the main toxicity. Nonhemotological toxicity was mild and tolerable.ConclusionThe GP combined intravenat

7、ion with intraperitoneal hyperthermic perfusion treatment is an effective regiment in the treatment of advanced pancreatic cancer, and we should study it further.Key words：Pancreatic cancer; Chemical Treatment; Intrapertoneal hyperthermic perfusion0引言胰腺癌的發病率占惡性腫瘤的1%2%，我國盡管該腫瘤的發病率低，但近年來也在逐年增加。而且胰腺癌的早

8、期癥狀隱匿，臨床發現較晚，復發轉移多，一般中位生存期為6個月1，因此對于不能接受手術的晚期胰腺癌患者，如何更有效的解決患者的疼痛，提高生活質量，延長生存時間，越來越受到國內外臨床醫師的重視與關注。我們應用吉西他濱(GEM)聯合順鉑(PDD)的化療方案，對26例晚期胰腺癌患者行雙路腹腔溫熱灌注化療，效果較好，現總結報道如下。1資料和方法1.1一般資料表126例晚期胰腺癌GP方案雙路腹腔溫熱化療并全身化療的主要毒副作用（略）選擇2002年10月2005年12月我們收治的26例晚期胰腺癌患者為研究對象，所有患者均經CT、MRI、B超導引細針穿刺或剖腹探查取組織病檢確診，其中胰頭導管細胞癌18例、胰頭

9、腺泡細胞癌1例、胰體導管細胞癌4例、胰體腺泡細胞癌1例、胰導管細胞癌2例。按1997年UICC分期標準分期，期12例，期14例，均不能接受手術。所有病例中男17例，女9例，年齡4565歲，中位年齡54歲，KPS計分7090分。治療前，經血常規、肝腎功能及心電圖檢查無化療禁忌證，全部患者之前均未接受過抗癌藥物的治療。1.2治療方法化療方案：吉西他濱（GEM）+順鉑（PDD）腹腔溫熱化療：行腹腔單點穿刺灌注40的0.9%的生理鹽水2 5003 500ml+順鉑80100mg/m2+地塞米松10mg+速尿40mg的混合液d1。腹腔給藥的同時，靜脈滴注林格氏液1500ml+硫代硫酸鈉（STS）2040

10、g，12h滴完，順鉑與STS的用量比例為1200。次日STS的劑量減半靜脈滴注12h。腹腔注藥后，給予高頻熱療儀加熱4243，維持1h。隔日1次，共4次。全身化療：吉西他濱1.01.25g/m2靜脈滴注d1，8。34周為1周期，共4周期。水化、利尿及止吐等治療按常規進行。觀察：化療前3天開始計記24h尿量，查血常規，每周2次。腹部B超，肝腎功能及血肌酐，每2周1次。出現骨髓抑制時給予GCSF或GMCSF皮下注射；出現血肌酐異常時，予以保護腎功能治療。1.3療效與毒性評定參照WHO實體瘤療效評價統一標準分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD）和進展（PD）；有效率以CR+ PR計算。

11、按WHO毒性評定標準評定不良反應。每周期化療前后復查肝腎功能、電解質及心電圖，3周期化療后行影像學（CT/MRI、B超等）及腫瘤標志物檢查，以評價療效。2結果26例均接受了4個周期的治療，其中CR 2例（7.7%）、PR 8例（30.8%）、SD 13例（50%）、PD 3例（11.5%），有效率為38.5%。臨床受益率88.46%。中位無進展生存期5個月，中位生存期8個月，1年生存率32.9%(9/26)。主要毒副反應為骨髓抑制，尤其以中性粒細胞減少為主，但在腹腔化療當天，所有患者均有不同程度的腹脹，68h后基本自行緩解，未出現腸穿孔及腹膜炎等并發癥，其他不良反應輕到中度，可以耐受。主要不良

12、反應見表1。3討論胰腺癌為消化系統較常見的惡性腫瘤，目前治療以手術為主，由于胰腺解剖上的特殊性，胰腺癌易發生早期擴散轉移，即使癌組織直徑小于2cm，也有40的淋巴道轉移1，導致了胰腺癌手術切除概率很低，不易根治及療效差。文獻報道，該病5年生存率<4%，中位生存期46個月2。進展期胰腺癌常伴有疼痛、黃疸、惡心、嘔吐、惡病質等癥狀，給患者帶來極大的痛苦，改善患者的生存質量、延長生存期是我們努力的目標3。自美國FDA批準吉西他濱用于胰腺癌的治療后，聯合化療多采用吉西他濱聯合5Fu或順鉑（PDD），療效高于單藥，在緩解疼痛、改善患者生活質量方面有明顯優勢，但到目前為止仍沒有明顯提高生存期的證據4

13、6。吉西他濱化學結構與抗代謝藥阿糖胞苷（Ara.c）相似，為核糖核苷還原酶的抑制劑。在細胞內通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，轉變為活性形式二磷酸和三磷酸雙氧胞苷。該藥細胞膜的穿透能力強，與脫氧胞嘧啶核苷有很強的親和力，這樣藥物在細胞內能較長時間保持較高濃度，更好地發揮抗腫瘤作用。Palmer等認為吉西他濱聯合順鉑用于胰腺癌術前新輔助化療在手術切除率和1年生存率方面均優于吉西他濱單藥7，Lima等報道了一項隨機對照開放的多中心期臨床研究吉西他濱聯合伊立替康與吉西他濱單藥相比能提高腫瘤治療的有效率，但不能提高總生存期，且、度骨髓抑制發生率較高8。Gnant報告，不可切除的胰腺癌,臨床分期為T24NX

14、M0的患者應用吉西他濱+泰素帝化療，手術切除率為75%,1年生存率85%,3年生存率69%,提示吉西他濱+泰素帝作為新輔助化療有一定優勢9。ouloulias等10探索了熱療在胰腺癌綜合治療中的作用，結果顯示加用熱療的綜合治療組較對照組平均生存期顯著延長，生活質量評分、疼痛評分顯著改善。現有大量研究結果顯示熱療與化療有協同作用，其機制可能是11：（1）熱療促進藥物進入腫瘤細胞。（2）熱療促進藥物誘發腫瘤細胞凋亡。（3）熱療易在腫瘤組織中心部位達到較高的溫度，中心部位酸性環境下熱療更易誘發腫瘤細胞凋亡。我們采用GP方案行腹腔溫熱化療并全身化療治療晚期胰腺癌26例，其有效率38.5%，中位無進展生

15、存期5個月，中位生存期8個月，1年生存率32.9%，明顯優于PhiliP等報道。說明局部熱療可以加強化療的作用。也有作者認為腹腔溫熱灌注化療加高頻其溫度的恒定不如全身熱療等其他熱療，但我們發現只要很好的掌握技巧，同樣可以達到并保持較好的溫度。綜上所述，采用靜脈、腹腔雙路化療同時腹腔局部溫熱療法能充分發揮其各自的抗腫瘤作用，相互協調，使其達到最佳的作用。另外，該方法，設備要求較低，成本低，減輕患者負擔，有利于在基層推廣。我們還發現GP方案行腹腔溫熱灌注化療并全身化療的骨髓抑制及胃腸道反應明顯低于Heinemann報告，這可能是由于我們在腹腔給藥的同時，靜脈滴注了順鉑的解毒劑STS，雖然腹腔內順鉑

16、的劑量較大，但副反應仍較低，說明雙路溫熱灌注化療并全身化療可以減輕順鉑的毒副作用。此外，我們還注意到本組治療的26例患者中60歲以上的5例患者有3例出現血肌酐輕度異常，均經治療后一周內恢復正常，因此要根據骨髓、肝腎功能決定治療方案，用藥個體化。作者體會到GP方案行腹腔溫熱灌注化療對晚期胰腺癌具有較好的治療效果，及耐受性和安全性，對晚期胰腺癌可起到提高生存質量，延緩病情發展，延長生存期的目的。不過由于本次研究樣本例數有限，是否在統計學上優于其他治療方法，還有待我們進一步探討。【參考文獻】  1王奇璐胰腺癌A見：孫燕.內科腫瘤學M.第1版.北京：人民衛生出版社，2003.630.2Sha

17、nkar A, Russell RC. Recent advances in the surgical treatment of pancreatic cancer J. World J Gastroenterol, 2001，7（5）:622626. 3Yu Jo Chua, David Cunningham. Chemotherapy for advanced pancreatic cancerJ.Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2006,20(2):327.4F Viret, M Ychou, D Lepill

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19、e + cisplatin in the treatment of metastatic pancreatic cancerJ. Proc ASCO,2004,23:4144A.6Di Costanzo F,Carlini P,Massidda B, et al. Gemcitabine with or without continuous infusion 5FU in advanced pancreatic caner: a randomized phase II trial of Italian oncology group for clinical researchJ. Br J Ca

20、ncer, 2005,93(2):185189.7DH Palmer, DD Stocken, JAC Buckels, et al. A randomized phase trail of neoadjuvant chemotherapy for patients with resectable pancreatic cancer: Gemcitabine alone vs. gemcitabine combined with cisplatinJ. Proc ASCO,2004,23:4215A.8Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rateJ. J Clin Oncol,2004,22(18):3776. 9Gnant M, Kuehrer I, Teleky B, e