1、新藥及仿制藥制劑開發研究流程前期準備1詳細的調查報告一：調查產品相關資料。二：綜合評估：1、 項目可行性分析報告（確立立項目的與依據）。2、 風險分析報告（調查產品存在的風險，包括試驗難易程度、設備是否齊備、國家政策風險等）。3、 產品優勢和劣勢。三：是否有合法原料提供，原料價格。四：臨床資料、不良反應資料及產品說明書等相關資料。五：國內及進口制劑劑型及規格。六：產品質量標準：1、 原研標準。2、 國內首仿標準。3、 藥典標準。七：工藝研究資料。八：專利情況：九：國家政策情況：十：醫保情況：十一：生產注冊情況：1、 調查產品原研廠家情況。2、 國內生產申報廠家數情況。十二：市售品（國外原研、國

2、內首仿及銷售量大的廠家）國內市場情況。十二：列出開發本品存在的風險和難題。2采購一：原料采購（需提供原料廠家資質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）：1、 原料的種類（口服或注射級）。2、 原料的規格（包裝規格）。3、 原料藥用標準（藥典標準或是注冊標準）。4、 采購量（注明用途及價格）。二：輔料采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）：1、輔料的種類（食用、口服或注射級）。2、輔料的規格（包裝規格）。3、輔料藥用標準（藥典標準或是注冊標準）。4、采購量（注明用途）。三：對照品采購：1、 對照品的種類（含異構體）。2、 對照品的規格。

3、3、 對照品的用途（UV或含測用）。4、 對照品采購量（注明價格）。四：市售品的采購（并注明需提供發票、質量標準）：1、 市售品的生產廠家。2、 市售品的種類（劑型）。3、 市售品的規格（產品規格和包裝規格）。4、 市售品的采購量。五：包材的采購（廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）：1、包材的種類（口服或注射級）。2、包材的規格（包裝規格）。3、包材藥用標準（藥典標準或是注冊標準）。4、采購量（注明用途）。工藝研究1原、輔料檢驗1、 確定原料的合法來源。2、 確定輔料的合法來源。3、 參照藥典標準或其他相關標準對原、輔料進行檢驗。4、 出具檢驗

4、報告書。2包裝材料或容器擬訂直接接觸藥品的包裝材料和容器：根據產品的特點，結合相關文獻資料，并提出相關文獻資料等相關依據和質量標準。3處方工藝摸索一：設計制定若干處方進行篩選（可采用正交試驗，選擇原則按以下順序）：1、 參考原研處方工藝設定。2、 參考國內首仿處方工藝設定。3、 參考主流產品處方工藝設定。4、 無法獲得原處方和工藝的，根據相關文獻資料自己設定（可參照藥審中心指導原則進行）。5、 參照中國藥典制劑通則進行相關考察。二：確認兩個或三個最佳處方工藝：1、 每個處方做出小樣。2、 對小樣進行影響因素、溶出等進行研究。如有必要，需進行輔料相容性試驗（具體可參考化學藥物制劑研究技術指導原則

5、）。3、 擬定處方工藝。4驗證工藝一：處方工藝驗證：1、 用擬定的處方工藝通過在車間放大生產（三批）。2、 并填寫生產批記錄。二：檢驗（檢驗標準為參照原研、國內首仿或國內主流產品、藥典等擬訂的本品質量標準草案，草案應不低于被仿標準）：1、 產品合格。2、 產品不合格，則重新進行處方工藝篩選。三：確定處方工藝（證實擬定處方工藝的可行性）。5中試生產車間放大生產三批（用于后續研究）：1、 用確定的工藝在車間生產三批。2、 填寫生產批記錄。6影響因素進行影響因素試驗（取中試一批或三批和參比制劑，方法及檢測項目參考中國藥典）：一：0天取樣測定。1、 高溫試驗。2、 高濕試驗。3、 光照試驗。二：5天取

6、樣測定。1、 高溫試驗。2、 高濕試驗。3、 光照試驗。三：10天取樣測定。1、 高溫試驗。2、 高濕試驗。3、 光照試驗。質量研究1質量標準研究質量標準研究（可參考化學藥物質量控制分析方法驗證指導原則）：一：參照標準（參照原研、國內首仿或國內主流產品、藥典等擬訂的本品質量標準草案）。二：檢測項目（品種及劑型不同檢測項目不同，研究品為中試三批和參比制劑）：1、 性狀（外觀）。2、 鑒別（理化鑒別和光譜鑒別）。3、 一般檢查項（按中國藥典制劑通則）。4、 微生度檢測（需進行完整的方法學驗證試驗）。5、 溶出度（取其中一批應在不同溶媒、用不同方法，例如籃法、漿法，轉速等等做選擇對比研究，確定溶出度

7、檢測方法。然后三批和對比制劑均應做溶出度曲線，溶出度對比數據進行f2因子分析）。6、 有關物質（需進行完整的方法學驗證試驗）。7、 含量測定（需進行完整的方法學驗證試驗）。三：出具中試樣品檢驗報告書。2穩定性研究根據產品的劑型按照藥典的相關要求進行相關項目的考查，按擬訂的質量標準草案進行檢驗中試三批及參比制劑，確定其穩定性，為產品有效期的確定提供依據。（可參考化學藥物穩定性研究技術指導原則）。一：0月檢測。二：加速1月檢測。三：加速2月檢測。四：加速3月、長期3月檢測。五：加速6月、長期6月檢測。自己查找并提供藥理毒理文獻資料。試驗委托。藥理毒理研究自己查找并提供國內外相關臨床試驗資料。生物等

8、效性試驗或其他臨床試驗（一般是三期臨床）委托。臨床研究參照仿制藥申報注冊程序。（附）注：現場考查需動態三批。一、新注冊管理辦法對化藥6 類的要求 根據藥品注冊管理辦法附件二規定藥物注冊六類藥物即是已有國家藥品標準的原料藥或者制劑， 該類藥物國內已批準生產或上市銷售，經過國內外廣泛使用，其安全性、有效性已經得到較充分證實。 第十二條 仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。 第一百三十六條 規定國家藥品標準，是指國家食品藥品監督管理局頒布的中華人民共和國藥典 、藥品注冊標準和其他藥品標準，其內容包括質量指標、檢驗方法

9、以及生產工藝等技術要求。藥品注冊標準，是指國家食品藥品監督管理局批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業必須執行該注冊標準。 藥品注冊標準不得低于中國藥典的規定。 第七十四條 仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。 第七十三條 仿制藥申請人應當是藥品生產企業，其申請的藥品應當與藥品生產許可證載明的生產范圍一致。 按管理辦法理解，仿制藥的概念明確突出了“制”，即制備、生產，是一種模仿的制備，意指該類藥品是“模仿制備”出來的，體現了藥品質量的監管上升到強化制備工藝的過程控制

10、， 實施藥品質量全程控制的發展和提升。新版藥品注冊管理辦法中工藝驗證、生產現場檢查、“三合一”（現場核查、審評結論、生產檢查及藥檢報告） 等要求的提出正是體現仿制藥強調生產制備的理念。 同時，仿制藥特點突出“同”字，即與被仿制品具有相同的活性成分，給藥途徑，劑型，規格和相同的治療作用，要想達到這個目標必須保證仿制藥與被仿制品物質基礎一致和治療作用一致， 研究方向必須從這兩方面下功夫。仿制藥的申請單位必須是藥品生產企業，并且與其生產許可證載明的范圍一致，如果沒有相應的劑型或車間，應該先在許可證增項后，購買相應的車間設備，在擬建車間生產樣品，樣品生產過程應符合藥品生產質量管理規范的要求。 新法規對

11、仿制藥提出了更高的要求，主要體現在以下幾點： 1. 對被仿制藥品選擇提出要求 注冊管理辦法第七十四條規定-仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已有多家企業生產的品種， 應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。一般應首先選擇以進口原研藥，因為原發廠產品經過系統的非臨床與臨床研究， 安全有效性得到確認， 進口時對人種差異進行了研究。其次可考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原研產品；沒有進口原研產品的，有必要對市售品進行質量對比考查，擇優選用，以確保仿制基礎的可靠性。人體生物等效性試驗與質量對比研究的參比品應是同一廠家最好相同批次產品， 以

12、全面說明其物質基礎及體內過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅實的基礎 2. 增加生產現場檢查項目 注冊管理辦法第七十七條規定省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當自受理申請之日起 5 日內組織對研制情況和原始資料進行現場核查， 并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續生產的 3 批樣品，送藥品檢驗所檢驗。樣品的生產應當符合本辦法第六十三條的規定。 原法規對于藥物通過小試后達到中試的研究水平后批準生產，由于工藝不成熟，在驗證的時候修訂處方工藝后真正進入大生產；現法規規定藥物由小試研究后通過中試規模完善處方工藝，用完善的處方工藝進行驗證試驗， 保證始

13、終如一按既定處方工藝能生產出均一穩定的樣品后省局現場核查，抽取樣品檢驗合格后，國家局對申報材料進行審評，綜合結合研制現場檢查和生產現場核查結果才能批準生產。 這樣的審批程序可解決既往申報工藝與大生產工藝不一致、大生產不可行的弊端，同時保證申報工藝的大生產可行性，質量標準針對大生產樣品的適用性。只有現場核查、藥審中心審評結論、生產檢查及藥檢報告三項都過關，才能拿到藥品批準文號，加強了監管力度，體現了仿制藥的過程控制理念。3. 需要提供工藝驗證工作 八號資料項目要求-原料藥生產工藝的研究資料： 包括工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法

14、、主要理化常數及階段性的數據積累結果等， 并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，尚應包括對工藝驗證的資料。制劑處方及工藝研究資料：應包括起始物料、處方篩選、生產工藝及驗證資料。 工藝研究工作一般包括：實驗室規模的工藝研究與優化、中試放大、生產規模的工藝驗證。其中小試研究、中試放大是大生產可行性的基礎， 工藝的優化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業生產不可缺少的環節，是工藝能否工業化的關鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩定性具有重要意義。隨著研究工作的推進，制備工藝的不斷優化，通過放大試驗與工藝驗證實現工業化生產。工藝驗證的目的是模擬生產規模，按照生產工藝能否生

15、產出質量均以恒定的產品，通過工藝驗證， 能確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產出質量恒定的產品，保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有時不用進行臨床，或進行生物等效性試驗或 100 對臨床，要求工藝驗證工作必不可少，最大限度保證工藝的重現性。 4. 按照申報生產的要求提供申報資料 申報工藝與商業化生產直接對接，藥品申報前必須完成中試放大與實際生產設備上的工藝放大與工藝驗證等藥學研究工作， 保證大生產樣品的質量與臨床用樣品的質量一致，保證臨床效果的有效性，同時最大程度保證大生產工藝與申報工藝的一致性，有效地貫徹 GMP，按照國家批準的生產工藝就能生產出合格的藥品。 5. 強調對比

16、研究 管理辦法附件 2 要求應根據品種的工藝、處方進行全面的質量研究，按國家標準與已上市產品進行質量對比研究，否則應按新藥的要求進行質量研究。 仿制藥不同于創新藥是通過系統的探索性研究來證明藥物的安全有效性，仿制藥通過與上市產品的對比性研究，證明其物質基礎的一致性和質量特征的等同性， 來橋接上市藥品的安全有效性。通過對比研究來判斷兩者質量是否一致，但對比研究不同于對比檢驗，研究的項目應全面，方法也不僅限于原標準，但方法要經過驗證或與藥典等法定標準比較，由于處方工藝不可能與仿制藥完全相同，所以首先驗證原標準是否適應于仿制品，如不適合的話，應通過全面的質量研究制定適合工藝的個性化標準， 但必須通過

17、嚴格的方法學驗證工作，有充足的理由。 對比制劑的選擇首選原研廠家品種，因國內雖然很多品種上市很久，但由于歷史原因和當時的基礎研究，臨床研究不嚴謹和規范，不良反應監測體系不完善， 雜質控制的合理性和臨床應用的安全有效性并未得到科學的驗證，上市產品的雜質含量已明顯高于 FDA、ICH等，但由于歷史原因已經批準，無法要求其提高標準或撤市，而新報批的仿制藥必須同國外制劑對比， 尤其是雜質的種類和個數不能多于原研藥品，否則不予批準。 對比性的質量研究說明了仿制藥與上市產品的質量等同性，但這是一種靜態狀況下的情況反映， 樣品制備后初期的質量等同難以推斷貯藏條件下整個有效期內仍能保持其質量等同性， 尤其是制

18、劑中主藥所處環境與原研藥不相同，有條件的可以進行穩定性的對比研究（影響因素試驗、加速試驗等） ，主藥化合物與輔料進行充分的接觸和作用后，通過雜質產生的種類、個數及含量等方面的對比，分析其降解動力學的異同，考證動態狀況下的質量等同性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅實基礎和科學依據。 仿制藥研究的總體目標是設計、研究并生產出可以替換已上市產品的仿制藥品， 在立體方向上把好質量關， 選準仿制品種和參比制劑，全面分析被仿制藥品，確定研究達成的目標，從而確定自身的工藝處方及質量標準，嚴格按照國家要求保證大生產的可行性和穩定性，以往廣種薄收、粗制濫造的思路不可取，應精耕細作，質量為上，

19、不斷創新與注重質量是醫藥行業與企業可持續發展的必由之路。二、化學6類申報資料目錄 根據藥品注冊管理辦法附件規定，化藥六類藥物注冊申報需要提交的項目表如下： （一）、綜述資料： 1、藥品名稱 2、證明性文件 3、立題目的與依據 4、對主要研究結果的總結及評價 5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻 6、包裝、標簽設計樣稿 （二）、藥學研究資料： 7、藥學研究資料綜述 8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料單獨申請注冊藥物制劑，必須提供原料藥的合法來源證明文件，一式 2 份，分別放入資料項目 2 的資料和資料項目 13 號的資料中。使用國產原料藥的申請人， 應當提供該原料藥的藥品批準證明文件、

20、 檢驗報告書、 藥品標準、原料藥生產企業的營業執照、 藥品生產許可證 、 藥品生產質量管理規范認證證書、與該原料藥生產企業簽訂的供貨協議、銷售發票等的復印件。使用進口原料藥的，應當提供與該原料藥生產企業或國內合法的銷售代理商簽訂的供貨協議、 進口藥品注冊證或者醫藥產品注冊證 、口岸藥品檢驗所檢驗報告書、藥品標準復印件等。藥品注冊過程中，研制制劑所用的進口原料藥未取得進口藥品注冊證或者醫藥產品注冊證的，必須經國家食品藥品監督管理局批準。 9、確證化學結構或者或組份的試驗資料及文獻資料 10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料 11、藥品標準草案及起草說明， 12、樣品13、輔料的來源及質量標準 1

21、4、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料 15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準 （三）、 藥理毒理研究資料： 16、藥理毒理研究資料綜述 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性） 、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 （局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外， 應當報送資料項目 21， 必要時應當進行局部吸收試驗。 ） （四）、臨床研究資料： 28、國內外相關的臨床研究資料綜述 29、臨床研究計劃及研究方案 30、臨床研究者手冊 31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。 32、臨床研究報告 注：其中，293

22、2 項，對于口服固體制劑，應當進行生物等效性實驗，一般為 18 至 24例。需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為 100 對。原料藥一般不用進行臨床試驗。的檢驗報告書三、研究前期準備工作仿制藥的立項準備工作藥物研發立項三大主要因素 1）市場因素： 企業生存根本：追求利潤最大化的，正像余世維的一句名言所說“除了利潤，什么都是假的”； 2）法規因素： 一定要遵循藥品研發的法律法規，規避專利和各種藥品保護，不要“知其不可而為之” ； 3）技術因素： 自己研發還是采用外協，與人合作方式。 一、調查產品相關資料 初步調查品種的基本情況，包括品種的市場份額，銷量，藥物的

23、研究歷史等安全有效性信息，有無專利和保護信息和技術壁壘情況。 二、綜合評估： 撰寫項目可行性分析報告，包括產品基本信息，立項目的與依據， 產品有無知識產權和藥政保護，產品的特點及試驗難易程度、設備是否齊備、國家政策風險等，有無技術壁壘，產品優勢和劣勢，經費預算與市場回報。 三、是否有合法原料提供，原料價格。 化學藥物研發的初始點即是有合格的原料藥作為基礎，必須有合法的原料，如果只是進行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明， 對于原料藥的購買來源可以選擇國家食品藥品監督批準的原料廠家進行購買有批準文號的原料藥，也可以購買國外廠家的原料，但必須提供合法的證明文件，價格可以通過網絡上查詢，電話溝

24、通商定。對于仿制原料的話，必須進行藥物的合成工藝打通，優化中試生產，質量合格，雜質種類和數量不高于上市品，必須于制劑一同申報。 四、臨床資料、不良反應資料及產品說明書等相關資料 必須拿到產品的說明書，了解藥物的臨床應用情況，不良反應，藥理毒理等相關資料，美國上市藥物可以通過 FDA網站查詢橙皮書，歐洲 EMEA 網站查詢或通過 查詢，或通過原研廠家網址 查 詢 到 ， 對于 在 美 國上 市 的藥 物的 臨床 情況 可以 通 過/ct2/home 查詢。 五、國內及進口制劑劑型及規格 全面掌握擬仿制藥物的國內已上市產品情況，包括上市的劑型規格，廠

25、家，具體信息通過國家食品藥品監督管理局數據查詢得到。 六、產品質量標準 仿制藥品的相對容易之處就是有可借鑒的資料文獻較多，其中藥物質量標準最重要，要想方法查閱到產品相關的國內標準（藥典標準和國內首仿標準）和進口標準，對國內產品可以通過藥典，衛生部標準，監督管理局批準的注冊標準找到，對標準進行理解和消化，并試著草擬自己的標準，進口標準正常途徑取得很困難，就必須想方法得到，那是重要的檢測方法及限度的參考標準。 七、工藝研究資料 因為是仿制藥，參考的文獻資料很多，工藝相對成熟，可以通過維普，cnki，博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工藝，或者查找相同劑型藥物的工藝研究資料，對其進行分析匯總，形成自

26、己的研究方案。 八、專利情況 專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否則以后的麻煩很多，要把國內外的專利都查閱齊全，國外的專利可以作為文獻參考資料，國內的專利一定要重視，不能侵權，但由于是仿制藥，化合物專利等大多已經過期，沒有過期的專利大多可以繞過去，中國專利可以到國家知識產權局查閱，但要保證專利查齊全。 九、國家政策情況 對研究的藥物要保證是國家鼓勵的研發方向，查詢該藥物是否是國家醫保品種或者新農合目錄品種， 十、生產注冊情況 對仿制藥品種的立項，要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最好原研藥廠是知名廠商，該藥物是今年來批準的，這樣可以保證藥物臨床的安全有效性，有說服力，多于國內注冊的廠家信息查

27、詢齊全，都有哪些廠家申報，申報的劑型和規格，現在進行到什么程度一定要了如指掌，另外對國內仿制生產商也要有一定得了解，了解該藥物的國內市場情況如何，銷量是否很大。 十一、列出開發本品存在的風險和難題 綜合以上信息，列出研究開發本品的市場可行性，政策可行性和技術可行性及遇到的困難，風險及擬應對的方法。十二、相關網站查詢：簡稱“119”模式：“1”個目錄-國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄04年版；“1”本書-藥物臨床信息參考05年版；“9”個網站-SFDA、CDE、SIPO、espcenet 、menet、Google、Baidu、CNKI、 ulam。1個目錄：國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄

28、：是基本醫療保險、工傷保險基金支付藥品費用的標準。基本醫療保險藥品分為甲類和乙類，工傷保險藥品不分甲、乙類。查詢結果：    （1）目錄中有無該藥_？    （2）_藥物的_類？    （3）劑型情況_？    （4）限定情況_？以“多烯磷脂酰膽堿”為例：    （1）目錄中有無該藥      有          （2）肝病輔助治療  藥物的   乙

29、60;  類;    （3）劑型情況   注射劑、口服常釋劑型  ；    （4）限定情況   注射劑限嚴重肝病，口服常釋           劑型限門診1本書：藥物臨床信息參考：藥審中心編著。可以查到的信息：（1）別名、商品名及英文名；（2）組成成分；（3）臨床應用；（4）藥理；（5）注意事項；（6）不良反應；（7）藥物相互作用；（8）給藥說明；（9）用法用量；（10）制劑及規格說 明：（1）該書內容僅可

30、用做參考信息使用。可用于綜述性材料中，但用于說明書有欠準確之處。（2）收載的藥物并不代表一定是國產的，也可能是指進口的，如“多烯磷脂酰膽堿”。（3）該書查到的信息可作為進一步查詢的基礎。9個網站：“9-1” SFDA國家食品藥品監督管理局（SFDA）網站基礎數據庫：   （1）可以查到大部分有批文的生產廠家；   （2）國產品種、進口品種都要查；   （3）最好通用名、別名、英文名字都要嘗試來查；   （4）查到的記錄數只是代表批準文號的個數，并不是有那么多的廠家。 公告通告： （1）可以查到進口藥品是否有行政保護

31、（7.5年） （2）可以查到一些藥物批準臨床研究的時間         有好些時候在“藥物臨床批準信息”中沒給出批臨床的時間，如“醋酸氯地孕酮 ”。藥物臨床批準信息：藥物注冊批準信息：（1）批準生產的時間（2）有時可以查到保護期、過渡期或監測期“9-2” CDE藥品審評中心（CDE）網站受理目錄瀏覽  （1）可以看到申報情況：劑型、幾類、幾家、承辦時間；  （2）結合SFDA首頁的“注冊進度”查詢是否審批完畢；  （3）如果想仿制，一定要看是否有人報已有標準6類；若沒有，則可

32、能有保護期或行政保護，需進一步查詢。藥品審評中心受理品種搜索專家更迅速、快捷地得出查詢結果。“9-3” SIPO國家知識產權局（SIPO）網站國內專利檢索  （1）按“摘要”查詢比按“名稱”查詢搜到更多信息。  （2）查到的專利要看是否授權。查“多烯磷脂酰膽堿”的專利，還沒有授權。  （3）沒授權的打開后顯示申請號，授權的顯示專利號。  （4）對已有仿制的品種（如日本大洋的品種、CDE查到報6類的品種）， 一般沒有專利保護。“9-4” espcenet 歐洲專利局網站國外專利查詢（1）歐洲、美國專利原文（2）日本專

33、利的摘要其他專利查詢作為補充（1）美國專利（）（2）日本專利（）“9-5” menet中國醫藥經濟信息網（時每） 用戶名：*    密碼：*可查內容（網站左下方）：    （1）價格查詢    （2）國內新藥數據庫-查到的結果可以與SFDA、CDE的結果互補。“9-6/7” Google/BaiduGoogle與Baidu兩個綜合性網站，信息互補貫穿查詢資料過程的始終要中英文分別嘗試來搜索“廣泛撒網、重點獵取”    （1）說明書僅供參考；    （2）原料來源：如“多烯”結合查詢，打了無數電話

34、；    （3）轉讓信息：好多都沒做，但給他們打電話可以了解很多信息；    （4）上市情況    （5）市場前景  “9-8” CNKI中國知識資源總庫（中國知網）用戶名：*    密碼：*查到的信息：   （1）信息都有根據；        -與google/baidu相比，文章都有出處   （2）多學科的研究報道，如制劑、分析、藥理、合成等；   （3）文獻綜述。 供參考

35、的信息：     （1）對之前信息的一種補充，未曾公開的信息     （2）同一品種，別人遇到什么問題     （3）尋求幫助四、仿制藥研究開發采購物品及說明 一、 原料的采購 如果只是申請制劑的仿制，必須提供原料的合法來源及其證明文件，必須選擇國內外合法的廠商進行原料的購買，購買時需要廠家提供原料藥的批準證明文件，藥品標準，檢驗報告，原料藥生產企業的營業執照，藥品生產許可證，藥品生產質量管理規范認證證書，購銷發票，供貨協議等復印件，并要注意原料的種類，是注射劑別的還是口服級別的，原料的包裝規格

36、，原料標準是藥典標準還是注冊標準，原料的采購量是否充足，價格如何等。 二、 輔料和包材的采購 要保證輔料和包材的合法來源， 通過對仿制藥處方及劑型的分析，粗略知道所用輔料和包裝材料的種類和用量，廠里已有材料不需購買，沒有的在國家批準的廠家購買輔料和包材，并需要廠家提供輔料和包材的廠家資質（生產許可證和營業執照，gmp 證書） ，藥品包裝材料和容器注冊證，發票，檢驗報告，標準，購銷合同等的復印件。 要注意輔料的種類，有食用，藥用和注射級之分，輔料的規格，級別，是否為藥用，輔料的標準及輔料包材的用量及用途。輔料采購后還用根據企業自身情況，擬定檢驗標準，對輔料包材進行檢驗，出具檢驗報告書。 三、 對

37、照品的采購 針對擬仿制品，首先查詢國家中檢所有無標準品提供，如中檢所能提供標準品的話，就容易多了，直接購買充足的合法途徑對照品即可，如果中檢所沒有標準品提供的話，可以在國內外其他廠家購買，但要保證合法性， 采購時要注意對照品的種類，是否需要購買異構體，對照品的規格及用途，是定性還是定量使用，采購量是否充足，價格如何。 四、 對比藥物的購買 仿制藥無必須進行對比研究，首選原研廠產品進行對比，所以要購買市售品，重點購買原研藥物，另外購買一部分國內仿制品進行全 面研究更具有說服力，注意市售品的生產廠家，劑型和產品規格及包裝規格，采購量是否充足，必須提供購貨發票，如果有質量標注那就更好了。五、仿制藥研

38、究開發處方工藝研究 一、 處方工藝摸索 1.1 劑型的選擇 因為仿制藥，劑型的選擇參考國內外上市品劑型即可 1.2 處方的設計 處方的組成可以參考原研處方設定，可以參考原研處方的輔料組成，對輔料的用量可以根據其常用量來摸索試驗，如果不能達到理想的結果，可以參考國內首仿處方工藝設定，或者參考該劑型常用處方工藝設定，如果無法獲得原處方組成和工藝的，可以根據劑型，常用輔料及其用量， 參考中國藥典制劑通則和藥審中心指導原則及電子刊物自行設定。 1.3 處方的篩選與優化 根據設定的處方和工藝制備樣品， 通過影響制劑質量的相關項目進行基本性能評價， 如考察顆粒的流動性， 片劑的崩解時限， 溶出度，注射劑的

39、 pH 值，初步確定兩個或三個較好的處方。 1.4 處方的確定 對初步確定的較好處方，分別制備小樣，對小樣品進行影響因素考察，用短暫的穩定性作為評價指標選擇最優秀的處方為擬定處方，并初步確定工藝過程。 二、 中試生產，完善處方工藝 根據確定的處方與工藝，使用大生產設備，達到中試生產規模，完善處方與工藝，生產三批樣品，并填寫批生產記錄，確定各步操作的控制項目及其參數和其范圍，作為質量研究和穩定性研究樣品。對樣品進行檢驗（檢驗標準可參照原研、國內首仿標準或藥典中相同劑型制劑標準的檢測項目擬訂的本品質量標準草案） 。產品合格繼續進行工藝驗證，產品不合格的話，修訂處方與工藝。 三、 工藝的驗證 根據處

40、方與工藝，在生產車間，達到批量級的生產規模生產三批制劑，填寫批生產記錄，作為工藝驗證研究樣品，最大限度的保證生產工藝與申報工藝的一致性，保證始終如一能生產出合格的樣品。六、仿制藥研究開發質量研究 如果有原標準， 以現有標準為依托， 主要參照現行標準中的方法，對主要方法學進行驗證，并進行仿制藥與被仿制藥的全面質量比較。為全面考察產品質量，必要時增加標準以外的項目研究。如無標準參考或原標準不適用， 可參考化學藥物質量控制分析方法驗證指導原則進行質量研究，參照藥典同劑型標準擬定本品的質量標準草案，檢測的項目要根據劑型的特點，藥物的特點確定。 對中試三批樣品和對比制劑進行各個檢測項目的研究檢驗， 一般

41、包括以下項目的檢測： 1） 、性狀和外觀 2） 、鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別項目 3） 、檢查 3.1 一般檢查項 按照制劑通則檢查即可。 3.2 微生度限度（無菌，細菌內毒素）檢測 需要進行完整的方法學試驗 3.3 片劑的溶出度 可以驗證原標準，如果原標準適合仿制品，可以沿用原標準方法，如原標準方法不適合，可以用一批制劑進行溶出介質的選擇，溶出介質體積的選擇，溶出方法（轉籃法與槳法）的選擇，溶出度測定方法的驗證等方法學試驗，確定方法后，進行三批制劑和對比制劑均應做溶出度曲線，溶出度對比數據進行 f2 因子分析，考察溶出度是否與參比品有差異。 3.4 有關物質 可以驗證原標準的適用性，如果經

42、過方法學驗證通過，可以使用原方法， 如果不適合必須尋找其他方法， 并對方法學進行完整的驗證。 3.5 含量測定 可以驗證原標準的適用性，如果經過方法學驗證通過，可以使用原方法， 如果不適合必須尋找其他方法， 并對方法學進行完整的驗證。 根據擬定的標準草案，檢測三批中試樣品，并出具檢驗報告書。如何建立高效液相色譜法測定有關物質的方法HP L C 法檢測有關物質的方法有：( 1 ) 雜質對照 品法 ( 適用于已知雜質) ；( 2 ) 主成分自身稀釋對照 法( 適用于一般雜質檢查，雜質成分少且尚不能取得其對照品，簡稱 “自身對照法”) ；( 3 ) 歸一化法 ( 現已不多用) 。前法為外標法、定量檢

43、測；后兩法 均為限量檢測。自身對照法又可分為加校正因子計 算和不加校正因子計算。目前，國內多采用后法l 色譜條件的確定 專屬性是色譜條件建立的關鍵，通常是采用 在被測物對照品( 或供試品) 中加入適量的雜質或輔 料，以驗證所選色譜條件能否將各雜質與被測物 分離檢出 。應按1 ( w w ) 被測物濃度的各雜質量 添加至被測物中，模擬被測物中可能存在雜質的 狀態，即有少量 ( 約l ) 雜質存在時能否與被測物 達到完全分離( 分離度大于1 .5 ) ，以驗證系統適用 性。只有這樣才能較為客觀、科學地反映被測物的 實際情況。而不應將被測物與各雜質配制成相同濃 度的溶液，因為實際檢測中不可能存在這種

44、情況， 且該濃度也不易確定。在實際檢測時，由于被測物 濃度較大，很易將相鄰雜質峰包含其中。另外還需 測定溶劑和輔料 ( 檢測制劑時) 是否有干擾。目前， 美國藥典( Us P ) 、英國藥典( B P ) 及許多進口產品的 質量標準中，有關物質測定方法學的專屬性驗證均 采用此法。還須說明的是：雜質與雜質峰間的分離 度達1.2 即可，而被測物與其相鄰雜質峰的分離度 必須大于1 . 5 。 2 檢測波長的選擇有關物質檢測的研究對象是雜質，而非被測 物。但測定則是通過各 自的峰面積來表達，故波長 的選擇必須考慮被測物和各雜質在檢測波長下的校 正因子 ( f) 是否相同。應分別制備相同濃度的被測 物與

45、各雜質溶液，經紫外掃描后以吸光度相近的波 長為檢測波長。在該檢測波長下，分別進樣測定， 由各峰面積計算校正因子。若f為0 .8 1 .2 ，則表明 被測物與各雜質的廠 相同可消除f的影響。若f小于等于0 .8 或f1 .2 ，則應在計算時加入f 。目前通常以被測物 的最大吸收波長為檢測波長、不加校正因子的計算 方法，而未綜合考慮各雜質的f o 3 供試品溶液濃度的確定 供試品溶液濃度的確定也非常重要。雖然濃度 越高越能反映被測物中雜質存在的情況，但若設定 過高，會產生主峰嚴重拖尾、裂峰、柱超載和檢測器超載等情況；若設定過低，則靈敏度不夠，無法 檢測雜質及其含量變化。 最低檢出濃度的測定可分為信

46、噪比法和直接評 價法兩種 。后法是目前較為科學的做法，即將儀 器的靈敏度調至較適宜的值 ( 僅對靈敏度可調節的 儀器而言，目前市場上主流品牌的液相色譜儀均己 設定了一個恒定、較為靈敏的值) ，然后將被測物 溶液不斷稀釋后進樣測定，直至被測物峰面積無法 檢出為止，此時的濃度即為最低檢出濃度。 最大進樣量則是采用不斷增加被測物溶液濃 度，直至峰嚴重拖尾、裂峰、柱超載和檢測器超載 等情況出現。 根據最低檢出濃度，采用 “ 上推法”來確定 供試品溶液濃度：如一般設定雜質總量小于1 . 0 對照液，對照溶液的濃度至少應為最低檢出濃度的 2 0 -5 0 倍，供試品溶液濃度則應是最低檢出濃度的 2 0 0

47、 0 5 0 0 0 倍。同時還應考慮儀器、色譜柱等因 素對最低檢出濃度和最大進樣濃度的影響( 即耐用 性因素) ，所以供試品溶液的濃度應在保證小于最 大進樣量的情況下，適當設定得高些，以保證該濃 度在任何試驗條件下，均有足夠的檢測靈敏度。表 l 為最低檢出濃度、最大進樣量、供試品溶液和對 照溶液間的比例關系( 進樣量10 ul ，規定雜質限度 1 .0 ) 。 4 線性試驗 在穩定性考察中，如某雜質含量不斷增加， 則說明被測物降解的途徑穩定、可循，則有必要對 該雜質進行針對性地監控，即采用該雜質對照品 ( 經確證結構后，由人工合成獲得) 以外標法準確測 定。此時，與含量測定相似，應進行線性試

48、驗。 通常將雜質限度設定為該雜質的1 0 0 濃度，線性 驗證范圍1 0 1 5 0 ( 即相當于被測物測定濃度的1 .5 0 .1 ) 。且精密度試驗也應符合要求，但 R S D可根據實際情況，適當放寬至3 .0 5 .0 。 5 加樣回收率試驗 回收率試驗采用在已知雜質含量的被測物中加 入定量雜質的方法來評價。將各雜質以l ( w /w ) 的 濃度加至被測物溶液中，以驗證所采用的色譜條件 是否可分離檢測相應的各雜質以及與被測物中已存 在的雜質是否累加，并觀測累加量的準確性。 6 強力破壞試驗 該項研究是為了揭示原料藥的內在穩定性，它 也是研發中必不可少的一部分。這些試驗是在比加 速試驗更

49、劇烈的條件下進行，包含了藥品在銷售、 運輸過程中可能遇到的各種復雜劇烈情況 ，以證 明在所選色譜條件下，能否分別檢測在此劇烈條件 下所產生的雜質。 強力破壞試驗條件有強光、高溫、高濕、強 酸、強堿、氧化破壞等。破壞時不能過于劇烈，一 般以產生2 0 3 0雜質的條件為宜( 化學藥物 雜質研究技術指導原則，國家食品藥品監督管理 局藥品審評中心) 。同時，還可采用二極管陣列檢 測器( DAD) 或質譜( MS ) 監測器進一步驗證主峰純 度，觀察主峰中是否包含有被破壞產生的雜質峰。 當某雜質在穩定性試驗中不斷增加，且又主要 是在某一強力破壞試驗條件下產生，則應在質量標 準中的系統適用性試驗里，采用

50、供試品溶液有針對 性地進行強破壞處理，以驗證在該試驗狀態下所產 生的雜質與被測物能否完全分離。如奧美拉唑鈉易 氧化破壞，因此注射用奧美拉唑鈉的國家藥品標準 WS-( X-3 5 0 ) - 2 0 0 4 Z 中規定，采用經3%過氧化氫 溶液氧化破壞的奧美拉唑鈉溶液為系統適用性試驗 溶液。 7 其他色譜參數的確定 流速的選擇：主峰保留時間應在l 0 mi n 以后， 這樣主峰不易出現拖尾、堆積的現象。 柱溫的選擇：不應超過3 5 ，既可增強被測 物與雜質的分離度，也可避免因溫度過高使主峰降 解，導致測定誤差。 溶劑的選擇：由于有關物質測定的供試品溶液 濃度高，應首先考慮被測物在溶劑中的穩定性

51、和溶解性。一般選流動相作溶劑為宜，以排除溶劑峰 的干擾。但由于有關物質的測定必須扣除溶劑峰， 因此只要溶劑峰不干擾被測物質峰，即使不選用流 動相作溶劑，也完全可以。一些質量標準制訂時片 面追求采用流動相作溶劑，有可能未將被測物全部 溶解( 由于有關物質測定多選用自身對照法，故未 能發現) 。在流動相溶解性不佳時，可采用甲醇或 乙腈作溶劑以提高溶解性。 色譜 圖記錄時間的設定：應能洗脫出有可能 存在的全部雜質和經強力破壞試驗產生的雜質，并 規定至主成分保留時間的幾倍為止。在測定制劑 的有關物質時，個別輔料出峰滯后，此時應在質 量標準中注明。如鹽酸貝那普利片的國家藥品標準 YBH l 3 6 5

52、2 0 0 4 中，有關物質測定項下規定：記 錄供試品溶液色譜圖至主成分峰保留時間的l 0 倍， 供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，量取各雜質峰 面積的和( 扣除溶劑峰、溶劑峰前的輔料峰及主峰 保留時間7 倍后的輔料峰) 。 積分參數的設定：色譜峰峰面積的大小主要 由斜率和峰寬兩個積分參數決定。斜率越大，切線 的傾斜角越大，峰面積越小：而峰寬一般無規律可 循。此外還有一個非常重要的參數是最小峰面積。 該參數設定得越大，雜質峰越不容易被積分檢出， 被測物雜質含量就易合格。關于最小峰面積的設 定，目前國內還沒有一個定論，因此經常會在一些 雜質總量稍多、雜質含量處于邊緣時，產生檢驗結 論的分歧。建議借

53、鑒英國藥典( BP ) 的做法，即在 所有采用HP L C 法檢測有關物質的品種項下，均規 定舍棄對照溶液主峰面積1 /2 0 以下的峰。也就是說 0.05 以下的雜質峰可被認為與噪音相當、無必要 積分。中國藥典2 0 0 0 年版二部中僅有頭孢克洛、頭 孢呋辛鈉和硝苯地平3 個品種項下有此規定；而2005 年版二部中已增至2 5 個品種，但均為抗生素品種。 8 討論 8 . 1 二極管陣列檢測器應用價值 DAD檢測器是對一個色譜峰的幾點進行紫外 掃描，然后對所得圖譜進行比較以評價峰純度。但 該檢測器功能有一定的局限性，只有當雜質紫外掃 描圖譜與主成分紫外掃描圖譜有明顯不同時，才會有比較好的辨

54、別功能。 8.2 質量標準中的系統適用性試驗 將與被測物峰最難分離的雜質以被測物濃度 l 來驗證，從而確保即時試驗的專屬性。英國藥 典和許多進口藥品質量標準均這樣擬定，而目前國 內很少做到。 8 .3 自身對照法和歸一化法的區別 將供試品溶液稀釋l 0 0 倍后，所得的l 對照溶 液主峰面積應為供試品溶液主峰面積的l / l 0 0 。如 相差甚遠，即說明稀釋l 0 0 倍后主峰峰面積不呈線 性，則必須采用自身對照法；如測定結果一致，則 在穩定性試驗中便可采用歸一化法。但在質量標準 中仍建議擬定為自身對照法。 對大部分藥品，以上兩法的測定結果均基本一 致。其原因為：絕大部分藥品均是由碳、氫、氧

55、、 氮元素組成，該構成決定了在紫外檢測器上，物質 的線性范圍均可達到l l 06 ，只有少數物質，才會 出現線性范圍很窄的現象。如唑來磷酸，其線性范 圍就只有l l 0 2。 ，且須進行多次尋找才能找到適宜 的濃度范圍。 8 .4 H P L C 法與T L C法檢測有關物質時的優缺點 HP LC法雖然優點眾多，但并不能完全替代 T L C法。HP L C法可認為是在反相色譜上對被測物 的檢測，TL C法則是在正相色譜上對被測物的檢 測。目前國內有的質量研究中，盲 目、片面采用 HP LC 法的做法是不可取的。只有將兩法有機地結 合、彼此間進行對比研究，取長補短，才能得到更 全面、準確、清晰的

56、雜質信息，所得結果才更客觀 和科學。這也正是國外藥典對一些品種同時采用以 上兩種方法進行有關物質檢測的合理性所在。七、仿制藥研究開發穩定性研究 一、影響因素試驗 取一批制劑進行高溫，高濕，強光照試驗研究，檢測指標參考質量標準草案。 二、長期加速試驗 參考化學藥物穩定性研究技術指導原則，根據產品的特點和劑型常用包裝材料確定包材，對三批中試樣品進行長期加速穩定性研究，按照質量標準草案進行檢查，確定藥物的穩定性，為包裝材料的選擇和藥物有效期的確定提供依據。八、仿制藥研究開發藥理毒理研究 大多數仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中情況下可以查閱國內外文獻數據， 找到該藥物藥理毒理資料進

57、行整理歸納總結，對要求進行研究的可以委托給相關單位完成，但必須簽訂合同書，并將合同書和報告書上該有委托單位印章九、仿制藥研究開發注冊申報 仿制藥研究開發注冊申報流程見附件，特別注意仿制藥的現場檢查需要提供動態三批，8 號申報資料中必須提供工藝驗證資料及其內容。仿制藥注冊申請流程 十、仿制藥的研發與評價研討班西安  一些心得，與大家分享，請討論。一、新法規仿制藥研發的出路：1、與已上市產品的質量一致，臨床可替代。2、仿制藥的一致性包括：質量一致、安全性一致、有效性一致二、仿制原料藥的工藝研究1、工藝穩定、質量恒定2、工藝要有中試放大和工藝驗證3、起始原料的選擇和質量控制（重點）4、過程控制、特別是關鍵中間體的質量控制（影響質量的關鍵工藝）三、仿制制劑的處方工藝研究1、原料藥和輔料的質量控制很關鍵2、過程控制、特別是關鍵工藝的質量控制3、與被仿藥的對比研究4、加強處方研究5、關鍵項目檢查6、防腐劑的含量測定要