1、動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）是心腦血管疾病的主要病理是心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，防治動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)基礎(chǔ)，防治動(dòng)脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要?jiǎng)t是防治心腦血管病的重要措施。措施。 概概 述述 n Atherosclerosis Atherosclerosis（ASAS）是心腦）是心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。血管病的主要病理基礎(chǔ)。nASAS是一種慢性炎癥反應(yīng)。是一種慢性炎癥反應(yīng)。高血脂、高血脂、高血壓、吸煙等高血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血漿成分通血漿成分通透性

2、增加透性增加單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞移行增生移行增生淋巴循環(huán)淋巴循環(huán)泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞脂蛋白變性脂蛋白變性HDLHDL異常異常纖維肌性內(nèi)膜增生纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶粥樣硬化灶動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機(jī)制】的發(fā)病機(jī)制】 危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 損傷血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮 MCMC向向VECVEC粘附粘附 MCMC進(jìn)入內(nèi)皮下進(jìn)入內(nèi)皮下 M M 泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞 脂肪條紋脂肪條紋 ASAS斑塊斑塊 ASAS形成過(guò)程：形成過(guò)程：四個(gè)階段1、脂紋 (fatty streak) 期肉眼：不/微隆起的小斑點(diǎn)或黃色條紋鏡

3、下：內(nèi)膜內(nèi)有大量泡沫細(xì)胞 (foam cell)聚集。泡沫細(xì)胞來(lái)源：血中單細(xì)胞巨噬細(xì)胞中膜平滑肌細(xì)胞 (SMC)2、纖維斑塊 (fibrous plaque) 期肉眼：隆起于表面的灰黃色斑塊鏡下：表面是纖維帽，由多量平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell, SMC)及大量細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、彈性蛋白、蛋白多糖及細(xì)胞外脂質(zhì)）組成。纖維帽下為增生的SMC、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、細(xì)胞外脂質(zhì)及基質(zhì)。3、粥樣斑塊期 or 粥腫 (Athroma)期肉眼：明顯隆起于表面的灰黃色斑塊。切面，纖維帽為瓷白色，深部為大量黃色粥樣物質(zhì)。鏡下：纖維帽為玻璃樣變的膠原纖維；深部為大量無(wú)定形的壞死物質(zhì)，富含脂質(zhì)，

4、并見(jiàn)膽固醇結(jié)晶及鈣化；底部、邊緣有肉芽組織增生，外周有少量泡沫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）。粥樣斑塊或粥腫動(dòng)脈粥樣硬化之粥樣斑塊4、復(fù)合病變 (complicated plaque) or 繼發(fā)改變 (secondary changes)1) 斑塊內(nèi)出血：形成血腫2) 斑塊破裂： 形成潰瘍；粥樣壞死物質(zhì)入血，形成栓塞3) 血栓形成：引起梗死4) 鈣化：鈣鹽沉積于粥樣壞死物質(zhì)及纖維帽內(nèi)，使動(dòng)脈壁變硬、變脆，可骨化。n 凡能抑制凡能抑制AS病變發(fā)生和病變發(fā)生和發(fā)展的藥物都可能是抗發(fā)展的藥物都可能是抗AS藥藥 第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥n 血脂與血脂與ASAS的關(guān)系：的關(guān)系：1 1血脂的組成與含量血脂的

5、組成與含量 n 血脂：血脂：以膽固醇（以膽固醇（CECE）和甘和甘油三酯（油三酯（TGTG）為核心，外包為核心，外包膽固醇（膽固醇（CHCH）和磷脂（和磷脂（PLPL）構(gòu)成，與載脂蛋白（構(gòu)成，與載脂蛋白（apoapo）結(jié)結(jié)合形成脂蛋白溶于血漿而運(yùn)合形成脂蛋白溶于血漿而運(yùn)輸和代謝。輸和代謝。膽固醇酯（膽固醇酯（CECE）甘油三酯（甘油三酯（TGTG）膽固醇（膽固醇（CHCH）磷脂（磷脂（PLPL）載脂蛋白載脂蛋白（apoapo) ) 血脂2脂蛋白的組成及功能脂蛋白的組成及功能Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. At

6、herosclerosis 2000;149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994. . 高脂蛋白血癥高脂蛋白血癥 調(diào)脂治療的目標(biāo)水平調(diào)脂治療的目標(biāo)水平 n冠心病一級(jí)預(yù)防冠心病一級(jí)預(yù)防: : 飲食調(diào)節(jié)及非藥物治療飲食調(diào)節(jié)及非藥物治療 效果不滿意的高血脂者效果不滿意的高血脂者, , 應(yīng)進(jìn)行藥物治療。應(yīng)進(jìn)行藥物治療。n無(wú)冠心病危險(xiǎn)因子者：無(wú)冠心病危險(xiǎn)因子者：TC6.24mmol/L(240mg/dl)TC6.24mmol/L(240mg/dl) LDL-C4.16mmol/L(160

7、mg/dl). LDL-C4.16mmol/L(160mg/dl).n有冠心病危險(xiǎn)因子者有冠心病危險(xiǎn)因子者: : TC5.72mmol/L(220mg/dl)TC5.72mmol/L(220mg/dl) LDL-C3.64mmol/L(140mg/dl).LDL-C3.64mmol/L(140mg/dl). 冠心病二級(jí)預(yù)防：冠心病二級(jí)預(yù)防： 尤其有急尤其有急性冠狀動(dòng)脈綜合征者，調(diào)脂藥越性冠狀動(dòng)脈綜合征者，調(diào)脂藥越早應(yīng)用越好。早應(yīng)用越好。常用調(diào)血脂藥常用調(diào)血脂藥一、主要降低一、主要降低TCTC和和LDLLDL的藥物的藥物（一）（一）HMG-HMG-CoACoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 ( (他汀

8、類）他汀類）1976 Endo 桔青霉菌桔青霉菌 compactin1979 Endo 紅曲霉菌紅曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌土曲霉菌 mevinolin 他汀類洛伐他汀他汀類洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin) 發(fā)展史發(fā)展史 藥理作用及機(jī)制藥理作用及機(jī)制n1 1調(diào)血脂作用：調(diào)血脂作用：nLDL-CLDL-CTCTCTG, TG, 略略HDL-CHDL-C。n特點(diǎn)：劑量依賴性，特點(diǎn)：劑量依賴性，2 2

9、周療效明顯，周療效明顯，4 46 6周達(dá)高峰，長(zhǎng)期應(yīng)用可維持療效。周達(dá)高峰，長(zhǎng)期應(yīng)用可維持療效。 作用機(jī)制作用機(jī)制 n競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，還原酶， Ch合成。合成。n代償性增加代償性增加LDL受體數(shù)量及活受體數(shù)量及活 性。性。n減少肝臟減少肝臟VLDL的合成及釋放。的合成及釋放。乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoA甲羥戊酸甲羥戊酸鯊烯鯊烯HMG-CoA還原酶還原酶膽固醇膽固醇STATINS 他汀類藥物對(duì)血脂水平的影響 藥物藥物 劑量劑量 血脂及脂蛋白變化（血脂及脂蛋白變化（%） (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG (mg/d) TC

10、 LDL-C HDL-C TG洛伐他汀洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.140 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1氟伐他汀氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.340 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3普伐他汀普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.020 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0辛伐他汀辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.310 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3阿伐他汀阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.220 -34.5 -44.3

11、 +12.1 -33.22 2非調(diào)脂作用非調(diào)脂作用n改善血管內(nèi)皮功能改善血管內(nèi)皮功能n炎性反應(yīng)炎性反應(yīng)nVSMCsVSMCs的增殖和遷移的增殖和遷移n血小板聚集，抗血栓形成血小板聚集，抗血栓形成n 減少減少M(fèi)M和和foam Cfoam C的形成，穩(wěn)定和縮小斑塊。的形成，穩(wěn)定和縮小斑塊。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n1 1高脂蛋白血癥：高脂蛋白血癥：aa型、型、bb和和型；型； 型糖尿病和腎病綜合征致高型糖尿病和腎病綜合征致高ChCh血癥。血癥。n2 2預(yù)防心腦血管急性事件：預(yù)防心腦血管急性事件：用于冠心病用于冠心病 一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，明顯一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，明顯發(fā)病率和死亡率。發(fā)病率和死亡率。3 3腎病綜合征：

12、腎病綜合征：調(diào)血脂及調(diào)血脂及腎腎 小球膜細(xì)胞增殖，延緩腎動(dòng)脈小球膜細(xì)胞增殖，延緩腎動(dòng)脈 硬化。硬化。4 4抑制血管成形術(shù)后再狹窄。抑制血管成形術(shù)后再狹窄。不良反應(yīng)不良反應(yīng)n發(fā)生率發(fā)生率2%2%9%, 9%, 多見(jiàn)多見(jiàn)GIGI、皮膚潮紅、頭痛。、皮膚潮紅、頭痛。n約約1%1%致致GPT, GPT, 與劑量有關(guān)與劑量有關(guān), , 停藥停藥 2 23 3個(gè)個(gè)月可恢復(fù)。月可恢復(fù)。n1%1%發(fā)生肌病綜合征，肌痛、發(fā)生肌病綜合征，肌痛、CK,CK,嚴(yán)重嚴(yán)重 者可因者可因橫紋肌溶解橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。而致急性腎衰，甚至死亡。不宜與貝特類合用（不宜與貝特類合用（10%30%10%30%）。）。 拜

13、斯亭事件：拜斯亭事件： 2001 2001年年8 8月月8 8日，德國(guó)拜爾公司宣布停止銷售拜日，德國(guó)拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國(guó)有斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國(guó)有3131例，其他例，其他國(guó)家有國(guó)家有2121例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。 橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞受損傷分解，將內(nèi)容物橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞受損傷分解，將內(nèi)容物釋放入血漿，而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰）的一種疾病，釋放入血漿，而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰）的一種疾病，臨床表現(xiàn)為肌肉痙攣性疼痛、壓痛、關(guān)節(jié)疼痛和疲勞臨床表現(xiàn)為肌肉痙攣性疼痛、壓痛、關(guān)節(jié)疼痛和疲勞肌無(wú)力等。病人尿色異常（

14、黑色、紅色），全身不肌無(wú)力等。病人尿色異常（黑色、紅色），全身不適、發(fā)熱、惡心、嘔吐等適、發(fā)熱、惡心、嘔吐等 。 血脂康血脂康n由特制紅曲精制，含洛伐他汀由特制紅曲精制，含洛伐他汀20mg/g以上。以上。n1.2g/d的調(diào)血脂效應(yīng)的調(diào)血脂效應(yīng)辛辛 10mg/d；洛洛 20mg/dn療效穩(wěn)定，耐受較好。療效穩(wěn)定，耐受較好。（二）膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂（二）膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂n考來(lái)烯胺（消膽胺考來(lái)烯胺（消膽胺 cholestyraminecholestyramine）n考來(lái)替泊（降膽寧考來(lái)替泊（降膽寧 colestipolcolestipol) )作用作用 在腸道中與膽汁酸結(jié)合：在腸道中與膽汁酸結(jié)合：n 食物

15、中脂類吸收；食物中脂類吸收；n 阻滯膽汁酸在腸道重吸收和利用；阻滯膽汁酸在腸道重吸收和利用；n 促肝中促肝中ChCh轉(zhuǎn)化為膽汁酸；轉(zhuǎn)化為膽汁酸；n 肝細(xì)胞表面肝細(xì)胞表面LDLLDL受體受體，活性，活性。 TC20% TC20% LDL-C25% LDL-C25%二、主要降低二、主要降低TGTG及及VLDLVLDL的藥物的藥物( (一一) ) 苯氧酸類（貝特類）苯氧酸類（貝特類）n吉非貝齊吉非貝齊( (gemfibrazilgemfibrazil, , 諾衡諾衡) )n非諾貝特非諾貝特( (fenofibratefenofibrate, , 力平脂力平脂) )n苯扎貝特苯扎貝特( (benzaf

16、ibratebenzafibrate, , 必降脂必降脂) )藥理作用藥理作用n1.1.調(diào)血脂：調(diào)血脂：TG 20%TG 20%60%60%、VLDL-C 63%VLDL-C 63%、TC 6%TC 6%25%25%、LDL-C 26%LDL-C 26% HDL-C 10% HDL-C 10%30%30%n2.2. 抗炎、抗凝血、抗血栓抗炎、抗凝血、抗血栓作用機(jī)制作用機(jī)制1 1、抑制抑制乙酰輔酶乙酰輔酶A A羧化酶羧化酶，減少脂肪酸，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成從脂肪組織進(jìn)入肝合成TGTG及及VLDLVLDL；2 2、增強(qiáng)、增強(qiáng)LPLLPL活化活化，加速，加速CMCM和和VLDLVLDL的分

17、的分解化謝；解化謝；3 3、增加、增加HDLHDL的合成；的合成；4 4、促進(jìn)、促進(jìn)LDLLDL顆粒的清除。顆粒的清除。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用nbb、型和混合型高脂蛋白血癥。型和混合型高脂蛋白血癥。n苯扎貝特能改善糖代謝，可用于糖苯扎貝特能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高尿病伴高TGTG者。者。 （二）煙酸類（二）煙酸類煙酸煙酸(nicotinic acid)(nicotinic acid) 作用作用 n大劑量大劑量TGTG、VLDLVLDL達(dá)達(dá)20%60%20%60%；LDL-CLDL-C慢慢(57d)(57d)而弱（而弱（10%10%25%25%）；）；HDL 15%HDL 15%30%30%；Lp

18、Lp(a)(a)。 煙酸（煙酸（nicotinic acid）為為維生素維生素B族中的一種。族中的一種。 1. 大劑量應(yīng)用可抑制肝臟合成和釋放出大劑量應(yīng)用可抑制肝臟合成和釋放出VLDL； 2. 抑制脂肪細(xì)胞釋出游離脂肪酸，從而降低抑制脂肪細(xì)胞釋出游離脂肪酸，從而降低血血TG、膽固醇和膽固醇和VLDL； 3. 增高增高HDL； 4. 擴(kuò)張血管。擴(kuò)張血管。 應(yīng)用應(yīng)用 ： 廣譜，對(duì)廣譜，對(duì)、型高型高脂血癥均有效。適用于混合型、高脂血癥均有效。適用于混合型、高TGTG、低、低HDLHDL及高及高LpLp（a a）血癥。）血癥。 化構(gòu)及作用似煙酸，化構(gòu)及作用似煙酸， 不良反應(yīng)較少而輕，常用。不良反應(yīng)較少

19、而輕，常用。 阿西莫司阿西莫司( (acipimoxacipimox, , 樂(lè)脂平樂(lè)脂平) )三、主要降低三、主要降低LPLP（a a）的藥物的藥物nLP（a）升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。n1、促進(jìn)血栓形成（纖溶酶原相似）n2、增進(jìn)MC向內(nèi)皮粘附，參與泡沫細(xì)胞形成。n煙酸、阿西莫司、新霉素?zé)熕帷⑽髂尽⑿旅顾氐瓤山档蚅P（a） 第二節(jié)第二節(jié) 抗氧化劑抗氧化劑 ox-LDLox-LDL促進(jìn)促進(jìn)ASAS病變發(fā)生和發(fā)展。病變發(fā)生和發(fā)展。 LP(a) LP(a)和和VLDLVLDL被氧化可增強(qiáng)其致被氧化可增強(qiáng)其致 AS AS作用。作用。 HDL HDL被氧化可轉(zhuǎn)化為致被氧化可轉(zhuǎn)化為致ASAS作

20、用。作用。 OFR直接損傷血管內(nèi)皮，還可氧化直接損傷血管內(nèi)皮，還可氧化LDL，通通過(guò)產(chǎn)生過(guò)產(chǎn)生ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣沫細(xì)胞形成等一系列病理過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病變形成。因此，抗氧化劑如硬化的病變形成。因此，抗氧化劑如維生素維生素E等具有一定的防治意義。等具有一定的防治意義。普羅布考普羅布考( (probucolprobucol, , 丙丁酚丙丁酚) ) 作用：作用：1 1抗氧化：抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止OX-LDLOX-LDL形成。形成。 2 2調(diào)血脂：調(diào)血脂：TC10%T

21、C10%20%, LDL-C20%, LDL-C 5% 5%15%, HDL-C15%, HDL-C及及apoAIapoAI同時(shí)明顯同時(shí)明顯 。不影響。不影響TGTG、VLDLVLDL。 3. 3. 抗抗ASAS病變病變: : 阻止阻止ASAS發(fā)展發(fā)展, , 促消退促消退, , 黃黃 色瘤。色瘤。用于用于各類高各類高ChCh血癥患者血癥患者 第三節(jié)第三節(jié) 多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類 多烯脂肪酸類（多烯脂肪酸類（Polyenoic Polyenoic fatty acids)fatty acids) 多不飽和脂肪酸類多不飽和脂肪酸類 (Polyunsaturated fatty (Polyunsa

22、turated fatty acidsacids，PuFAsPuFAs) ) PuFAsPuFAs ： n-3n-3型型 海洋生物油脂中海洋生物油脂中 n-6 n-6型型 植物油中植物油中 一、一、n-3n-3型型PuFAPuFA 二十碳五烯酸二十碳五烯酸 ( (EicosapentaenoicEicosapentaenoic acid, EPA) acid, EPA) 二十二碳六烯酸二十二碳六烯酸 ( (DocosahexaenoicDocosahexaenoic acid, DHA) acid, DHA) - -亞麻酸亞麻酸 (-(-linoleniclinolenic acid acid，-LNA-LNA） 二、二、n-6n-6型型PuFAPuFA月見(jiàn)草油月見(jiàn)草油: : 含亞油酸含亞油酸70%, 70%, - -亞麻酸亞麻酸6%-9%6%-9%亞油酸亞油酸( (LinoleicLinoleic acid) acid) 作用作用 1. 1. 抑制脂質(zhì)在腸道的吸收和膽汁酸的再吸收；抑制脂質(zhì)在腸道的吸收和膽汁酸的再吸收； 2. 2. 抑制肝臟脂質(zhì)和脂