1、農卵巢癌內科有效治療新進展一、卵巢癌的現狀；二、卵巢癌的一線化療； 三、復發或難治性卵巢癌的化療；四、卵巢癌的鞏固或維持化療；五、卵巢癌的腹腔化療。p卵巢癌病死率居婦科惡性腫瘤首位，在婦女惡性腫瘤死亡中居第4位，發生于各年齡段,但高發于絕經后女性；p80的卵巢癌患者在確診時已屬晚期，5年生存率僅為30左右；p早期卵巢癌幾乎沒有癥狀，缺乏有效的早期診斷手段；p內科治療為卵巢癌重要治療手段。 一、卵巢癌的現狀p卵巢上皮癌是化療敏感腫瘤；p卵巢癌一線鉑類、紫杉類聯合化療的有效率高達80%以上，其中一半以上達到腫瘤完全緩解；p即使達到完全緩解的病人仍有50-70%復發，使晚期卵巢癌病人的5年生存率僅為

2、20%左右；p多數卵巢癌病人死于腫瘤復發耐藥。 1、鉑類聯合化療優于非鉑類聯合化療； 2、順鉑和卡鉑之間療效無差別； 3、鉑類聯合化療優于單藥鉑類化療。 4、紫杉醇應用于臨床之前，含蒽環類藥物的CAP（環磷酰 胺+阿霉素+順鉑）方案較CP（環磷酰胺+順鉑）方案的 生存率要高出5左右，但阿霉素同時增加了毒副作 用，臨床仍多選擇CP方案； 5、紫杉醇應用后，紫杉醇和鉑類聯合化療的療效優于環 磷酰胺+順鉑，改善了生存質量，中位生存期延長了12 個月以上，被推薦為一線化療方案。 標準一線化療方案“鉑類+紫杉醇”總反應率為70-80%，但多數患者在2年內腫瘤復發； 臨床需要療效更高、毒性更低的標準方案。

3、（二）卵巢癌一線化療-探索方案探索方案 在標準化療方案中加入一種與鉑類、紫杉醇無交叉耐藥的抗腫瘤藥物，組成新一代聯合化療方案，或者尋找新的有效藥物替代紫杉或鉑類是目前臨床研究主要思路之一。（二）卵巢癌一線化療-探索方案探索方案 et al. 入入組組887紫杉醇175/+卡鉑AUC=56(n=442)CR: 65% vs. 55% PR: 18% vs. 25% ORR: 83% vs. 80%粒缺性發熱：粒缺性發熱：12.5% vs. 1.5%口腔炎：口腔炎： 4% vs. 0.5%左心室射血分數減少左心室射血分數減少15%： 3% vs. 1.5%(p=0.2)表柔比星表柔比星75/+紫杉

4、醇紫杉醇175/+卡鉑卡鉑AUC=56(n=445) et al. 57例患 者 CR患者再進行3周期紫杉醇+雙氟胞苷鞏固治療 CR: 45例例 84.9% PR: 3例例 5.7% ORR: 90.6%3個周期后個周期后60.74% 患者患者 CA-125恢復正常；恢復正常； 6個周期后個周期后90.6%患者患者 CA-125恢復正常恢復正常紫杉醇175/（d1）卡鉑AUC=5（d1） 雙氟胞苷800/（d1，8） Q3W6 、度中性粒細胞減少：度中性粒細胞減少： 42例（例（73.7%）度血小板減少：度血小板減少： 10例（例（17.5%） 1077例患 者 ORR: 65% vs. 62

5、% 兩試驗方案沒有明顯差異兩試驗方案沒有明顯差異 多西紫杉醇多西紫杉醇(75/)+卡鉑卡鉑(=5)Vs.紫杉醇紫杉醇(175/)+卡鉑卡鉑(=5)6周期周期 21天重復天重復隨訪隨訪23個月個月多西紫杉醇組血液毒性更常見，紫杉醇組神經毒性顯著(中度神經毒性分別為30%和11%) 紫杉醇紫杉醇卡鉑卡鉑方案仍是治療的金標準 et al. 326例患 者 3年年OS: 無差別無差別 （）（）Taxol + CBP+Topotecan 1mg/m2 qd d1-3天，天，VS. Taxel + CBP新方案四：新方案四： ASCO 2009ASCO 2009et al. 1282卵卵巢巢上上皮皮癌癌

6、含表阿霉素組毒付作用較多， 腫瘤無進展期稍好，中位生存期相似（個月）新方案五：新方案五： AGO/GINEC 2008AGO/GINEC 2008新方案六：新方案六： 多方案比較多方案比較 20092009超過1200例 III to IV期的患者與標準的紫杉聯合順鉑比，沒有一個方案在PFS或OS上占優勢J Clin Oncol. 2009 March 20; 27(9): 14191425. 新方案六：新方案六： 多方案比較多方案比較 20092009l2010最新的一項II期臨床試驗：新方案七：脂質體阿霉素新方案七：脂質體阿霉素 20102010l189例IIIIV期卵巢癌患者l紫杉醇聯合

7、卡鉑vs脂質體阿霉素聯合卡鉑新方案七：脂質體阿霉素新方案七：脂質體阿霉素 20102010pCR 34% vs 23%pPR 24% vs 28%pORR 57% vs 51%有效率差別不顯著。有效率差別不顯著。新方案七：脂質體阿霉素新方案七：脂質體阿霉素 20102010PFSPFS及及OSOS無差別。無差別。新方案七：脂質體阿霉素新方案七：脂質體阿霉素 20102010p目前正在試用或試驗研究的紫杉類和鉑類以外的二、三藥聯合化療或序貫治療無一具有完整成熟的結論；p在紫杉類和鉑類聯合的基礎上加入第三種細胞毒類藥物的聯合化療毒副作用大，沒有改善無進展生存期和總生存期；p目前紫杉聯合鉑類仍然為一

8、線方案 。（三）卵巢癌一線化療-結論 卵巢癌的復發分為 4種情況1、復發卵巢癌（對鉑類藥物敏感者），初期以鉑類藥物的化療有明確反應，停用化療 6 個月病灶復發；2、耐藥卵巢癌（對鉑類藥物耐藥者），初期治療有反應，完成初期化療后 6個月內復發者為對鉑類耐藥；3、頑固性卵巢癌，初期化療時腫瘤有完全或明顯的反應，但仍有殘存病灶，包括二探術中發現顯微鏡下的陽性病灶。這類患者通常是經過第一次腫瘤細胞減滅術后，帶著殘余病灶化療，殘余病灶對化療對抗，歸于遺傳；4、難治性卵巢癌，約20%，效果最差。三、復發或難治性卵巢癌的化療三、復發或難治性卵巢癌的化療 多數學者贊同，臨床或影像學發現腫物或出現相關的癥狀為復

9、發，應該多數學者贊同，臨床或影像學發現腫物或出現相關的癥狀為復發，應該治療。治療。近年近年ASCO推薦：推薦：早期早期CA125升高可觀察隨訪，可用激素治療，如來曲唑升高可觀察隨訪，可用激素治療，如來曲唑2.5mg qd或或 TAM20mg bid及孕激素治療及孕激素治療臨床或影像學發現腫瘤或出現相應癥狀，當臨床或影像學發現腫瘤或出現相應癥狀，當CA125逐漸上升或達逐漸上升或達200- 400 u/ml予以治療。予以治療。多數學者認為早期開始化療無生存益處，因為早期化療腫瘤容易耐藥，多數學者認為早期開始化療無生存益處，因為早期化療腫瘤容易耐藥，骨髓儲備功能下降，生活質量下降，發現腫瘤時既無有

10、效化療方案又不骨髓儲備功能下降，生活質量下降，發現腫瘤時既無有效化療方案又不能耐受足量化療。能耐受足量化療。 （一）復發或難治性卵巢癌的化療（一）復發或難治性卵巢癌的化療-專家共識專家共識單藥化療單藥化療:適合年老體弱，腫瘤負荷小，無明顯癥狀，進展慢的適合年老體弱，腫瘤負荷小，無明顯癥狀，進展慢的 病人。多用拓撲替康、病人。多用拓撲替康、吉西他濱等藥物。 聯合化療聯合化療:適合腫瘤負荷大，有明顯癥狀，腫瘤進展快，適合腫瘤負荷大，有明顯癥狀，腫瘤進展快，TFI間間 隙隙18個月的病人。個月的病人。（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療 拓撲替康（Topotecan）FDA批

11、準為卵巢癌二線治療藥物，作用原理為抑制 DNA 的修復。據報道拓撲替康與紫杉醇有大致相同的臨床有效反應率、無疾病進展期和總體生存率。在既往紫杉醇和鉑類藥物治療失敗的病例中，觀察到的客觀反應率為 13.7%；而在對鉑類敏感的復發癌中為19%1、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療l 標準的拓撲替康方案為 2/天，連續 5天；l常產生嚴重的骨髓抑制，其他反應較輕。血液毒性通常在第一個療程最嚴重，需粒細胞刺激因子來處理，但未見有累積毒性。1、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）（二）鉑類敏感復發卵

12、巢癌的化療（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療l139例鉑類與紫杉醇療后復發患者，推薦劑量治療，130例療效評價。l緩解率為13.7%，鉑類抵抗者為12.4%，鉑類敏感者為19.2%，緩解持續時間月l82%患者出現度中性粒細胞減少，30%患者出現度血小板減少l非血液毒性較輕 （二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療1、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）、鉑類敏感單藥化療（拓撲替康）p阿霉素脂質體(Doxorubicin)是一種阿霉素包裹于聚乙二醇脂質體中的制劑；p包裹后其藥代動力發生了改變，循環時間延長，且分布容積縮小；p脂質體最終可通過有異常滲透能力的血管到血管外，而此種血管與腫瘤有

13、關；p從理論上講，阿霉素脂質體可以輸送高濃度的阿霉素至腫瘤組織。（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療2、鉑類敏感單藥化療（、鉑類敏感單藥化療（阿霉素脂質體阿霉素脂質體）p劑量限制性毒性為手腳綜合征，包括痛性紅癍，脫皮及偶發水泡。可延長治療期間至 4 周或減少使用劑量來處理；p阿霉素脂質體較自由阿霉素引起的心肌損害明顯減少；p在卵巢癌的二線治療中，每 3 周為一療程的最大耐受劑量為 50mg/m2。其單藥的有效率為 25.7%，無疾病進展的中位間歇期為 個月。（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療2、鉑類敏感單藥化療（、鉑類敏感單藥化療（阿霉素脂質體

14、阿霉素脂質體） p吉西他濱（Gencitabine）在卵巢癌的二線化療中，其有效率為15%20%，p一般常用周療方案，劑量為8001100 mg/m2 30分鐘內輸入，連續3 周，停用 1周后重復。p吉西他濱的臨床耐受性好，主要副作用有粒細胞和血小板減少、疲勞、肌痛、皮疹和發熱。（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療3、鉑類敏感單藥化療（、鉑類敏感單藥化療（吉西他濱）p 異環磷酰胺（ Ifosfamide）常用劑量為 1.52g/m2， 1小時靜脈滴注，連用 35 天 ，二線化療的客觀反應率為 10%20%；p常用劑量為 1.52g/m2， 1小時靜脈滴注，連用 35天

15、， 二線化療的客觀反應率為 10%20%；p因在卵巢癌的一線治療中，已較少應用環磷酰胺，這可能使異環磷酰胺在二線應用中療效較好，但臨床尚未證實；p在卵巢癌二線化療中，應慎重考慮異環磷酰胺的嚴重毒性作用，包括粒細胞減少，腎功能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中樞神經系統功能不全等。在腎功能不全和低血漿蛋白的老年患者中（復發卵巢癌患者中常見），這些毒性作用的危險性將大大增加。（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療3、鉑類敏感單藥化療（、鉑類敏感單藥化療（異環磷酰胺 ） 愛必妥聯合卡鉑治療鉑類敏感復發卵巢癌II期臨床Gynecol Oncol. 2008 March ; 108(3

16、): 493499（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療4、鉑類敏感聯合化療（、鉑類敏感聯合化療（愛必妥）l愛必妥首程 400 mg/m2 d1， 續后250 mg/m2 IV 每周；l卡鉑 AUC = 6 d1 ，Q3W。（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療4、鉑類敏感聯合化療（、鉑類敏感聯合化療（愛必妥）（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療4、鉑類敏感聯合化療（、鉑類敏感聯合化療（愛必妥）H&EEGFR staincontrol 28例患者26例EGFR表達陽性（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療

17、4、鉑類敏感聯合化療（、鉑類敏感聯合化療（愛必妥）（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療4、鉑類敏感聯合化療（、鉑類敏感聯合化療（愛必妥） 綜合分析近年的有關對順鉑敏感復發卵巢癌的單藥治療和聯合化療-期臨床試用研究資料：p二線化療中單藥治療有效率20-41%，聯合化療有效率57-90%。p中位無進展間期單藥為個月，聯合9-18個月。pOS單藥為個月，聯合化療為10-28個月。 由此可見，聯合化療較單藥治療可能產生高的有效率，延長無進展生存期 。（二）（二）鉑類敏感復發卵巢癌的化療鉑類敏感復發卵巢癌的化療原則：原則：應選擇未用過的化療藥，選擇新藥，單藥或聯合方案應選擇未用過

18、的化療藥，選擇新藥，單藥或聯合方案特別是作用機制不同的單藥或聯合化療作為挽救治療。治療前應全面權衡藥物的療效和毒性、患者的耐受性，特別要關注患者的生存質量等，做出較為合理的選擇常用的單藥：拓普替康常用的單藥：拓普替康、吉西他濱、異環磷酰胺、伊立替康、草酸鉑、卡鉑、脂、吉西他濱、異環磷酰胺、伊立替康、草酸鉑、卡鉑、脂 質體阿霉素、六甲嘧胺等。質體阿霉素、六甲嘧胺等。常用聯合化療方案：常用聯合化療方案：IFO/VP-16, GM/DDP, Doxli/DDP, CPT11/MMCNCCN腫瘤臨床治療指南腫瘤臨床治療指南2010年版：推薦拓撲替康每周療法治療復發卵巢癌。年版：推薦拓撲替康每周療法治療

19、復發卵巢癌。 分子靶向藥物臨床試驗近年來得到開展分子靶向藥物臨床試驗近年來得到開展（三）（三）鉑類耐藥復發卵巢癌的化療鉑類耐藥復發卵巢癌的化療l培美曲塞900 mg/m2 d1 ，Q3W。lJ Clin Oncol 2009, 27:2686-2691.（三）（三）鉑類耐藥復發卵巢癌的化療鉑類耐藥復發卵巢癌的化療培美曲塞培美曲塞lCR+PR 21%（二）（二）鉑類耐藥復發卵巢癌的化療鉑類耐藥復發卵巢癌的化療培美曲塞培美曲塞p近年來，晚期（近年來，晚期（III、IV期）卵巢上皮癌的治療，由于積極的腫瘤細胞減期）卵巢上皮癌的治療，由于積極的腫瘤細胞減 滅術及鉑類為主的聯合化療的應用，使大部分患者獲

20、得臨床完全緩解；滅術及鉑類為主的聯合化療的應用，使大部分患者獲得臨床完全緩解；p但是，這些獲得但是，這些獲得CR的患者中的患者中70%以上仍將出現復發，且中位復發時間不以上仍將出現復發，且中位復發時間不 到到2年；年；p復發后預后差，復發后中位生存復發后預后差，復發后中位生存23個月，極少數大于個月，極少數大于60個月；個月；p有關獲得有關獲得CR患者是否繼續鞏固治療或維持治療是目前卵巢癌治療爭論焦患者是否繼續鞏固治療或維持治療是目前卵巢癌治療爭論焦 點之一。點之一。四、四、卵巢癌的鞏固或維持化療卵巢癌的鞏固或維持化療p卵巢癌鞏固或維持治療是指患者獲得卵巢癌鞏固或維持治療是指患者獲得CR后繼續

21、給予治療，后繼續給予治療，包括盆腹放療、腹腔內應用放射性包括盆腹放療、腹腔內應用放射性32P；或給予單藥化療、；或給予單藥化療、延長應用術后輔助化療療程數，免疫治療等以提高療效。延長應用術后輔助化療療程數，免疫治療等以提高療效。四、四、卵巢癌的鞏固或維持化療卵巢癌的鞏固或維持化療et al., 2006.入入組組277IIIIV5或或6周期泰素周期泰素 /卡鉑卡鉑獲得獲得CR的的患者進入患者進入隨機分組隨機分組12周期泰素周期泰素(28天天/周期周期)3周期泰素周期泰素(28天天/周期周期) 兩組兩組PFS分別為分別為28個月和個月和21個月個月 （）（）期期隨機隨機四、四、卵巢癌的鞏固或維持

22、化療卵巢癌的鞏固或維持化療GOG/SWOG（GOG178）臨床試驗）臨床試驗l臨床獲得CR的304例患者每月接受單藥紫杉醇175 mg/m2維持治療3個月個月lGynecol Oncol. 2009 ; 114(2): 195198四、四、卵巢癌的鞏固或維持化療卵巢癌的鞏固或維持化療SWOG/GOG另一臨床試驗臨床試驗四、四、卵巢癌的鞏固或維持化療卵巢癌的鞏固或維持化療SWOG/GOG另一臨床試驗臨床試驗四、四、卵巢癌的鞏固或維持化療卵巢癌的鞏固或維持化療SWOG/GOG另一臨床試驗臨床試驗四、四、卵巢癌的鞏固或維持化療卵巢癌的鞏固或維持化療SWOG/GOG另一臨床試驗臨床試驗p卵巢癌細胞株對熱敏感；p可以直接