1、多發(fā)性硬化研究進(jìn)展摘要：扼要概述了多發(fā)性硬化近年在病因、免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、治療、方法學(xué)等方面的進(jìn)展， 并展望了未來研究方向。19世紀(jì)初Ollivier和Cruveilhier分別描述了多發(fā)性硬化(MS)的臨床和病理特點(diǎn)；1868年 Charcot首先認(rèn)定這是一種臨床和病理單元。迄今雖尚未明確其病因和發(fā)病機(jī)制，也尚無公認(rèn)的根 治性措施，但經(jīng)過近兩個(gè)世紀(jì)的努力，有關(guān)此癥的研究已無可爭(zhēng)辯地累積了大量有益的資料并提 供了許多可供探索的新途徑。1病因 起初人們只是粗淺、宏觀地認(rèn)識(shí)到病毒等(外因)通過感染易感個(gè)體(內(nèi)因)啟動(dòng)其自身免疫應(yīng) 答而致病。后來發(fā)現(xiàn)不少HLA-II類分子為MS的易感基因。近年，美國(guó)加

2、州大學(xué)學(xué)者在MS易感基因 附近發(fā)現(xiàn)CCR5分子結(jié)構(gòu)為單皰病毒受體，于是設(shè)想具有MS易感基因及CCR5者易感單皰病毒，打開 (turn-on)MS易感基因即可能使之發(fā)病。另外，美國(guó)喬治湯大學(xué)學(xué)者發(fā)現(xiàn)MS患者Sp3基因缺如，現(xiàn) 正致力于其缺如機(jī)制的研究。目前研究新動(dòng)向是：（1）研究與MS相關(guān)的基因。（2）研究啟動(dòng)子 (promoter)等如何打開和關(guān)閉(turn-off)致病基因而使之發(fā)病和緩解。2免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制 早年只是籠統(tǒng)地研究抑制性和輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞免疫，以及針對(duì)髓鞘堿性蛋白(MBP)、髓鞘相關(guān)蛋白(MAG)等的體液免疫。近年研究層次分明地集中于：（1）外周的免疫活性細(xì)胞如何選擇 性地通過

3、血腦屏障(BBB)而進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔？研究血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間粘附分子(ICAM)和淋巴細(xì) 胞表面淋巴細(xì)胞活化因子(LAF)等。（2）如何到達(dá)被攻擊的部位？研究腦內(nèi)軸索周圍的髓鞘如何表達(dá)MHC-II分子，把進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的免疫活性細(xì)胞吸引到該處.（3）如何毀壞髓鞘？免疫活性 細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，啟動(dòng)毀壞被攻擊的髓鞘。簡(jiǎn)言之，研究已深入到分子水平。3治療 由非特異地應(yīng)用傳統(tǒng)的免疫抑制劑(腎上腺皮質(zhì)激素、環(huán)胞菌素-A、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等)到特異地應(yīng)用-干擾素、免疫耐受、T細(xì)胞疫苗。4方法學(xué) （1）過去用細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定上清液中細(xì)胞分泌的產(chǎn)物(多為蛋白)，用配體法測(cè)定不同類型的免 疫活性細(xì)胞，用RT-PC

4、R法在mRNA后基因水平探討蛋白水平變化的機(jī)制。現(xiàn)在用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法 (ELISPOT)可把上述蛋白分泌細(xì)胞和細(xì)胞分泌的蛋白兩者研究聯(lián)系起來。（2）基因檢測(cè)過去用細(xì) 胞毒等方法，單個(gè)地測(cè)定基因，費(fèi)時(shí)、費(fèi)工、費(fèi)力。近年開始用"芯片"方法，可成批進(jìn)行測(cè)定，但 目前價(jià)格昂貴。5瞻望 （1）目前，已能在基因(mRNA等)、蛋白和分泌的細(xì)胞水平測(cè)定細(xì)胞因子，了解病灶的細(xì)胞、蛋白和mRNA水平變化，這將有助于進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制和處于疾病哪一階段。（2）探討腦內(nèi)病灶的免疫學(xué)參數(shù)與腦脊液、血液中相應(yīng)參數(shù)間的聯(lián)系，尋找能否通過測(cè)定外周的有關(guān)參數(shù)變化來 推測(cè)、估計(jì)、了解腦內(nèi)病灶的變化，這樣更

5、有助于有針對(duì)性地采取特異性治療措施。（3）免疫藥理學(xué)方面，研究不同調(diào)節(jié)因子對(duì)不同細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用，以及輔助因子在其調(diào)節(jié)中所起的輔助性調(diào)節(jié)作用，這有可能提高免疫治療的特異性。（4）治療方面，免疫藥理學(xué)研究有待進(jìn)一步重視。（5）遺傳學(xué)、臨床表現(xiàn)和類型研究方面應(yīng)注意世界各國(guó)間、不同人種間的聯(lián)合、協(xié)作進(jìn)行。 （6）國(guó)內(nèi)動(dòng)物模型研究相對(duì)不足，敏感動(dòng)物的飼養(yǎng)和研究也處于后進(jìn)狀態(tài)，對(duì)探討其發(fā)病機(jī)制不利。（7）國(guó)內(nèi)廣州中山醫(yī)科大學(xué)雖已研制成功測(cè)定基因的芯片，但仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，要過渡到商品化并得以實(shí)用尚需一個(gè)過程。（8）腦MRI的病灶定量分析是研究疾病進(jìn)展和療效的客觀指標(biāo)，國(guó)外已報(bào)道較多，本期張華的有關(guān)

6、報(bào)道可能應(yīng)屬國(guó)內(nèi)首次，今后國(guó)內(nèi)應(yīng)大力開展并予推廣。（9）臨床上過去僅注意復(fù)發(fā)、緩解型MS，近年較重視進(jìn)展型，尤其更重視原發(fā)性進(jìn)展型MS。 本期臨床方面介紹了8例原發(fā)性進(jìn)展型MS以引起國(guó)內(nèi)同道對(duì)此型MS的注意。MS患者周圍血單個(gè)核細(xì)胞性激素受體表達(dá)，試圖解釋為何MS較易累及女性。綜述了細(xì)胞凋亡與實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎的關(guān)系。其他實(shí)驗(yàn)研究注意涉及與MS發(fā)病機(jī)制有關(guān)的MS患者周圍血和腦脊液中IFN-、IL-10分泌細(xì)胞定量測(cè)定。治療方面介紹了甲強(qiáng)龍和國(guó)產(chǎn)雷公藤的治療作用。療效判定中介紹了客觀評(píng)定的指標(biāo)之一-MS病灶的MRI定量測(cè)定。摘要：扼要概述了多發(fā)性硬化近年在病因、免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、治療、方法學(xué)

7、等方面的進(jìn)展， 并展望了未來研究方向。19世紀(jì)初Ollivier和Cruveilhier分別描述了多發(fā)性硬化(MS)的臨床和病理特點(diǎn)；1868年 Charcot首先認(rèn)定這是一種臨床和病理單元。迄今雖尚未明確其病因和發(fā)病機(jī)制，也尚無公認(rèn)的根 治性措施，但經(jīng)過近兩個(gè)世紀(jì)的努力，有關(guān)此癥的研究已無可爭(zhēng)辯地累積了大量有益的資料并提 供了許多可供探索的新途徑。1病因 起初人們只是粗淺、宏觀地認(rèn)識(shí)到病毒等(外因)通過感染易感個(gè)體(內(nèi)因)啟動(dòng)其自身免疫應(yīng) 答而致病。后來發(fā)現(xiàn)不少HLA-II類分子為MS的易感基因。近年，美國(guó)加州大學(xué)學(xué)者在MS易感基因 附近發(fā)現(xiàn)CCR5分子結(jié)構(gòu)為單皰病毒受體，于是設(shè)想具有MS易

8、感基因及CCR5者易感單皰病毒，打開 (turn-on)MS易感基因即可能使之發(fā)病。另外，美國(guó)喬治湯大學(xué)學(xué)者發(fā)現(xiàn)MS患者Sp3基因缺如，現(xiàn) 正致力于其缺如機(jī)制的研究。目前研究新動(dòng)向是：（1）研究與MS相關(guān)的基因。（2）研究啟動(dòng)子 (promoter)等如何打開和關(guān)閉(turn-off)致病基因而使之發(fā)病和緩解。2免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制 早年只是籠統(tǒng)地研究抑制性和輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞免疫，以及針對(duì)髓鞘堿性蛋白(MBP)、髓鞘相關(guān)蛋白(MAG)等的體液免疫。近年研究層次分明地集中于：（1）外周的免疫活性細(xì)胞如何選擇 性地通過血腦屏障(BBB)而進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔？研究血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間粘附分子(ICAM)和淋

9、巴細(xì) 胞表面淋巴細(xì)胞活化因子(LAF)等。（2）如何到達(dá)被攻擊的部位？研究腦內(nèi)軸索周圍的髓鞘如何表達(dá)MHC-II分子，把進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的免疫活性細(xì)胞吸引到該處.（3）如何毀壞髓鞘？免疫活性 細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，啟動(dòng)毀壞被攻擊的髓鞘。簡(jiǎn)言之，研究已深入到分子水平。3治療 由非特異地應(yīng)用傳統(tǒng)的免疫抑制劑(腎上腺皮質(zhì)激素、環(huán)胞菌素-A、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等)到特異地應(yīng)用-干擾素、免疫耐受、T細(xì)胞疫苗。4方法學(xué) （1）過去用細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定上清液中細(xì)胞分泌的產(chǎn)物(多為蛋白)，用配體法測(cè)定不同類型的免 疫活性細(xì)胞，用RT-PCR法在mRNA后基因水平探討蛋白水平變化的機(jī)制。現(xiàn)在用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法 (ELISPO

10、T)可把上述蛋白分泌細(xì)胞和細(xì)胞分泌的蛋白兩者研究聯(lián)系起來。（2）基因檢測(cè)過去用細(xì) 胞毒等方法，單個(gè)地測(cè)定基因，費(fèi)時(shí)、費(fèi)工、費(fèi)力。近年開始用"芯片"方法，可成批進(jìn)行測(cè)定，但 目前價(jià)格昂貴。5瞻望 （1）目前，已能在基因(mRNA等)、蛋白和分泌的細(xì)胞水平測(cè)定細(xì)胞因子，了解病灶的細(xì)胞、蛋白和mRNA水平變化，這將有助于進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制和處于疾病哪一階段。（2）探討腦內(nèi)病灶的免疫學(xué)參數(shù)與腦脊液、血液中相應(yīng)參數(shù)間的聯(lián)系，尋找能否通過測(cè)定外周的有關(guān)參數(shù)變化來 推測(cè)、估計(jì)、了解腦內(nèi)病灶的變化，這樣更有助于有針對(duì)性地采取特異性治療措施。（3）免疫藥理學(xué)方面，研究不同調(diào)節(jié)因子對(duì)不同細(xì)胞

11、因子的調(diào)節(jié)作用，以及輔助因子在其調(diào)節(jié)中所起的輔助性調(diào)節(jié)作用，這有可能提高免疫治療的特異性。（4）治療方面，免疫藥理學(xué)研究有待進(jìn)一步重視。（5）遺傳學(xué)、臨床表現(xiàn)和類型研究方面應(yīng)注意世界各國(guó)間、不同人種間的聯(lián)合、協(xié)作進(jìn)行。 （6）國(guó)內(nèi)動(dòng)物模型研究相對(duì)不足，敏感動(dòng)物的飼養(yǎng)和研究也處于后進(jìn)狀態(tài)，對(duì)探討其發(fā)病機(jī)制不利。（7）國(guó)內(nèi)廣州中山醫(yī)科大學(xué)雖已研制成功測(cè)定基因的芯片，但仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，要過渡到商品化并得以實(shí)用尚需一個(gè)過程。（8）腦MRI的病灶定量分析是研究疾病進(jìn)展和療效的客觀指標(biāo)，國(guó)外已報(bào)道較多，本期張華的有關(guān)報(bào)道可能應(yīng)屬國(guó)內(nèi)首次，今后國(guó)內(nèi)應(yīng)大力開展并予推廣。（9）臨床上過去僅注意復(fù)發(fā)、緩解型MS，近年較重視進(jìn)展型，尤其更重視原發(fā)性進(jìn)展型MS。 本期臨床方面介紹了8例原發(fā)性進(jìn)展型MS以引起國(guó)內(nèi)同道對(duì)此型MS