1、1M002231102 播散腫瘤細胞（播散腫瘤細胞（DTCs）在腫瘤轉移過）在腫瘤轉移過程中的重要地位程中的重要地位 唑來膦酸（唑來膦酸（ZOL） 具有抗腫瘤特性，具有抗腫瘤特性， 并能顯著并能顯著 DTC 陽性率陽性率 唑來膦酸（唑來膦酸（ZOL）抗腫瘤特性的臨床研）抗腫瘤特性的臨床研究證據究證據 播散腫瘤細胞（播散腫瘤細胞（DTCs）在腫瘤轉移過）在腫瘤轉移過程中的重要地位程中的重要地位 唑來膦酸（唑來膦酸（ZOL） 具有抗腫瘤特性，具有抗腫瘤特性， 并能顯著并能顯著 DTC 陽性率陽性率 唑來膦酸（唑來膦酸（ZOL）抗腫瘤特性的臨床研）抗腫瘤特性的臨床研究證據究證據 外滲外滲微轉移微轉移

2、轉移轉移病理性骨折病理性骨折Clzardin P., Curr Pharm Des, 2010礦化的骨基質礦化的骨基質骨中的腫瘤細胞骨中的腫瘤細胞成骨細胞成骨細胞新生骨新生骨破骨細胞破骨細胞溶骨因子溶骨因子NF-kappa-B受體活化因子配體（受體活化因子配體（RANKL）甲狀旁腺激素相關蛋白（甲狀旁腺激素相關蛋白（PTH-rp）白細胞介素類白細胞介素類1,6,8腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（TNFs）巨噬細胞集落刺激因子（巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）成骨因子成骨因子 內皮素內皮素1 成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子 骨形成蛋白骨形成蛋白 胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子骨源性腫瘤生長

3、因子骨源性腫瘤生長因子轉化生長因子轉化生長因子-胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子血小板源性生長因子血小板源性生長因子骨形成蛋白骨形成蛋白來源于 Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.骨髓為播散腫瘤細胞（DTCs）的生存、生長，并繼續向其他部位轉移提供了環境。骨髓是全身DTC負荷的一個指示。Shiozawa Y, et al. Leukemia 2008;22:941-50.骨內膜微環境骨內膜微環境血管微環境血管微環境造血干細胞造血干細胞（HSCs）歸巢歸巢靜止靜止遷移遷移干細胞干細胞“避難所避難所”原發腫瘤

4、原發腫瘤循環腫瘤細胞 細胞因子骨髓骨髓播散腫瘤細胞播散腫瘤細胞（DTCs）骨髓來源細胞骨髓來源細胞因子 遠處轉移遠處轉移 Janni, Rack et al. Cancer. 2005;103(5):884-891; Janni, Rack, Pantel et alSABCS 2006. Abstr # 18.來源于3個中心的726名乳腺癌患者 初步診斷后的第32個月，15.4% 的患者檢測到DTCs 中位隨訪時間為 55 個月平均值（月）9無病生存期無病生存期長期無病生存期長期無病生存期總體生存期總體生存期每個每個P.001 播散腫瘤細胞（播散腫瘤細胞（DTCs）在腫瘤轉移過）在腫瘤轉移過

5、程中的重要地位程中的重要地位 唑來膦酸（唑來膦酸（ZOL） 具有抗腫瘤特性，具有抗腫瘤特性， 并能顯著并能顯著 DTC 陽性率陽性率 唑來膦酸（唑來膦酸（ZOL）抗腫瘤特性的臨床研）抗腫瘤特性的臨床研究證據究證據 甲羥戊酸牻牛兒基二磷酸法尼基二磷酸(FPP)牻牛兒基牻牛兒基二磷酸(GGPP)FPP 合成酶RasSRhoSKavanagh et al., PNAS, 2006; Rondeau et al., Chem Med Chem, 2006; Kavanagh et al., JBC, 2006GGPP 合成酶NBPs 抑制了 FPP合成酶, 因此阻斷了對于細胞功能和生存所必需的小信號蛋

6、白的異戊烯化X細胞粘附細胞增殖細胞凋亡血管形成抑制癌細胞粘附到細胞外基質蛋白 (van der Pluijm G, et al. J Clin Invest, 1996; Boissier S, et al, Cancer Res, 1997; etc)抑制癌細胞增生和誘導細胞調亡(Shipman CM, et al. Br J Haematol, 1997; etc)抑制癌細胞遷移和侵襲(Boissier S, et al. Cancer Res, 2000; etc)抑制血管生成(Fournier P, et al. Cancer Res, 2002; Wood J, et al. J P

7、harmacol Exp Ther, 2002; etc)刺激人類 gd T 細胞的擴增(Kunzmann V, et al. Blood, 2000; etc)1213改編自 Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593.侵襲侵襲血管形成血管形成原發性腫瘤原發性腫瘤 轉移轉移粘附和外滲粘附和外滲停滯于遠端的毛細血管停滯于遠端的毛細血管微轉移微轉移抑制血管生成抑制血管生成減少對骨的粘附減少對骨的粘附 協同抗癌藥物協同抗癌藥物 誘導腫瘤細誘導腫瘤細胞調亡胞調亡刺激免疫監視刺激免疫監視 減少基質侵襲減少基質侵襲直接的抗腫瘤效應直接的抗腫瘤效應間接的抗腫瘤效

8、應間接的抗腫瘤效應Primary tumorBoneLiver Brain ZOLZOL1. Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593; 2. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453-458. 14縮寫: BL,基線; Chx,化療; DTC,播散腫瘤細胞; ZOL,唑來膦酸.1. Rack B, et al. Anticancer Res 2010;30(5):1807-1813; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.; 3. Solomay

9、er EF, et al. Presented at SABCS 2008; Abstract 2048; 4. Lin AY, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):20s. Abstract 559.Rack et al1 (N = 172) 每每4周使用周使用ZOL (n = 31) vs 不使用不使用ZOL 6 個月個月 (n = 141)6個月個月051015202530P = .099Aft et al2 (N = 120) 每每3周使用周使用ZOL vs 不使用不使用 ZOL 1 年年(w/Chx) 3個月個月010203040506070P =

10、 .054Lin et al4 (N = 45) 每每4周使用周使用ZOL vs 使用使用BL 2 年年1年年P = .0018DTCs 水平下降的患者水平下降的患者, %01020304050607080P = .012 年年Solomayer et al3 (N = 96) 每每4周使用周使用ZOL (n = 44) vs 不使用不使用ZOL 2 年年 (+ Adj Rx; n = 52) 12 個月個月P = .009010203040506070 15Patients With Persisting DTCs, %Patients With Persisting DTCs, %Pati

11、ents With Persisting DTCs, %4 cycles ET4 cycles ET4 cycles ETZOL (4 mg IV) q3wk2 cycles ETClinical Stage II/III breast cancer(N = 120)2 cycles ETZOL q3wk x1yrSURGERYSequential chemotherapy+/- endocrine+/- trastuzumabAbbreviations: ET, epirubicin/taxotere.Assessment of DTCs in bone marrowRANDOMIZE16P

12、atients With DTC+ Bone Marrow, %No ZOL 28 / 58 25 / 53 ZOL 26 / 60 17 / 56P = .054Abbreviations: DTC, disseminated tumor cell; ZOL, zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.17Patients Who Remained DTC, %No ZOL 30 / 30 15 / 25 ZOL 34 / 34 27 / 31P = .03018Abbreviations: DTC, di

13、sseminated tumor cell; ZOL, zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.Patients With pCR, %19Abbreviations: DTC, disseminated tumor cell; ZOL, zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428. 播散腫瘤細胞（播散腫瘤細胞（DTCs）在腫瘤轉移過）在腫瘤轉移過程中的重要地位程中的重要地位 唑來膦酸（唑來膦酸（ZOL） 具有抗腫瘤特性，具

14、有抗腫瘤特性， 并能顯著并能顯著 DTC 陽性率陽性率 唑來膦酸（唑來膦酸（ZOL）抗腫瘤特性的臨床研）抗腫瘤特性的臨床研究證據究證據 無骨轉移間歇期無骨轉移間歇期(在在18個月時的分析個月時的分析)* 研究者主導型臨床實驗(IIT)BMFS=無骨轉移生存期. 1- 乳腺, 肺部, 頸部,前列腺,結直腸,腎臟,黑素瘤,或者膀胱癌.Mystakidou K et al. Med Oncol. 2005;22:195-201.累累計計的比例的比例時間時間（月月）1.00.2001020304050P0.0005中位中位BMFS,月月ZOL (n=20) 12 無治療(n=20)

15、6主要終點：無骨轉移生存期（BMFS）N=40*研究者主導型臨床實驗(IIT)SRE=骨骼相關事件; OS=總體生存率. Zaghloul MS et al. Int J Clin Oncol. 2010; e-Pub:DOI 10.1007/s10147-010-0074-5Proportion of Patients, %唑來膦酸安慰劑P=0.0041年總體生存率年總體生存率時間時間（周周）100163240720020406080主要終點：骨骼相關事件（SRE）次要終點：第一次出現骨骼相關事件的中位時間，疼痛評分，OSN=4048824566423*研究者主導型臨床實驗(IIT)NSCL

16、C=非小細胞肺癌; TTP=疾病進展時間; OS=總體生存率; BLR=骨病灶反應; BPI=骨痛量表.Zarogoulidis K et al. Int J Cancer. 2009;125:17051709總體生存率總體生存率疾病進展時間疾病進展時間50%P0.001265 days150天天50%578 days384 天天P0.0011.00.20累計生存率累計生存率05001000150020002500生存期（天）生存期（天）A組 (n=87)B組 (n=57)1.00.20累計生存率累計生存率0200400600800疾病進展時間（天）疾病進展

17、時間（天）A組 (n=87)B組 (n=57)主要終點：TTP，OS次要終點：BLR，BPI 得分，骨指標 N=144縮寫: ABCSG-12, 奧地利乳腺和結直腸癌研究組試驗12; ANA,阿那曲唑; BC,乳腺癌; ER, 雌二醇受體; PgR,孕酮受體; q6mo,每6個月; R,隨機; TAM,他莫昔芬; ZOL,唑來膦酸Data from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):679-691. TAM 20 mg/天天ANA 1 mg/天天 治療持續時間：治療持續時間：3 年年(平均隨訪時間：平均隨訪時間：48 個月個月) 研究終點：研究終點：主要終點

18、：第5年無病生存(DFS)次要終點：無復發生存，總體生存 (OS)，骨密度 (BMD)，安全性全部全部4組接受了戈舍瑞林組接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天天TAM + ZOL每每6個月個月4 mgANA + ZOL每每6個月個月4 mg隨機隨機長期監測長期監測5 年再發和年再發和5年生存期年生存期(DFS, OS)3年年BMD5 年年BMDN = 1,803絕經前的患者絕經前的患者乳腺癌乳腺癌I/II期期(分層分析分層分析, n = 404)分層研究分層研究: ER+ 和和/或者或者PgR+ 年齡年齡 分期分期 分級分級 淋巴結淋巴結狀態狀態24縮寫: ABCSG-12,奧地利乳腺和結直腸癌

19、研究組試驗12; DFS,無病生存率; HR, 風險比; ZOL,唑來膦酸Line graph reprinted from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):679-691.Bar chart reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284隨機后的時間（月）隨機后的時間（月）無病生存率無病生存率, %ZOL vs 無無ZOL(n = 904)無無 ZOL(n = 899)ZOLDFS事件事件, n0102

20、0304050607080901029690411010202不伴先前再發的死亡不伴先前再發的死亡繼發性惡性腫瘤繼發性惡性腫瘤對側乳腺癌對側乳腺癌遠處復發遠處復發局部復發局部復發ZOL無無-ZOLHR = 0.64P = .01平均隨訪時間平均隨訪時間 = 48 個月個月無無-ZOL (83個事件個事件) vs ZOL (54 個事件個事件) 絕對差絕對差 = 2925DFS事件事件TAM 20 mg/天天ANA 1 mg/天天 治療持續時間：治療持續時間：3 年年 全部全部4組接受了戈舍瑞林組接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天天TAM + ZOL每每6個月個月4 mgANA + ZOL每每6

21、個月個月4 mg隨機隨機DFS和和OS的的隨訪隨訪治療終止治療終止治療后的結局治療后的結局 (2 年年)ABCSG-12的的益處益處縮寫: ABCSG-12, 奧地利乳腺癌和結直腸癌研究組試驗12; ANA,阿那曲唑; DFS,無病生存率; OS, 總體生存率; q6mo,每6個月; R, 隨機; TAM,他莫昔芬; ZOL,唑來膦酸.56716229隨機化后的時間（月）隨機化后的時間（月）無病生存率無病生存率, %ZOL vs 無無 ZOL(n = 903)無無ZOL(n = 900)ZOLDFS 事件事件, nZOL無無ZOLHR = 0.68P = .008縮寫: ABCSG-12, 奧

22、地利乳腺癌和結直腸癌研究組試驗12; DFS, 無病生存率; HR, 風險比; Tx, 治療; ZOL,唑來膦酸Reprinted from Gnant M, et al. ASCO 2010, abstract 533. 10090807060504030201001224364860728496108012010080604020044611015 無無-ZOL (110個事件個事件) vs ZOL (76個事件個事件) 絕對差絕對差 = 34DFS事件事件27不伴先前再發的死亡不伴先前再發的死亡繼發性惡性腫瘤繼發性惡性腫瘤對側乳腺癌對側乳腺癌遠處復發遠處復發局部復發局部復發縮寫: ABC

23、SG-12, 奧地利乳腺癌和結直腸癌研究組試驗12; ANA, 阿那曲唑; DFS, 無病生存率; HR, 風險比; TAM, 他莫昔芬; ZOL, 唑來膦酸. Reprinted from Gnant M, et al. ASCO 2010, abstract 533.100908070605040302010012243648607284961080隨機化后的時間（月）隨機化后的時間（月）100908070605040302010012243648607284961080隨機化后的時間（月）隨機化后的時間（月）ANATAMZOL無無 ZOLHR = 0.68P = .06ZOL無無 ZOL

24、HR = 0.67P = .07無病生存率無病生存率, %無病生存率無病生存率, %研究研究終點終點主要終點：12個月時的骨礦物質密度 (BMD)次要終點：36個月和60個月時的BMD，疾病復發，骨指標，骨折 縮寫: ER,雌二醇受體; PgR, ,孕酮受體; R,隨機; SD,標準差; Z-FAST,擇泰-弗隆輔助的協同試驗. . Identifier: NCT00050011.來曲唑來曲唑 + 每每6個月個月4 mg唑來膦酸唑來膦酸 來曲唑來曲唑N = 2,194乳腺癌乳腺癌I IIIa期期 絕經后或腫瘤治療導致絕經后或腫瘤治療導致的

25、閉經的閉經 ER+ 和和/或者或者 PgR+ T 得分得分 2 SD延遲的延遲的唑來膦酸唑來膦酸下面如果有下面如果有1項出現：項出現： BMD T 得分得分 60 years.縮寫: CI, 置信區間; CTRL, 對照; DFS, 無病生存率; HR, 風險比; OS, 總體生存率; ZOL, 唑來膦酸. Reprinted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5. 總體生存率總體生存率 29% 1234520406080時間時間, 年年ZOL (n = 550)55053250947544820255153650246642419

26、1CTRL (n = 551)調整的調整的 HR = 0.7195% CI = 0.54, 0.94; P = .017死亡數為死亡數為86 vs 120ZOLCTRL00100生存患者生存患者, %風險數量風險數量147 (26.1%)116 (21.1%)總事件總事件無再發死亡其它遠處骨 +/- 其它遠處局部典型優勢比絕經組的描述絕經組的描述Pre + 5 years postmenopausal 21 (異質性) = 5.34; P = .02優勢下降優勢下降 ( SD) 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 0.2 0.4 0.6 0.8N = 1,041247個事件N = 2,31

27、8505個事件高水平雌二醇環境高水平雌二醇環境低水平雌二醇環境低水平雌二醇環境HR = 0.76 (95% CI = 0.60, 0.98)HR = 1.13 (95% CI = 0.95, 1.35)縮寫: CI, 置信區間; DFS, 無病生存率; HR, 風險比; SD, 標準差.Adapted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.絕經組的描述絕經組的描述ABCSG-12由內分泌療法引起的絕經由內分泌療法引起的絕經DFS 風險比優勢下降優勢下降 ( SD)N = 1,803183個事件個事件 0.2 0.4 0.6 0.8

28、1 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0*在雌二醇受體狀態, 淋巴結狀態和T期不平衡方面所做的調整.縮寫: ABCSG-12, 奧地利乳腺癌和結直腸癌研究組試驗12; DFS , 無病生存率; ER, 雌二醇受體; SD標準差.改編自 Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5. 絕經超過絕經超過5年年a N = 1,041247個事件個事件AZURE：提高：提高 29% OSABCSG-12：提高：提高 32% DFSZO-FAST：提高：提高 34% DFS多個試驗證明多個試驗證明ZOLZOL對于雌激素去勢的乳腺癌婦女具有抗腫瘤特性對于雌激素

29、去勢的乳腺癌婦女具有抗腫瘤特性 化療化療輔助治療輔助治療新輔助療法新輔助療法 AZURE 新輔助療法新輔助療法 (n=205)9 RITS 下降了 44% (P=.006) 病理的CR 率 Aft 持續持續DTC+的的BC患者患者 (N=120)10的比例 (P=.054) Back 2011：第個月仍：第個月仍 DTC+的的BC患者患者(N=172)11比例比例 (P=.099) AZURE6(絕經前或絕經后絕經前或絕經后;n=2,258)5 組間DFS較為相似 ZOL治療時OS 的趨勢(P=.07) Z-FAST/ ZO-FAST (N=1,667)743% DFS (P=.0183) A

30、BCSG-128 (N=1,803) DFS 36% (P=.01) AZURE6 (絕經超過絕經超過5年年或者或者 60歲歲; n = 1,041) DFS 24% (P=NR) OS 29% (P=.017)轉移轉移 膀胱膀胱癌癌 (N=40)1 OS (P=.004) RCC (n=46)2 骨性病灶出現的時間 (P=.014) 肺肺癌癌 (N=144)3 OS (P.001) 多發性骨髓瘤多發性骨髓瘤 (N=1,960)4 OS (P=.012) DFS (P=.018) 多發性骨髓瘤多發性骨髓瘤 (N=94)5 5年OS (P.01)縮寫: ABCSG, 奧地利乳腺癌和結直腸研究組;

31、 BC, 乳腺癌; CR, 完全反應; DFS, 無病生存率; DTC, 播散性腫瘤細胞; MM, 多發性骨髓瘤; OS, 總體生存率; RCC, 腎細胞癌; RITS, 殘余浸潤性腫瘤直徑; ZOL,唑來膦酸.1. Zaghloul M, et al. Int J Clin Oncol. 2010;15:382-389; 2. Saad F, et al. BJU Int. 2005;96:964-969; 3. Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009;125:1705-1709; 4. Morgan G, et al. Lancet. 2010;376:1989-1999;