1、新藥臨床試驗方案設計中的若干問題新藥臨床試驗方案設計中的若干問題 鄭青山中國臨床藥理學與治療學雜志社安徽省藥物臨床評價中心無對照組設計無對照組設計lI，IV期臨床試驗常采用l探索性試驗階段也可采用，確證性試驗一般不用l適應證尚不明確時，如抗腫瘤藥l不設對照組，僅設2-3個劑量組，分析量效關系l因無已知標準參照，故不能確定有效到何種程度（絕對藥效），因此存在缺陷。l既能分析量效關系，又有陽性對照和安慰劑對照是理想的設計，但需要足夠例數，有時難以實施。陽性對照藥選擇原則陽性對照藥選擇原則l陽性藥的選擇原則應是“公認有效，類同可比”l“類同可比”較“同類可比”更有可操作性，尤其是中藥臨床試驗。l公認

2、有效應指公認有效的藥物、公認有效的劑量、公認有效的療程。l公認有效的劑量是指在陽性藥法定說明書的有效劑量范圍內確定。注意說明書和教科書劑量不一致時的選擇。幾種臨床優效性試驗幾種臨床優效性試驗l試驗藥低劑量和高劑量比較l安慰劑與試驗藥比較l基礎治療+安慰劑 與 基礎治療+試驗藥比較l以上試驗的優效標準不同，例數估算不同l基礎治療不應達到標準治療的效果，應有試驗藥發揮藥效的空間。仿制藥與被仿藥作對照的設計仿制藥與被仿藥作對照的設計l如劑型相同，原則上應作等效性試驗l如仿制藥與被仿藥劑型不同，原則上應該用等效性分析，不宜用非劣性和優效性試驗，否則說明理由。l非劣性試驗與對照組的低側比較，不管高側，有

3、可能優于對照組，而仿制藥優于被仿藥需說明原因。非劣性試驗中的對照藥選擇非劣性試驗中的對照藥選擇l非劣性試驗因樣本量較小，故最為常見。l非劣效標準不宜事后確定。多數情況為陽性對照藥的15%。l對照組有效率很低時，常不宜用非劣性試驗，否則試驗藥療效極低時也可通過檢驗。藥效指標的合理性等級劃分藥效指標的合理性等級劃分l又稱有序分類指標l目前的新藥試驗例數，藥效等級劃分用4級最為適當：痊愈（臨控），顯效，進步，無效總有效率=（痊愈+顯效）/觀察數等級過少不利比出差異，等級過多統計效率下降。l等級之下再劃等級，如病情“輕、中、重”下現分析“痊愈、顯效、進步、無效”，每個等級例數過少，統計效率下降。藥物耐

4、受性相關因素藥物耐受性相關因素l職業與藥物耐受性相關，體力勞動者耐受性好l職業不宜過多劃分，不要重疊l男性耐受性常比女性好l病重者耐受性比病輕者好l兒童較復雜保守估計原則保守估計原則l新藥結論強調有較高把握，常作保守估計。l療效性分析，有效和無效難以確定時，以無效統計l安全性分析，可疑的不良事件，可算作不良反應兩種類型的三組平行設計兩種類型的三組平行設計l三組平行，一個對照，兩個試驗藥，屬高效設計。l三組平行，一個對照，試驗藥兩個劑量，與以上不完全相同。因為后者兩個劑量可合并分析不良反應發生率和有效率。評分指標變化值問題評分指標變化值問題l中醫證候評分極為常見l評分指標數據，數據同乘、同除以同

5、一數，均數和標準差也同樣變化，統計結果不變。l同加同減相同數字，均數相應增加，標準差不變，統計結果不變。但是，中醫證侯打分，治療前常有0，同加上1，以算變化值（無必要）可以，但算變化率不可。l合理的評分應能體現敏感性、特異性、定量化要求（不作為半定量數據）l合理的評分可同時作計量、計數和等級分析兩種期中分析兩種期中分析l期中分析，有揭盲和不揭盲之分。l不揭盲時，可調整病例分配（成段轉移病例），改變入選標準、排除標準等。l只做II期，不做III試驗者，為防預先估算的例數不夠，可預選多設一些藥物號，在期中分析后，確定是否使用（即增加例數）。l方案中事先規定可修改的內容PP和和ITT分析結論分析結論

6、lPP分析的療效不總是好于ITT分析，例如，如有幾個療效很好者因故脫落，就有可能ITT好于PP分析。因此，可事先定義因治愈而中途退出的病例歸為合格病例。lPP和ITT結果不一時，可比性分析應分別作PP集和ITT集比較。l在優效性檢驗中，一般以ITT集是主要分析集。l在非劣效研究中，PP集可能產生偏倚。lITT與PP結論一致時，結果更好。 受試者重復入組問題受試者重復入組問題l同一病人先后兩次入組，間隔時間大于方案規定的不宜參加臨床試驗的時間，盡管不違反方案，可不可入組。l臨床試驗中重復原則指的是合理的病例數，即在規定的人群中考察其有效性和安全性。重復入組者客觀上減小了這種人群數，故第二次入組者

7、作為剔除病例處理。單個中心病例整體剔除單個中心病例整體剔除/調整調整l多中心試驗中，如有一中心，既違反盲法（嗅藥取藥）、又違反隨機和多中心原則（改變對歸照藥劑量），可剔除整個中心的病例，或作為開放組處理，結果供參考。l無明顯原因出現某一中心試驗藥與對照藥療效與其他中心相反時，且差異有臨床意義，可根據情況，確定是否整體剔除。l某中心無法和其他中心同步進行試驗時，應及時替補研究單位，或分配至其他中心。例數估算與步進法分析例數估算與步進法分析l例數估算時，不能僅估算試驗藥例數，對照藥例數也應符合統計學要求。l非劣性試驗例數較少，常被采用。實際分析時，可允許對同一試驗數據同時進行非劣性、等效性、優效性

8、分析。但需事先確定非劣、等效和優效標準。探索性試驗探索性試驗l試驗目的很重要，如寫成探索性研究，可增加試驗的靈活性，探索內容包括：有效性、安全性、劑量大小、療程長短、適應癥。lII期常作探索性試驗，如III期的低劑量已知為有效劑量，也可作進一步劑量探索，因例數多，有優勢。l可變劑量設計在探索性試驗中具有重要意義。雖然ICH E9未提及，但ICH的其他章節，多次提到可變劑量設計，不完全等同于“平行組設計” ，如多處提及forced titration, optional titration。 剔除病例與試驗質量剔除病例與試驗質量l如試驗已做到目標例數，不宜宣布試驗結束，也不宜將余下病例作為刪除病

9、例處理。一是不符合方案，二是常冒風險，不能保證已入組的病人全部為合格病例。此時導致剔除遠遠大于脫落。l終止試驗的病例中，脫落病例應大于剔除病例，剔除病例過多說明試驗質量控制有問題。搶救藥物的試驗設計搶救藥物的試驗設計l特殊的急救藥物可不設盲l如設盲，但緊急破盲程序應簡單，不能耽誤搶救，且事先確定應急方案。l急救類藥物，重在挽救生命，用藥前可不考慮肝腎功能等。l抗惡性腫瘤的藥物，有時重在考慮療效，不良反應退居其次。中心間差異問題中心間差異問題l當各中心例數較少時，極易出現中心間差異 痊愈 顯效 進步 無效 總有效率 中心1 A 2 3 3 2 5/10 (50%) B 3 4 3 0 7/10 (70%) 中心2 A 3 4 2 1 7/10 (70%) B 2 3 3 2 5/10 (50%)l各中心例數較少時，應正確看待中心間差異安全性指標的設計與評價安全性指標的設計與評價l安全性指標的事先估計：基礎實驗和同類藥文獻，設計觀測指標l安全性數據治療前后同組比較，以及兩組間假設檢驗分析比較，常可看出趨勢變化，雖然結果不寫進使用說明書，但對判斷安全性具有意義。因此，統計報告中作對安全性