1、.c n維甲酸治療分化型甲狀腺癌 袁耿彪，匡安仁 核醫學科，四川大學華西醫院，成都，610041E-mail:1摘要：分化型甲狀腺癌（DTC）占甲狀腺癌的80%以上，手術切除、放射性碘（I）治療和促甲狀腺素（TSH）抑制治療的聯合應用，是目前臨床治療DTC最有效和應用最廣泛的方案。但是，有 1/3轉移的DTC患者在疾病的發展過程中， 腫瘤細胞的分化程度可發生明顯改變，導致DTC細胞攝碘、合成甲狀腺球蛋白（TG），碘的有機化、TSH調節甲狀腺細胞的重要 功能減低或者喪失。目前臨 床應用維甲酸（RA）誘導治療失分化甲癌患者（dDTC），但對RA的臨床作用有 一

2、定的爭論，因此，沒有得到廣泛性應用。本文的目的，闡述RA在dDTC的臨床應用及它的局限性和不足，現綜述如下： 關鍵詞：維甲酸 分化型甲狀腺癌131一 DTC失分化的原因目前認為引起DTC細胞失分化的原因有經131 I治療后，未被殺死的DTC細 胞的代謝過程都可能因輻射作用的影響發生改變，特別是 TG的合成和碘代謝易 受影響，從而失去攝碘能力。在131I治療前就可能存在具有不同攝碘能力的腫瘤細胞克隆，I治療選擇性地131殺死攝碘能力強的細胞，而攝碘能力差的轉移灶 DTC細胞的形態和功能均發生 明顯的改變，細胞攝取131I的功能明顯減低，是影響 DTC患者預后的主要原因 之一。未經甲狀腺全切131

3、（1）手術或未經I去除后術殘留甲狀腺組織的 DTC患者，其局部或遠處轉移灶 腫瘤細胞的失分化程度高于原發灶這一現象較為常見。隨著年齡的增加，失分化轉移灶的發生 率也逐漸增加，65歲以上高達40%。（2）二RA的化學結構及其作用機理2.1 RA的作用機制和代謝途徑 RA作為維生素A在體內代謝的活性產物，在脊椎動物胚胎發育、細胞生長分化 等基本生物學活動中起著重要作用。食物中類維生素A，經視黃醇脫氫酶形成視黃醇（ROH），ROH從肝臟釋入血漿，經視黃醇結合蛋白（RBP）運輸到組織，由 特異的RBP膜受體介導攝入細胞或 ROH直接擴散到細胞內。ROH經一系列脫氫 酶的作用形成RA。細胞漿內有兩種蛋白

4、：胞漿視黃醇結合蛋白（CRBP I，CRBPH ）及胞漿 RA結合蛋白（CRABPI，CRABP U）和ROH，RA結合，只有未經結合或未降解的RA才能與核內兩種受體RARs和RXRs(分別有a氏丫三 種亞型)超基因家族(類固醇/甲狀腺素/RA)結合，通過三種途徑調控基因的表 達， 結合靶基因起始區上的RA反應單元(RARE)，上調基因的表達(活化轉 錄)；間接抑制其它核轉錄因子(如AP1)的活性，下調其它基因的表達，即活化 的RA-受體復合物與協同因子蛋白相互作用及螯合，下調 API反應性基因的表 達。RARs以ATRA為反應底物，RARs和RXRs以9c-RA為反應底物.另一類 對RA起反

5、應而不結合RAR及RXR蛋白，揭示可能還存在其它受體。2.2 RA的化學結構維生素A產物包括體內自然代謝的和體外合成的同分異構體 (RAs)。自然RAs包 括全反式 RA( ATRA)，9順式 RA (9c-RA)，11順式 RA (11c-RA )和 13 順式RA (13C-RA)。這1高等學校博士學科點專項科研基金資助課題：20020610082 .c n類RAs化學性質不穩定，遇光易分解，臨床應用副作用大。為了減少不穩定性和 副作用，在RA分子結構的基礎上，體外合成了一系列新結構的RA化合物。商品化的第一代RA，主要有2RA (Tretinoin)

6、，分子結構與自然類RA沒有區別；第二代RA:愛索思或異維A 酸，阿維A酯和阿維A酸(Isotretinoin，Etretinate，Etretin);第三代RA :達芙文和他扎羅汀 (Adapalene，Tazaroteneg RAs與療效有關的結構分為三個部分：親脂基團，烯鍵和羧基，其中9 14側鏈中的雙鍵對保持RA的生物活性具有重要作用I IKR4在臨床RA的研究和應用方面，至今已超過六十年，自1959年應用于臨床以來,到目前還有新合成的藥物不斷問世。第一代RA類藥物保持了 RA基本結構及藥理作用。常用的是ATRA或稱之為RA。化學性質不穩定，對光敏感，易分解。 主要有皮膚粘膜刺激作用，中

7、樞神經系統的毒性作用，致畸作用以及肝功損傷和 其它的一些副作用。商品化的第二代愛索思(Isotreti noin)化學結構仍然是第一代 RA : 13C-RA，差別在于碳鏈結構上的調整，降低了 RA的致畸胎作用，同時感 光性、皮膚粘膜的刺激性也下降。第二代RAs藥物，以阿維A酯(Etret in ate)和阿維A酸(Etreti n)為例，親脂基團被 甲基化和乙酰化，羧基基團被羥基化、甲基化，仍保持了直鏈結構，增加了親脂 性，感光性和刺激性有所下降。第三代RAs藥物，Adapalene是一種穩定的萘的羧酸化合物之一，是萘甲酸的衍 生物，其化學名為6-3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基卜2-苯甲

8、酸，化學結構中有3個 RAs的主要藥效基團成分，其中以萘置換了RA分子的烯鍵，使分子結構剛性增強，化學性質十分穩定，親脂基團為親脂性更強的藥效基團金剛烷-甲氧苯基所代替，是一種局部外用RA，可與特定RARs結合，作用機制跟tretinoin相似。 Tazarote ne結構是將多烯側鏈中的雙鍵摻合到雙環結構中，并再組成一個線型三 鍵系統，將游離酸轉換成乙基乙酯前藥形式。因為乙基乙酯在局部效應和毒性模 型中顯示較好的治療指數。將煙酸結構N引入是為了確保乙基乙酯能迅速代謝成活性游離酸形式，可避免藥物在體內蓄積和酯類半衰期長的問題，將“ S”入嗜酯環中有利于迅速氧化滅活代謝。Adapalene和Ta

9、zarotene的基本結構與Tretinoin 有許多不同，但都可以與 RARs結合，產生跟tretinoin相似的作用。目前有各種 RA藥品不斷問世，醫生和患者往往對新一代的產品抱有較高的期待，但是新產 品往往只是降低刺激感，療效未必有明顯的提升。Adapalene及Tazarotene則改善 了上述的缺點，提高了患者的忍受度，不過 RAs藥劑被列為懷孕用藥C級，懷孕 婦女不宜應用。.c n三臨床應用3.1急性早幼粒細胞性白血病（APL）及其它疾病的應用：APL是我國臨床上第一個應用ATRA誘導分化和針對腫瘤特異性標志分子進行治 療并取得顯著療效的人類惡

10、性腫瘤，緩解率可達90%以上，開創了有別于傳統腫瘤治療的誘導分化療法。國內外體外實驗表明，ATRA對急性非淋巴細胞性白血病、畸胎瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌，肺癌，肝 癌等多種組織來源的腫瘤細胞株都有明顯抑制增生和誘導分化雙重作用。這一研 究成果促使我們開展 ATRA在DTC方面的研究。3.2 DTC方面的應用：（3）Simon等用13C-RA治療20例dDTC （濾泡癌8例，乳頭狀癌7例，混合型 5例人劑量為1.5 mg/kg/d,療程至少5周，結果表明，RA誘導后50%腫瘤細胞再分化， 增加了腫（4）瘤細胞攝碘的能力，38% DTC病灶縮小，取得了治療效果。Fran

11、k等研究了 一例67歲女性患者。首次診斷為非毒性甲狀腺結節，行局部切除術，47年后，細針穿刺活檢為甲狀腺131131131惡性腫瘤（濾泡狀許特爾型，W期），行甲狀腺全切術和I去除，經三次I治療后，I131顯像仍有輕微的I攝取，PET顯像有新的病灶，異常糖攝取，給予13c-RA，0.9mg/kg,兩131 131131個月后，給予l11.1GBq,l治療后顯像的轉移病灶與治療前 PET顯像病 灶相同，I放射（5） 性攝取增加。Frank等又報道使用13c-RA治療12例dDTC （濾泡癌4例， 乳頭狀癌6例，混合型2例），給予1- 1.5mg/kg/d最大劑量1.74 mg/kg，最小劑量0.6

12、5mg/kg， 療程8周，2例患者有明顯的放射性攝取，3例患者有輕微的攝取，7例患者無明 顯改變。2002年Simon(6) 等增加RA觀察的樣本量，用量為1.5 mg/kg/d,療程5周，50例dDTC中， 有13例患者放射性攝取增加，6例患者病灶縮小。研究結果表明僅有 26% dDTC 獲得了 RA誘導效果，治(7) 療效果僅有12%。2004年Schort等報道用Isotretinoin治療了 16例dDTC(濾泡癌9例，乳頭狀癌5例，許特爾型2例)，1.5mg/kg/d，療程8周，僅有1例患者有放 射性攝取增加。研究結果對 RA的誘導分化治療持否定的態度，但也考慮可能多 數患者為低分化

13、患者，2(8) 例許特爾型以及高碘飲食的原因。國內張輝等研究了56例DTC患者，對 照組和RA觀察131組分別為28例，觀察組在I治療前6-8周服用RA 1 - 1.5 mg/kg/d,治療后以 甲狀腺球蛋131白(HTG 20ug/L為界定值)和I顯像進行療效判斷，判斷標準：治愈:血TG正 常(0 -20 ug/131131L)，和I全身顯像未見甲狀腺和轉移灶；有效:TG正常，I全身顯像甲狀腺和 轉移灶縮小、131吸碘率降低或數量減?。粺o效:TG高于正常值，I顯像見有新的轉移灶或轉移灶 數量、大小131和吸I率均無改變或病人死亡。對照組和觀察組的治愈、有效和無效的比率 分別為39.3 %、1

14、3146.4%、14.3 %; 78. 6%、21.4%，無1例復發，研究結果表明，RA介導I治 療提高了甲狀131腺病灶的攝碘能力，使DTC患者術后I治療的療效大大提高，且有效的防止DTC復發/轉移。3.3 RA治療dDTC療效的評價：19982004年國外RA誘導dDTC病灶再分化的小樣本治療結果說明，650% 的dDTC轉移131131病灶恢復攝碘的功能，I治療后病灶縮小12%38%。RA增加dDTC細 胞攝碘功能，I能殺死腫瘤細胞，使病灶縮小，但治療后效果的不足一是：治療有效率低；二是：治 療有效率的變化范圍大。致使 RA誘導dDTC后，療效無法有確切的答案，因此 在臨床應用中受到了一

15、定限制。國內張輝等研究目的：是否增加DTC病灶的攝碘能力？能否預防DTC病灶的失分化？治愈率和有效率說明 DTC患者經 RA治療后，明顯提高了 DTC病灶的攝碘能力和治療效果，但報.c n道未說明TG測定方法和I全身顯像的劑量，且TG判斷標準不符合核醫學規范和 主流觀點，有可能會增加假陰性，因此，治療效果的結論值得商榷。無1例DTC患者復發/轉移，說明RA同時也防止DTC失分化。RA對人癌前病變的化學預防 已有大量報道，1985年，歐洲NCI組織，用大劑量維生素A棕櫚酸對肺癌、頭頸部癌 進行人群化學預防，結果顯示：新生癌率下降，五年（9）存活率明顯提高（6

16、5%vs51% , P < 0105）,另一個原因，患者資料中只包括乳 頭狀和濾泡131狀DTC患者，而且都是手術后DTC患者。丨去除甲狀腺組織的療效，與殘存 甲狀腺組織多少131及其攝碘能力有密切的關系，我科內部資料顯示：70-80%的DTC患者需要二次I治療，并且DTC自然病程長，觀察時間受到了限制，對于該結論應持謹慎態度，需要大 規模的、隨機的、多中心的觀察。3.4 RA療效不佳的原因可能有：RA雖然增加了 dDTC病灶攝取碘的能力，但碘在細胞內的滯留時間沒有明顯 延長。大量文獻報道說明：RA誘導DTC再分化，上調DTC細胞NIS mRNA的 表達，增加NIS蛋白表達，由此可以增加

17、腫瘤細胞的攝碘能力，但對于 NIS突變 或者未分化DTC不表達NIS，不能上調NIS基因，NIS蛋白表達低下，不能增加 攝碘功能；DTC細胞過氧化物酶（TPO） mRNA表達缺失或低下，造成了細胞 的有機化功能障礙，攝入碘后，不能很快在細胞內有機化；也可能與細胞頂側 膜氯碘轉運體（PDS） mRNA表達低下有關，PDS功能是將細胞內的碘轉用到濾泡腔，與酪氨酸殘基結合，合成碘化甲狀腺球蛋白，PDS mRNA表達低下,造成細 胞內碘轉運障礙；有可能在 TPO和PDS雙重作用下，導致碘不能有效在細胞內 轉用和滯留，可能是造成治療效果不佳的原因之一。正常情況下，RARs超基因家族與核內共抑制物CoR(

18、核受體共抑制物N-CoR，RA、甲狀腺素受體沉默調 節子SMRT, mSin3A,mSin3B，組蛋白去乙酰化酶 HDAC)結合，核小體組蛋白去 乙?；３秩旧w的致密卷曲結構來抑制轉錄。在RA存在的情況下，共激活物CoA(CBP/P300, P/CAF，ACTR，TIF-1/TIF-2等，均具有組蛋白乙?；钚? 取代CoR與RAR/RXR異二聚體結合，核小體組蛋白乙酰化使染色體結構舒展而 激活轉錄。因此RARs轉錄因子的活性決定了前體細胞的分化，當RARs突變或RARs基因與其他基因融合，就會引起相應的功能改變，RARE、協同因子以及轉錄后信號傳導如何在時間上、空間上進行調節，仍需要進一

19、步研究。3.5 APL和dDTC治療的區別：90%以上APL患者具有特征性染色體易位現象t(15;17),t15的早幼粒細胞白血病 (PML)基因與17q的RARx基因融合，表達融合基因：PML/RARa，RARx /PML， 編碼PML/RAR 融合蛋白。融合蛋白具有不同于 RAR基因編碼的正常野生型 RARx的功能，可阻斷粒細胞的分化成熟，導致APL發生，而該基因也成為RA治療的靶基因。t(11;17)易位少見，11號染色體的早幼粒細胞白血病鋅指(PLZF)基 因與RAR 基因融合，表達 PLZF/RAR基因，編碼PLZF/RAR 融合蛋白，與 RARE結合，行使RA依賴轉錄因子的功能，對

20、抗野生型 RAR，可阻斷粒系在早幼 粒細胞階段的分化，但是PLZF與PML重排在功能上有本質的區別，此類患者對 ATRA的誘導分化不敏感，預后極差。DTC發病機制仍未明確闡明。文獻報道， 在DTC細胞，轉錄因子以及協同調節因子表達差異，可能造成RA誘導DTC分化治療效果的差異。3.6 RA劑量，療程RA劑量和療程主要受RA毒副作用的影響。RA的毒副作用主要是針對上皮細 胞。在人體組織來源中，上皮組織具有其獨特性，有被覆上皮；腺上皮；感覺上皮；特化上皮。針對這些上皮組織，RA治療后，患者有：粘膜上皮的毒副作 用，表現為口干，唇炎，唇裂，鼻炎，毛發脫落等，發生率高，但程度不重，一 般無需減量或停藥

21、，僅需對癥處理。 肝功能受損：肝細胞是一種特殊分化的上 皮細胞，構成肝臟的實質部分，且 RA的前體物質在肝臟中代謝，因此，常表現 為轉氨酶升高，甘油三脂增加，伴有血清膽固醇和低密度脂蛋白的升高和高密度 脂蛋白降低。需要使用降酶保肝藥物。神經系統癥狀：高顱壓綜合征，RA過剩131.c n致血中葡萄糖酸增加，后者有較強的膜表面活性作用，致使溶酶體膜受損，刺激 脈絡叢分泌大量腦脊液致顱壓增高。用地塞米松及甘露醇可脫水降顱壓，若 ATRA減量或停用亦可緩解，再用時可復發。對神經系統感覺上皮損傷可能導致 頭暈，視覺模糊，幻聽表現，減量后減輕或者消失，可以對癥處理或者

22、停止治 療。致畸作用RA致畸可能是激活了 RAR5 2，RAs致畸的嚴重性與受體的誘導 有關系，一旦產生了這種受體，它就可以結合RA引起RA反應子基因表達的改變。RA導致的白細胞升高，弓I起白細胞淤滯綜合征，弓I發呼吸窘迫、顱內出 血、臟器梗塞等。高組胺綜合征，引起發熱、潮紅體克、消化性潰瘍等常見于 RA治療APL。RA治療DTC患者所發生的毒副作用，文獻報道缺乏系統性評 價，一般認為約有30%DTC患者有皮(6)膚粘膜和肝功受損的表現。Schort等進行了詳細地觀察，發現16例DTC患 者中，69%有皮膚干燥，75%唇炎，鼻血有31%，視覺模糊有12%，轉氨酶升高有75%， 甘油三脂升高有5

23、0%，患者均可以忍受。由于上皮細胞分布的廣泛性，RA的毒副作用表現的癥狀有多樣性。但目前未見有因為RA的毒副作用而停止RA治療的文獻報道，但在我科的研究中，100%的DTC患者出現頭暈，甚至站立不穩的 表現。少數DTC患者因無法耐受，放棄了治療，其原因仍在研究當中。RA的使用過程中，可以先使用小劑量，觀察RA的毒副作用及其患者的耐受性。由于RAs的毒副作用，不能加大RAs的劑量，延長使用療程，其臨床作用的觀察仍受 到一定的限制，隨著二代和三代 RAs的不斷問世，其產品化學性質的穩定性會明 顯增加，且大大減低其毒副作用，可以嘗試使用較大劑量進行觀察研究，相信 RAs在腫瘤的誘導方面，有更大的潛力

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