1、 凍干機及其自動進出料系統凍干機及其自動進出料系統 URSURS 用戶需求標準用戶需求標準 URSURS用戶：用戶：部門：部門：位置：位置：文件編號：文件編號：版本：版本：文件編號文件編號制定制定日期日期2013.8.232013.8.23審核審核日期日期批準批準_日期日期_審核和批準審核和批準名字名字公司公司職能職能簽名簽名日期日期編寫GMP 咨詢師審核GMP 經理審核生產經理審核工程經理審核驗證經理審核項目經理批準QA 經理版本歷史版本歷史版本版本.日期日期編寫人編寫人變更描述變更描述 目錄目錄1.1.概述概述.1.11.11.1 范圍范圍.1.11.21.2 遵循方針遵循方針.1.11.

2、31.3 法規和指南法規和指南.1.12.2.介紹介紹.1.12.12.1 目的目的.1.12.22.2 范圍范圍.1.12.32.3 描述描述.1.12.42.4 說明說明.2.23.3.術語術語.3.34.4.用戶要求用戶要求.4.44.14.1 生產能力生產能力.4.44.24.2 工藝要求工藝要求.4.44.34.3 功能功能.5.55.5.自動進出料自動進出料.10.106.6.公用系統公用系統.10.107.7.環境環境.11.118.8.清潔要求清潔要求.11.119.9.限制和要求條款限制和要求條款.11.1110.約束條件約束條件.12.12 第 0 頁1.概述概述 1.11

3、.1 范圍范圍本文件的起草用來確認IronIron SpiritSpirit設計對準備采購的凍干機及其自動進出料系統的規格和性能要求。本文件內容涉及設備、測試步驟、規格、文檔和參考書目，所有這些將支持凍干機及其自動進出料系統 URSURS 的合理性。1.21.2 遵循方針遵循方針本 URS 文件的起草符合IronIron SpiritSpirit設計的質量方針和要求。1.31.3 法規和指南法規和指南整個系統或設備必須符合中國現行 GMP，美國 FDA 和歐盟 GMP 的要求。另外，供應商所供應系統或設備應該符合以下使用的法規和指南：ISPE 制藥工程基準指南系列無菌生產設施（第二版）2.介紹

4、介紹2.1 目的目的 該文件的目的是定義位于生產廠房二樓的凍干制劑車間凍干機的用戶需求標準。 該 URS 在移交給供應商之后，將意味著所有指定的要求被涵蓋在供應商的供應范圍之內。2.2 范圍范圍序號序號設備名稱設備名稱部門部門流程圖位號流程圖位號地點地點1.2.2.3 描述描述本文件是IronIron SpiritSpirit設計制定的用以說明無菌凍干粉針劑的凍干機及其進出料系統的用戶要求，目的是協助用戶通過重要的部件、關鍵參數和必需的選擇，一可能的最有效的花費去獲得滿足用戶需求的無菌東干粉針劑的凍干機及其進出料系統。供應商然后根據用戶需求標準對無菌凍干粉針劑凍干機及其進出料系統進行報價。UR

5、SURS 是與選定的設備供應商簽訂的購買協議的一個主要部分。供應商要遵守本文件中的信息和條件以及IronIron SpiritSpirit設計的購買條款和條件。凍干機機箱和進出料系統安裝在二樓的 cGMPcGMP 的 100100 級區域房間內，且凍干機機箱采用靠墻安裝的方式，將其大門貼墻安裝，以方便維修；凍干機機組設置在一樓普通生產區域，凍干機采用二層樓結構。第 1 頁制定設備驗證計劃，概述關于無菌凍干粉針劑凍干機及其進出料系統驗證的計劃任務和期望值。該驗證計劃作為無菌凍干粉針劑凍干機及其配液系統附件附于文本之后。供應商要承擔驗證計劃和文件里列出的具體職責。2.4 說明說明 2.4.1 整套

6、凍干機系統包括整套凍干機系統包括：一套干燥箱（內有可間接加熱和制冷的板層）一套水汽捕捉器（冷凝器）一套制冷系統一套真空系統一套板層升降及壓塞系統一套 CIPSIP（在位清洗滅菌）系統一套控制系統 2.4.22.4.2 單臺設備能力單臺設備能力： 一箱出瓶率凍干機型號（）西林瓶規格（mm）瓶數168600020243810016171100402475900 2.4.32.4.3 設備用途：設備用途： 該設備（系統）在整個生產過程中用于完成將已經灌裝好且半加塞的半成品冷凍干燥并完成全加塞，其中包括將灌裝后的半成品從上游灌裝機輸送到凍干機機箱的自動進料和已凍干并完成全加塞的半成品的自動出料與輸送至

7、下游軋蓋機。 2.4.42.4.4 使用環境：使用環境： 凍干機將分樓層安裝，凍干機機箱部分將安裝在二樓的潔凈度等級為 cGMP100cGMP100 級的凍干室內，房間長 15.9m m，寬 7.25m m，高 5.0m m，面積。凍干機機組部分將安裝在一樓潔的普通生產區域房間內，房間長 16.05m m，寬 7.75m m，高 4.0m m，面積。自動進出料系統把凍干機機箱與上游的灌裝線和下游的軋蓋線連接起來，實現西林瓶的自動進出料。 2.4.52.4.5 基本構造：基本構造： 干燥箱、水汽捕捉器（冷凝器） 、制冷系統、真空系統、板層升降及壓塞系統、CIP-CIP-SIPSIP 系統、自動進

8、出料系統、控制系統 2.4.62.4.6 生產班次安排：生產班次安排：根據生產產品的不同，每日進行 2-32-3 個班次生產，每臺凍干機每日只進行一個班次生產。第 2 頁3.術語術語縮寫縮寫定義定義BLBiohazard Level生物危害水平CFRCode of Federal Regulations聯邦條例法典EMIElectro-Magnetic Interference電磁干擾HMIHuman Machine Interface人-機界面ISOInternational Organization for Standardization國際標準化組織OIPOperator Interfa

9、ce Panel操作員界面面板RFIRadio Frequency Interference無線電頻率干擾URSUser Requirement Specification用戶需求標準FSFunction Specification功能標準HDSHardware Design Specification硬件設計規范SDSSoftware Design Specification軟件設計規范DQDesign Qualification設計資格FATFactory Acceptance Testing工廠驗收測試SATSite Acceptance Testing現場驗收測試IQInstallat

10、ion Qualification安裝確認OQOperation Qualification 運行確認PQPerformance Qualification第 3 頁性能確認4. 用戶要求用戶要求4.1 生產能力生產能力序號序號要求要求必需或必需或期望期望URS01設備將用于裝有西藥藥液的半加塞的西林瓶，冷凍干燥，使裝在西林瓶中的藥液凍干成粉末，經壓塞后出箱。設備能實現規定的西林瓶凍干工藝要求，滿足凍干后的產品質量指標。凍干前藥液含量：5%-25%。使凍干制品的最終含水量低于 0.5%。必需URS02設備適用于產品的物料西林瓶規格：5mL(160.15mm) 10mL(240.2mm）兩種種規

11、格西林瓶，符合 GB264190 標準。必需URS03單臺設備能力：每臺凍干機每日凍干一個批次產品，生產需求三臺凍干機，其中兩臺凍干面積為 20m2，另一臺凍干面積為 40m2（詳見2.4.2）必需URS04設備在使用中應能符合中國 GMP 的要求。必需4.2 工藝要求工藝要求序號序號要求要求必需或必需或期望期望URS05工藝要求：自動進出料系統采用 AGV 小車凍干時間分別為 18h 和 15h西林瓶規格：5ml(直徑 16mm)和 10ml（直徑 24mm）兩種20m2的凍干機和 40m2凍干機使用同一套自動進出料系統（僅設一臺 AGV 小車）每批次進行一次系統 CIP-SIP凍干時藥液裝

12、量為 5ml 瓶裝 1ml，10ml 瓶裝 2ml全加塞方式采用充氮加塞產品最終含水量應控制在 2%左右，單個產品最終含水量不高于3%20 平凍干機捕水能力應不低于 350Kg，40 平凍干機捕水能力應不低于 900Kg期望第 4 頁4.34.3 功能功能序號序號要求要求必需或必需或期望期望設備總體要求設備總體要求URS06設計合理、性能優越、技術先進、高效節能、安全可靠、維修方便。必需URS07自動化程度高，能實現無人化管理運行。必需URS08主要部位應留有驗證孔。必需URS09具有手動低位置裝卸裝置，并配備一套可抽底式產品托盤（配置）及配套小車。必需URS10能實現遠程監控期望URS11壓

13、塞碎瓶率低于 0.01%。必需URS12凍干機及其自動進出料系統設計和制造應符合 GMPGMP 要求必需機體各部分技術要求機體各部分技術要求箱體箱體URS13箱體內部形狀為長方形。箱體內材質為 316L 不銹鋼。加強筋、法蘭及其它部位均應采用 304L 不銹鋼材料。必需URS14箱體內部無死角，轉角均應制作為圓弧角。箱體應能承受 SIP 蒸汽消毒的壓力 015MPa箱體內表面焊接縫均應進行拋光處理，所有材料均應做拋光處理。必需URS15箱體底板應向排水方向傾斜，以便于排水。內表面拋光粗糙度 Ra0.4um。箱大門采用 AISI316L 不銹鋼制造，箱門開啟角度不小于 100 度。箱門正面安裝有

14、 DN200 視鏡，箱側視鏡上安裝照明燈提供箱體內部照明并帶有驗證孔。必需第 5 頁序號序號要求要求必需或必需或期望期望URS16箱門采用自動鎖定裝置，并帶有位置檢測功能，以檢測門鎖動作是否正確。如果門鎖裝置動作不正確，蒸汽消毒過程不啟動，并有報警顯示。箱大門上應設小門，小門采用 316L 不銹鋼制造，箱體小門用于西林瓶的進出料，小門密封性要好，開關要方便進出料箱體保溫應選用良好的隔熱材料，不應有冷橋存在，保溫外殼表面應使用大于 1.0mm 的 304L 不銹鋼材質制成。必需URS17箱體內表面不允許使用任何有色金屬。箱門密封應采用硅橡膠或聚四氟乙烯等不對藥品產生污染的材料。箱體設夾套，便于滅

15、菌后對箱體進行冷卻。期望URS18所有的管口和管線的連接采用衛生型管卡，材質 316L 不銹鋼期望板層板層URS19隔板材料為 AISI316L必需URS20板層平整度0.5mm/M板層表面粗糙度 Ra0.4um板層間距為90mm總有效面積40 平方米隔板工作溫度誤差1 攝氏度(空載狀態下不同板層或同一板層不同位置之間)必需URS21隔板在-5575條件下長期工作不變形不滲漏。連接軟管為 AISI316L 不銹鋼材質，耐振動，兩年內使用不泄漏。板層的中空結構提供硅油循環通道。每個板層需經過 3bar 的打壓試驗。期望URS22隔板可上下移動、方便定高進出裝料。必需URS23板層之間的距離可為零

16、，壓在一起的板層可自由在箱體內上下移動。板層的移動既可在潔凈室內又可在機房控制。期望第 6 頁序號序號要求要求必需或必需或期望期望URS24進入干燥箱內液壓桿帶有經完整性試驗的 AISI321 不銹鋼波紋軟管罩以避免污染。必需冷凝器冷凝器(水汽捕捉器水汽捕捉器)URS25其材料為 AISI316L、304、321 不銹鋼。表面不允許使用任何有色金屬。冷凝器采用 臥式 AISI316L 不銹鋼材質。期望URS26內表面粗糙度 Ra0.5um。保溫方式采用聚合發泡物外覆，裝飾板采用 AISI304 不銹鋼，粗糙度 Ra3m。帶有照明觀察孔，且觀察孔應不結霜。真空冷凝溫度-60期望URS27捕水能力

17、：20m2凍干機捕水能力應不小于 400Kg，40m2凍干機捕水能力應不小于 800Kg。箱體與冷凝器之間采用蘑菇閥或蝶閥的更好方式必需URS28冷凝器采用蒸汽化霜。在裝卸產品及冷凍產品的同時可進行化霜。應考慮冷凝器在化霜及 CIP 操作時的流體排出，有防止化霜冰堵措施。從室溫降到-40時間應30 分鐘。應帶有溫度報警功能。所有的管口和管線的連接采用衛生型管卡，材質為 AISI316L 或更好材質期望制冷系統制冷系統第 7 頁序號序號要求要求必需或必需或期望期望URS29使用環保型制冷劑配備有相應的壓力和溫度顯示及保護裝置冷凍能力：無負荷運轉狀態冷凍能力熱媒從 20降至-40所用時間不得超過

18、60 分鐘， 空載情況下，板層最低溫度不高于-55，冷凝器最低溫度不高于-70。水負荷運轉狀態下冷凍能力：工作狀態真空冷凝器溫度應低于-60。真空冷凝器控溫精度應40/小時。水負荷熱媒升溫速度應30/小時。熱媒溫度控制精度1。制冷系統所配用輔件保證可靠穩定期望真空系統真空系統URS30選用滿足 CIP 及 SIP 要求并且穩定精確的真空計。真空泵配置為雙級旋片式真空泵及羅茨泵，以滿足凍干機的真空要求。真空泵單機性能從 1 個標準大氣壓降至 6.7 帕時應少于 10 分鐘。無負荷情況下，將凍干機從 1 個標準大氣壓抽真空至 0.1mbar需時間少于 30 分鐘。空箱體泄漏率小于 0.005pa.

19、L/s。空冷凝器泄漏率小于 0.005pa.L/s。真空度控制精度為10%帕。箱體最終真空度 1.3 帕。期望第 8 頁序號序號要求要求必需或必需或期望期望熱傳導系統熱傳導系統URS31循環介質為能滿足高低溫度變化要求的低粘度硅油。循環泵采用二臺密封轉子泵。循環管路材質為 AISI304 不銹鋼。具有電加熱的熱交換器和安全檢測器。板層回熱最高溫度為 80(空載)。期望進排氣系統進排氣系統URS32系統應帶有 0.22m 的無菌過濾器，能在線蒸汽滅菌，有在線完整性測試接口。具備蒸汽滅菌后的自動泄漏測試和在線完整性檢測。 。滅菌過程、設備的干燥再冷卻和通氣全過程的自動監控。凍干結束時干燥室的進氣。

20、滅菌循環后干燥室及冷凝器的通氣。必須底座架底座架URS33底座應由型鋼制造并進行防銹處理及噴漆期望電氣設備電氣設備URS34電壓為38010%V、50HZ，為三相五線制標準。安裝各部位所需要的開關及保護措施。控制電壓為直流安全方式。觀察窗照明電壓為低于 36V 的安全電壓。具有對設備的監控。具有對開關、保險絲和接觸器等部件的監測配電柜與控制柜分開。控制柜獨立放置，可鎖定，也可移動。所有主要的控制元件都安裝在控制柜內。配電柜與控制柜應有防塵、防濕、防熱措施。弱電部分和強電部分應分開，避免強電部分對弱電部分造成干擾期望安全及保護措施（電力供應中斷）安全及保護措施（電力供應中斷）URS35電源發生故

21、障時的安全措施如果電源發生故障，前級真空泵的安全閥門應自動關閉，以防止干燥室及冷凝器排氣。在真空泵及冷凝器之間的閥門關閉，以防止回油。當電源出現故障時，如果程序要求閥門關閉，閥門也應保持關閉狀態。全部通風、化霜、蒸汽進汽、冷凝液排放等閥門均關閉，以防止設備中任何失控狀況。應配有 UPS，在電源發生故障時，全部程序階段、資料數據、額定值等均應安全存儲。期望電源恢復時的安全措施電源恢復時的安全措施URS36程序從電源發生故障時刻狀態值進行啟動，當電源恢復后，將重要的實際值與相應的設定值相比較，盡快采取相應措施。為防止接通時瞬間的過大電流，全部裝置再次接通時，應有“軟”期望第 9 頁序號序號要求要求

22、必需或必需或期望期望啟動并按適當的順序依次延遲動作。設備及單元的安全措施設備及單元的安全措施URS37全部安全條件具備時，設備才能再次啟動。按照程序數據及 GMP 準則，程序控制保證凍干程序的全部過程的可重復性，因而保證產品質量的一致性。應有多級密碼保護，以防止未經許可的操作或誤操作。必需URS38安裝電機保護開關用以保護全部電機。全部制冷系統除裝備有電機保護裝置外，還應有油壓及過壓開關等。全部需要安全保護的監控裝置在設備的控制部分中形成，并接入相應的控制電路。電路按照功能分組，并擁有單獨的保險開關，因此，如果其中一個保險開關自動切斷，其它組仍可進行工作。期望URS39如果超過制品擱板的最高允

23、許溫度，一個內置的安全恒溫器將切斷擱板的全部加熱裝置，并發出警報。指導操作人員在適當控制下輸入指令，并對輸入數據作全面的監控。期望URS40有方便的操作界面，便于計算機與操作人員之間的人機對話并能方便地輸入程序。連續監控壓力，溫度傳感器的測量值，如果出現故障應能采取措施以保護在制品。期望URS41如果沒有預先給出額定值，應采取保護制品措施。如果干燥室壓力開始接近最大允許值時，應可自動切斷加熱裝置。如果壓力上升超過最大允許值時，擱板冷卻裝置自動啟動。期望URS42程序存儲電源獨立于系統電源，不受電源故障影響，在電源故障恢復后，仍以正確的順序繼續工作。期望URS43干燥開始時，干燥室減壓(抽真空時

24、)的時間控制應準確。在熱傳導系統中，應具有多重控制溫度設定值。設備在有全自動操作功能的同時應配有半自動及手動操作功能，并通過觸摸屏進行操作。應具有與 SIP 要求相適應的安全裝置及措施。期望URS44控制系統URS45具有全自動程序運行操作的控制系統，并有手動或應急操作的控制系統。留有遠程通訊協議開放接口，以實現遠程控制及通訊，以便自備期望第 10 頁序號序號要求要求必需或必需或期望期望控制用微機和臺式噴墨彩色圖象打印機。在凍干運行中如出現異常應能及時報警或停車，顯示事故點，并可記錄故障發生時的各種數據。可進行判定凍干終結期的壓力升高實驗。可自動判定凍干終點。帶有產品溫度檢測探頭，可對產品溫度

25、進行抽樣監測。能實現對生產、消毒、化霜、清洗的全自動操作，并能實現對工藝參數的設定及修改功能。具有故障監測、水、電、汽各種指標失常的報警和保護和恢復功能。5.自動進出料自動進出料序號序號要求要求必需或必需或期望期望URS01自動進出料系統采用 AGVAGV 小車。三臺凍干機使用同一 AGVAGV 小車進行自動進出料。進料和出料在同一側，進出料均通過凍干機小門進行。自動進出料系統要與上游的灌裝線和下游的軋蓋線進行銜接。設有灌裝線下游的理瓶系統，整理灌裝并半加塞的半成品，以方便 AGVAGV 小車運送灌裝完成的半成品進入凍干機。AGVAGV 小車每次運送（進料和出料）一個板層量的西林瓶。當理瓶系統

26、理滿一個板層量時，AGVAGV 小車能自動將產品轉運至凍干機內。凍干并完成全加塞后，AGVAGV 小車自動將凍干機內的產品轉運至下游軋蓋機。由于軋蓋機選用兩臺，出料站應具備分瓶裝置將凍干完成的產品均分到兩臺軋蓋機進行軋蓋。理瓶與進出料均采用單向層流保護自動盡出料系統所有與西林瓶接觸部分采用 316L316L 不銹鋼制造，表面應作拋光處理，拋光粗糙度 RaRa0.40.4mm。其他部分采用 304304 不銹鋼制造。轉運過程中出現倒瓶的幾率應盡量低，應不高于 0.05%0.05%。供應商應提供倒瓶應對措施方案。系統的設計應使倒瓶對生產產生的影響盡量小。期望第 11 頁序號序號要求要求必需或必需或

27、期望期望系統的設計和制造應利于清潔和消毒。6.公用系統公用系統序號序號要求要求必需或期必需或期望望URS01壓縮氣： 8.0 bar 電壓: 220V10%, 38010%V，50HZ相位：均采用三相五線制交流電。不間斷電源供應器其他公用設施的要求：供應商應就任何其他公用系統（支持有關設備的操作/系統） ，提供詳細參數清單（水壓，水流量/用量，電流量，蒸汽壓力/流量），必需7. 環境環境提供詳細的物理環境，使設備能運行。序號序號要求要求必需或期必需或期望望URS02布局供應商應提供設備尺寸，重量期望8.清潔要求清潔要求序號序號要求要求必需或期必需或期望望具有在位清洗系統（CIP）URS03根據

28、工藝要求對干燥室和冷凝器的在位清洗，在清洗過程中箱內無死角。設備本身應帶有噴嘴：噴嘴的噴淋范圍應完全覆蓋干燥箱和冷凝器，不得有死角或噴淋不到的部分。噴嘴應包含噴求及必要的管道閥門以及與之配套的容器、助推器、空吸泵等必要配置能實現清洗參數的人工設定。必需第 12 頁序號序號要求要求必需或期必需或期望望能滿足 GMP 規范要求并提供系統驗證資料。具有在位滅菌系統（SIP）URS04蒸汽滅菌 121，干燥箱、冷凝器及其它連接部分處正壓，應按壓力容器國家標準和“容規”要求制造和設計。SIP 在線蒸汽滅菌系統包括進排汽閥、蒸汽隔離閥、疏水閥和水環式真空泵。按 GMP 要求，需純蒸汽滅菌，導入蒸汽進口應設

29、有 0.22m的除菌過濾器，并與箱體一起在線蒸汽。同時應配有手動用以測試過濾器的完整性和有效性。應設有 SIP 程序，即真空泵對滅菌腔室抽真空，再導入純蒸汽，按設定溫度和時間滅菌。滅菌后真空泵抽水汽，冷至 98以下，再對擱板通以媒體介質冷卻。配置有相應的閥門、管路以及在位消毒所必須的各項配置，其材質應為 AISI316L 不銹鋼。能滿足 GMP 規范要求并提供系統驗證資料。必需SIP 滅菌運行參數URS05飽和蒸汽流速：30m/s凍干 SIP 滅菌壓力：0.15Mp蒸汽滅菌溫度：121（局部特殊工藝點溫度可以有上下變動）蒸汽濕度：100%滅菌壓力：當壓力在 103137 千帕時溫度是 121126 攝氏度滅菌時間：6h無菌保證值（SAL）10-6必需9.9.限制和要求條款限制和要求條款序號序號要求要求必需