1、GLP-1藥物研究進展藥物研究進展2022-1-29F文獻來源文獻來源F腸促胰素類藥物的發現和發展腸促胰素類藥物的發現和發展 F基于基于GLP-1的兩的兩類藥物類藥物F作用機制作用機制F臨床應用臨床應用匯報提綱匯報提綱注：注：HbAlc：糖化血紅蛋白；：糖化血紅蛋白；DPP-4：二肽基肽酶：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素樣肽：胰高血糖素樣肽-1(2010版版)首首次在我國將次在我國將GLP-1類似類似物列為物列為T2DM治療治療推薦用藥推薦用藥中國中國2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南（2010年版）中華醫學會糖尿病學分會中華醫學會糖尿病學分會.中國中國2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指

2、南(2010年版年版)J.中國醫學前沿雜志中國醫學前沿雜志(電子版電子版).2011,3:54-94.v 1929年，中國學者馮德培、侯祥川、林可勝教授在國際上率先發現年，中國學者馮德培、侯祥川、林可勝教授在國際上率先發現并命名了腸抑胃素并命名了腸抑胃素(enterogastrone)。同年，。同年，Zunz和和LaBarre教授發現教授發現在狗身上應用這種物質后可引發低血糖，進而將該物質命名為在狗身上應用這種物質后可引發低血糖，進而將該物質命名為“腸促腸促胰素胰素”(incretin)。v 1969年，年，Unger和和Eisentraut等首先以等首先以“腸腸-胰島軸胰島軸”來描述腸道與來

3、描述腸道與胰島之間的關聯，提示這樣一個系統能夠整合從腸道到胰島細胞之間胰島之間的關聯，提示這樣一個系統能夠整合從腸道到胰島細胞之間的營養、神經和激素信號，從而調控胰島素、胰高血糖素、生長抑素的營養、神經和激素信號，從而調控胰島素、胰高血糖素、生長抑素或胰多肽的分泌。營養物質尤其是碳水化合物可刺激這類激素的釋放，或胰多肽的分泌。營養物質尤其是碳水化合物可刺激這類激素的釋放，當血糖升高時刺激胰島素釋放。當血糖升高時刺激胰島素釋放。腸促胰素類藥物的發現和發展腸促胰素類藥物的發現和發展Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic th

4、erapyJ. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 727.v 1971年，年，Elrick等發現，在血糖變化水平相同的情況下，與靜脈注射葡萄等發現，在血糖變化水平相同的情況下，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰島素分泌，這種現象被稱為糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰島素分泌，這種現象被稱為“腸促胰素腸促胰素效應效應”。人體內主要有兩種腸促胰素：葡萄糖依賴性胰島素釋放肽。人體內主要有兩種腸促胰素：葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)和胰和胰高血糖素肽高血糖素肽1（GLP-1）。）。GIP與胰腺與胰腺細胞上的特異性

5、受體結合，促進胰島細胞上的特異性受體結合，促進胰島素分泌，但素分泌，但T2DM的循環的循環GIP水平正常或升高，同時水平正常或升高，同時GIP對對細胞的促胰島素細胞的促胰島素分泌作用顯著降低，對分泌作用顯著降低，對細胞也沒有作用，因而限制了其臨床應用。細胞也沒有作用，因而限制了其臨床應用。v 1986年，年，Drucker等和等和Orskov等分別在對哺乳動物胰高糖素原基因的克隆等分別在對哺乳動物胰高糖素原基因的克隆和序列測定過程中，發現和序列測定過程中，發現GLP-1是人是人2號常染色體長臂的胰高血糖素原基因編號常染色體長臂的胰高血糖素原基因編碼，而后經修飾的具有碼，而后經修飾的具有30個氨

6、基酸的腸肽類激素，在食物的刺激下由回腸和個氨基酸的腸肽類激素，在食物的刺激下由回腸和結腸的結腸的L細胞分泌釋放入血，從而發揮葡萄糖依賴性促進胰島素的合成和分細胞分泌釋放入血，從而發揮葡萄糖依賴性促進胰島素的合成和分泌、抑制泌、抑制細胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、減輕體重等生理作用。細胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、減輕體重等生理作用。腸促胰素類藥物的發現和發展腸促胰素類藥物的發現和發展對對DDP -4 不敏感的長效不敏感的長效GLP -1 類似類似選擇性選擇性DDP -4 抑制劑抑制劑, 阻止內源性阻止內源性GLP -1和和GIP 失活失活T1/2=1.5-2.1min 被被DPP-4DPP-4降解降解

7、腸促胰素類藥物的發現和發展腸促胰素類藥物的發現和發展天然人天然人GLP-1給予外源性給予外源性GLP-1 以調以調節血糖是一節血糖是一種治療種治療T2DM的可的可行方案？行方案？基于腸促胰素基于腸促胰素的治療的治療DPP-4抑制劑抑制劑如：西格列汀等如：西格列汀等GLP-1受體受體激動劑激動劑基于基于exendin-4治療治療如：艾塞那肽如：艾塞那肽人人GLP-1類似物類似物如：利拉魯肽如：利拉魯肽基于基于GLP-1的藥物的藥物 艾塞那肽艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌達商品名百泌達) 利拉魯肽利拉魯肽(Liraglutide,商品名諾和力商品名諾和力)基于基于GLP-1的藥物的藥物

8、艾塞那肽艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌達商品名百泌達)短效短效GLP-1受體激動劑受體激動劑2005年首個獲準的年首個獲準的GLP-1 類似物類似物是兩棲動物美洲毒蜥唾液中多肽是兩棲動物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽的人工合成多肽有有53 %的序列與哺乳動物的序列與哺乳動物GLP-1 重疊重疊, 可耐受可耐受DPP-4的降解的降解 T1/2=10h最初通過腎小球濾過作用被排出最初通過腎小球濾過作用被排出, 隨后在蛋白酶的作用下被隨后在蛋白酶的作用下被水解水解不推薦終末期腎病及腎功能嚴重損害的患者使用不推薦終末期腎病及腎功能嚴重損害的患者使用(肌酐清除肌酐清除率率

9、30ml/min)基于基于GLP-1的藥物的藥物C-16棕櫚酰脂肪酸棕櫚酰脂肪酸基于基于GLP-1的藥物的藥物利拉魯肽利拉魯肽(Liraglutide,商品名諾和力商品名諾和力) l長效人長效人GLP-1類似物類似物l與天然與天然GLP-1 高度同源高度同源(97 %)l其分子結構是在天然其分子結構是在天然GLP-1 分子結構上更換了一分子結構上更換了一個氨基酸個氨基酸, 并增加了一個并增加了一個16 碳棕櫚酰側鏈碳棕櫚酰側鏈, 由于這個由于這個脂肪酸側鏈的存在脂肪酸側鏈的存在, 使其不易被降解使其不易被降解, 且能與白蛋白且能與白蛋白結合從而增加代謝穩定性結合從而增加代謝穩定性lT1/2=1

10、3hl有效作用時間達有效作用時間達24 小時小時項目項目利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽用法用法QDBID同源性同源性高（高（97%）低（低（53%）抗體是否影響降糖療效抗體是否影響降糖療效無影響無影響高滴度影響降糖高滴度影響降糖惡心持續時間惡心持續時間短短長長HbAlc降低降低大大較小較小Buse al.Lancent,2009;374:39-47.利拉魯肽在多方面優于艾塞那肽利拉魯肽在多方面優于艾塞那肽基于基于GLP-1的藥物的藥物作用機制作用機制Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol.2007;132;2131-57.臨床應用臨床應用(

11、 (臨床療效臨床療效 ) )顯著的降糖效果顯著的降糖效果低血糖發生率低低血糖發生率低降低體重、收縮壓降低體重、收縮壓改善血脂紊亂的作用改善血脂紊亂的作用改善改善細胞功能細胞功能治療HOMA-B (%)P/IR利拉魯肽利拉魯肽1.8mg Qd(n=1363)35.1-0.08 利拉魯肽利拉魯肽1.2mg Qd(n=896)31.7 -0.08 羅格列酮羅格列酮4mg Qd(n=231)9.5*-0.01*+格列美脲格列美脲2- 4mg Qd(n=490)31.8 -0.02*+艾塞那肽艾塞那肽10ug Bid(n=231)5.7*-0.10 安慰劑安慰劑(n=524)7.4*+0.03*+GLP

12、-1藥物可改善胰島藥物可改善胰島細胞功能細胞功能僅利拉魯肽可改善僅利拉魯肽可改善細胞的兩個功能細胞的兩個功能早期使用利拉魯肽可以顯著改善早期使用利拉魯肽可以顯著改善T2DM的的細胞功能細胞功能*和和*利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽HOMA-B,細胞功能評價穩態模型；細胞功能評價穩態模型；P/IR, 胰島素原胰島素原:胰島素比值胰島素比值:細胞壓力測定細胞壓力測定Matthews D,et al.Dlabetes 2010:59(suppl 1):A401(1513-P)臨床應用臨床應用( (臨床療效臨床療效 ) )LEAD研究薈萃分析：研究薈萃分析：藥物藥物生活方式治療生活方式治療血糖控制不

13、佳血糖控制不佳時時二甲雙胍單藥二甲雙胍單藥治療血糖控制治療血糖控制不佳時不佳時磺脲類單藥磺脲類單藥治療血糖控治療血糖控制不佳時制不佳時二甲雙胍與磺脲二甲雙胍與磺脲類聯合治療血糖類聯合治療血糖控制不佳時控制不佳時艾塞那肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽注：注： 表示有適應癥，空白表示未提及表示有適應癥，空白表示未提及適用于成人適用于成人T2DMGLP-1受體激動劑國內批準的適應癥受體激動劑國內批準的適應癥臨床應用臨床應用( (適應證適應證) )在國外在國外: 艾塞那肽還可與噻唑烷二酮類、二甲雙胍合用磺脲類、二甲雙胍合用艾塞那肽還可與噻唑烷二酮類、二甲雙胍合用磺脲類、二甲雙胍合用 噻唑烷二酮類、以及基礎胰

14、島素聯合使用噻唑烷二酮類、以及基礎胰島素聯合使用 利拉魯肽在此應用基礎上還有單藥使用，與二甲雙胍合用磺脲類或與利拉魯肽在此應用基礎上還有單藥使用，與二甲雙胍合用磺脲類或與 二甲雙胍合用噻唑烷二酮類，或與胰島素聯合應用的適應癥等二甲雙胍合用噻唑烷二酮類，或與胰島素聯合應用的適應癥等v不良反應不良反應 ： 主要為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低主要為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕見的不良反應包括胰腺炎、皮疹等血糖等。罕見的不良反應包括胰腺炎、皮疹等v禁忌證禁忌證 ： 禁用于對該類產品活性成分或任何其他輔料過敏者禁用于對該類產品活性成分或任何其他輔料過敏者臨床應用臨床應用

15、( (不良反應、禁忌證不良反應、禁忌證) )L不能替代胰島素，不適用于不能替代胰島素，不適用于T1DM或糖尿病酮癥酸中毒的治療或糖尿病酮癥酸中毒的治療L嚴重胃腸道疾病患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童不推薦使用嚴重胃腸道疾病患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童不推薦使用L有少數急性胰腺炎病例報道，如果懷疑發生了胰腺炎，應該立即停用有少數急性胰腺炎病例報道，如果懷疑發生了胰腺炎，應該立即停用L與磺脲類藥物合用時低血糖發生率升高，適當減少磺脲類藥物的劑量可減少低血與磺脲類藥物合用時低血糖發生率升高，適當減少磺脲類藥物的劑量可減少低血糖風險糖風險L艾塞那肽有罕見腎功能改變報告，不推薦艾塞那肽用于終末期腎病

16、或嚴重腎功能艾塞那肽有罕見腎功能改變報告，不推薦艾塞那肽用于終末期腎病或嚴重腎功能不全不全(肌酐清除率肌酐清除率30ml/min)的患者；利拉魯肽由于經驗有限，不推薦利拉魯肽的患者；利拉魯肽由于經驗有限，不推薦利拉魯肽用于腎臟終末期患者用于腎臟終末期患者L利拉魯肽在利拉魯肽在 (NYHA)分級分級I級的充血性心力衰竭的患者中的治療經驗有限，尚級的充血性心力衰竭的患者中的治療經驗有限，尚無在無在級充血性心力衰竭患者中的應用經驗級充血性心力衰竭患者中的應用經驗L利拉魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌利拉魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及既往史或家族史患者以及2型多發性內型多發性內分泌腫瘤綜合征患者分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)臨床應用臨床應用( (注意事項注意事項) )5ug10ug治療一個月后劑量可增加治療一個月后劑量可增加至至10ug/次次每日每日2次次并一直保持這個劑量并一直保持這個劑量起始劑量為起始劑量為5ug /次，次，每日每日2次，次，在早、晚餐前在早、晚餐前60min（或每天（或每天