1、從1例韋格納肉芽腫談中西醫結合治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎的體會         11-05-11 08:54:00     作者：盛梅笑 易嵐 王永業    編輯：studa20【關鍵詞】  韋格納肉芽腫抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎中西醫結合療法韋格納肉芽腫(Wegeners Granulomatosis,WG)是以毛細血管、微小動靜脈受累為主的全身性壞死性肉芽腫性血管炎,其中上呼吸道、肺和腎臟為主要病變器官

2、,90%的患者血清中針對蛋白酶3(PR3)的抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)呈陽性結果,屬于自身免疫性疾病。未經治療的WG患者預后很差,而早期診斷、力爭在腎功能損害之前給予積極治療,可使本病預后明顯改善。茲就1例WG患者的診治經過,談談中西醫結合治療ANCA相關性小血管炎的臨床體會。1  典型病例1.1  病史患者,男,70歲,因“發熱、咳嗽2周,肉眼血尿10天”于2006年8月19日入院,住院號243819。患者入院前2周受涼后出現發熱,體溫39.0 ,伴咳嗽、咯痰帶血絲,至本院急診查血常規示：WBC 10.6×109/L,N 71.9%,擬診“肺部感染”,予“

3、麗扶欣”等治療,但身熱不退。10 d前又見尿色發紅,并感到全身大關節酸痛。血常規示：WBC 11.8×109/L,N 91.9%。曾先后用“維路得”、“氨曲南”等抗生素及中藥治療,體溫正常,仍咳嗽痰中帶血,且左睪丸疼痛不適。查尿常規：蛋白(PRO)+,隱血(BLD)+,RBC 236/L。腎功能：尿素氮(BUN)10.6 mmol/L,肌酐(SCr)194.0 mol/L。腎臟B超示：雙腎實質性損害。左腎(LK)12.9 cm×6.0 cm×5.8 cm,右腎(RK)12.5 cm×5.5 cm×5.0 cm。胸部CT示：兩肺局限性毛玻璃樣改變

4、。入院時,患者精神萎頓,咳嗽時作,咯痰帶血,雙肩、肘、膝、踝關節酸痛,左睪丸隱痛,鼻塞,尿如洗肉水樣,尿量正常,雙下肢輕度浮腫,食欲減退,病程中無皮疹、脫發及口腔潰瘍,無腹瀉及黑便,無明顯尿頻、尿急、尿痛等。患者2006年3月無明顯誘因曾出現一過性肉眼血尿,未引起重視；同年7月份因左耳脹悶疼痛、聽力下降,被診斷為“中耳炎”,經治療癥狀有所改善；又因鼻塞,查鼻內窺鏡示左鼻黏膜糜爛,未作活檢,患者此次發病以來體重下降5 kg。1.2  體格檢查T 36.6 ,P 78次/min,R 19次/min,BP 160/100 mm Hg。神清,精神萎靡,貧血貌,全身皮膚、黏膜未見皮疹及出血點,

5、淺表淋巴結不腫大,眼瞼浮腫,右眼結膜充血,鼻腔及外耳道未見分泌物流出,咽無充血,雙肺呼吸音清晰,未聞及干濕性羅音,心率78次/min,律齊,心臟各瓣膜區未聞及病理性雜音,腹平軟,肝脾肋下未及,腹水征(-),雙腎區叩擊痛(-),四肢關節無紅腫及畸形,雙下肢輕度可凹陷性水腫。舌質偏紅,苔黃膩,脈弦數。1.3  理化檢查血常規：RBC 3.1×1012/L,血色素(Hb) 92.80 g/L,WBC 15.60×109/L,N 91.9%,血小板(PLT) 383.3×109/L；尿沉渣：PRO+,BLD+,RBC 397/L。尿布氏顯微鏡：RBC 80萬/m

6、L,混合型。24 h尿蛋白定量1.1 g。尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)>4000 g/L。腎功能：BUN 10.6 mmol/L,SCr 194.0 mol/L。肝功能：白蛋白(ALB) 22.7 g/L,球蛋白(GLB) 31.6 g/L、谷草轉氨酶(AST) 16 U/L,谷丙轉氨酶(ALT) 20 U/L。凝血功能正常。血清學檢查：血沉(ESR) 100 mm/h,C反應蛋白(CRP) 120 mg/L、抗核抗體(ANA)譜(-)。ANCA：抗PR3抗體(+)。痰培養：金黃色葡萄球菌。胸部CT示：兩肺點狀影,性質待定；兩肺局限性毛玻璃樣改變,原因待定；兩側少量胸腔積液。

7、1.4  診治經過患者入院后即根據痰培養結果給予抗感染以及利尿、降壓、保腎等對癥治療。但患者尿血持續,腎功能進行性減退。入院后腎功能結果見表1。表1  患者入院后腎功能指標變化情況（略）患者腎活檢病理報告示：12個腎小球,腎小球細胞數約80100個,系膜基質增生,系膜細胞24/區,大部分腎小球(>50%)腎小囊壁斷裂,與周圍組織界限不清,伴大量炎性細胞浸潤,毛細血管袢節段性纖維素樣壞死,腎小管上皮細胞顆粒樣及空泡變性,間質彌漫單核、淋巴細胞及中性粒細胞浸潤,灶性集聚,伴血管壁纖維素樣壞死,特殊染色PAM未見雙軌及釘突,Masson未見免疫復合物沉積,免疫熒光陰性,診斷

8、：韋格納肉芽腫。8月24日開始予甲潑尼龍500 mg連續3 d靜滴,續予潑尼松60 mg,1次/d,口服；同時予嗎替麥考酚酯(MMF)0.5 g, 3次/d,口服。激素服用2周后開始減量,至第3周減至40 mg,1次/d。6周后按每3周5 mg進行撤減,減至10 mg,1次/d,維持。治療中患者出現血糖增高,囑控制飲食,并予阿卡波糖50 mg, 3次/d,口服后血糖控制良好。肺部感染經抗生素治療,并配合靜滴免疫球蛋白后復查痰菌轉陰,復查胸片未見實質性改變。繼續控制血壓,糾正低蛋白血癥,糾正貧血,維持水、電解質、酸堿平衡等。中醫辨證給予清肺化痰、滲利和絡；清熱利濕、活血解毒；運脾化濕、和絡泄濁；

9、益腎健脾、化濕和絡等方藥后,患者臨床癥狀明顯改善。1個月后查血常規示：RBC 2.60×1012/L,Hb 75.10 g/L,WBC 5.44×109/L,N 75.1%,PLT 149.6×109/L。腎功能：BUN 22.8 mmol/L,SCr 337.7 mol/L；ESR 31 mm/h, CRP 8.57 mg/L。尿布氏顯微鏡：RBC 29.8萬/mL。24 h尿蛋白定量4.86 g。BP 130/90 mm Hg。3個月后查腎功能示：BUN 18 mmol/L, SCr 172.1 mol/L。Hb 112.7 g/L,ALB 31.7 g/L,

10、ESR 17 mm/h,CRP 1 mg/L。尿布氏顯微鏡：RBC 3.2萬/mL。24 h尿蛋白定量0.53 g。尿NAG酶 120 g/L。ANCA：抗PR3抗體(-)。出院后門診繼續服藥維持,隨訪1年,患者病情穩定。     11-05-11 08:54:00     作者：盛梅笑 易嵐 王永業    編輯：studa202  討論WG好發于中老年人,早期病變常局限于某一器官或系統,臨床表現復雜多樣,特異性較差,易與多種疾病相混淆,從而導致漏診與誤診。典型的W

11、G“三聯征”包括上呼吸道、肺及腎臟病變。通常以上呼吸道黏膜的局限性肉芽腫性炎癥開始,發展至肺的壞死性肉芽腫性血管炎和腎小球腎炎。輕型病例可不累及腎臟,或僅有腎臟形態學的改變而缺乏臨床癥狀,或由于病程遷延數年而忽視了腎與其它系統癥狀的聯系。一旦病變累及腎臟,則預后不良,因此,提高對本病的認識,做到早期診斷非常重要。一般臨床上懷疑本病的線索有：中、老年腎炎綜合征、腎功能進行性減退、肺出血,伴發熱、關節肌肉痛、體重下降者；肺部炎癥或咯血,胸片表現為片狀影、或結節影、或空洞,經抗生素積極治療無效者；肺部病變伴耳鼻病變者；不明原因的視力減退、聽力下降甚至耳聾的患者；與出血及腎功能下降不平行的貧血患者1。

12、凡遇上述情況應高度警惕,如同時具備血清p-ANCA陽性,抗PR3抗體陽性,結合病理符合壞死性血管炎表現,即可診斷。本例患者曾因耳痛、聽力下降、鼻塞等癥狀而就診,而后出現發熱、咳痰帶血、尿血等癥狀,直至入院時發現腎功能迅速惡化,其間尚有關節酸痛、睪丸痛、體重下降、結膜炎等不易察覺的癥狀表現,但只要認真詢問病史,分析病情,及時送檢血清ANCA,并進行腎活檢,診斷并不困難。本病治療分誘導緩解、維持緩解及防止復發3個階段。糖皮質激素聯合環磷酰胺是WG誘導緩解階段治療的經典方案,經治療,病死率可由過去的2年內90%以上降至20%以下2。重癥病例可采用甲潑尼龍靜脈沖擊治療及血漿置換等。近年來,隨著新型免疫

13、抑制劑應用于臨床,使本病的緩解率得到進一步提高。MMF是一種高選擇性的抑制T、B淋巴細胞增殖的免疫抑制劑。研究表明,MMF在抑制免疫、抑制炎癥反應的同時可以抑制內皮細胞增生,抑制內皮細胞產生黏附因子和炎癥介質,抑制內皮細胞血管生成3-4,故對血管炎性病變具有較好的治療作用。以往多推薦將MMF用于WG病情緩解后的維持治療中,用于誘導緩解治療的文獻報道不多。本例患者在誘導治療階段給予激素及MMF治療,療效滿意,患者尿檢及腎功能顯著改善。治療中患者雖然存在肺部感染、糖代謝紊亂等問題,但通過積極抗感染、靜滴免疫球蛋白、控制飲食、阿卡波糖口服等處理,同時配合中藥湯劑治療,使患者平穩渡過大劑量激素和免疫抑

14、制劑的治療階段,由免疫抑制藥物治療帶來的不良反應得到了良好控制。根據臨床表現,本病可歸屬中醫“咳嗽”、“尿血”、“水腫”范疇。由邪毒犯肺,下傳于腎,濕熱蘊結,瘀阻腎絡所致。肺失宣肅、肺絡失寧則咳嗽、咯痰帶血；濕熱瘀滯于腎,腎絡受損,血從下溢,則尿血；肺失通調之職,腎之氣化功能障礙,水液內潴,泛溢肌膚,則水腫。病位在肺、腎兩臟,涉及脾、肝、心。病變初期以熱、毒、濕、瘀為主,藥用黃芩、魚腥草、桑白皮、白花蛇舌草、藤梨根清熱解毒；石韋、澤瀉、白茅根、茯苓皮、玉米須滲利水濕；藿香、佩蘭、法半夏、枳實、六月雪、土茯苓理氣化濕泄濁；桃仁、丹參、赤芍、莪術、牛膝、制大黃活血化瘀泄濁。后期正氣漸虛,故酌加黃芪

15、、太子參、白術、續斷、桑寄生等健脾益腎之品。筆者認為,中西醫結合治療WG可以提高臨床療效,減輕西藥的不良反應,在西藥撤減階段有利于穩定病情,防止復發。由于大劑量激素的使用,患者常表現出氣機郁滯、濕熱蘊阻中焦之證候,而見脘痞脹悶、肢體困重、舌苔厚膩,這時中藥應以疏滯化濕泄濁為治則,選方越鞠丸合黃連溫膽湯加減。隨著激素的撤減及長期使用免疫抑制劑,逐漸表現為正氣受損的證候,見乏力、舌質淡,則應酌入扶正藥物。由于“濕熱”、“瘀血”病理貫穿于病程的始終,故在辨證的基礎上結合辨病清利和絡之法也應貫穿始終,初期則以清解熱毒為重點。總之,WG在我國并非罕見,應引起臨床醫生的高度重視,尤其應注意將患者全身多器官損害的表現聯系起來,從一元論的角度去尋找病因,進行相關檢查。中西醫結合對提高療效、減輕西藥的不良反應、穩定病情具有較好的作用,值得探索。【參考文獻】  1 于 峰,趙明輝.小血管炎的診斷與治療J.山東醫藥,2003,43(22)：56.2 Stcin J,Sridharan ST,Eliachar J