1、流體過(guò)程中催化合成控制法不對(duì)稱合成的進(jìn)展摘要： 流體過(guò)程中的不對(duì)稱催化越來(lái)越受到人們的注意，因?yàn)榕c分批發(fā)酵法相比，它有潛在的優(yōu)勢(shì)，比如，高通量篩選和合成，通過(guò)即期反應(yīng)分析的集成而易于自動(dòng)化，以及在多相催化時(shí)長(zhǎng)期使用催化劑的潛能。在催化劑的快速篩選過(guò)程中，已經(jīng)成功在微型反應(yīng)器中進(jìn)行了均相不對(duì)稱催化反應(yīng)，整合了了內(nèi)聯(lián)/實(shí)時(shí)分析，微流光催化，不穩(wěn)定的中間體多步改造，以及較低的催化劑負(fù)載或均相催化劑回收的潛能。與它的類似物相比，多相不對(duì)稱催化對(duì)于催化劑的分離和回收而言是一種更好的方法，所以本文以不同催化劑的固定化方法來(lái)分類，如共價(jià)鍵支持，自我支持，吸附法，靜電或離子相互作用，氫鍵以及非常規(guī)媒介等，概括

2、了近來(lái)的發(fā)展。此在，對(duì)流動(dòng)的均相或多相模式中的生物催化，包括酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分和改造，我們也進(jìn)行了討論。關(guān)鍵詞：不對(duì)稱催化，均相，多相，連續(xù)流體化學(xué)，微反應(yīng)技術(shù)，固體負(fù)載的催化劑，生物催化1.前言隨著對(duì)手性化合物的單一對(duì)映體的應(yīng)用的需求的不斷增加，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界對(duì)對(duì)映體富集分子和中間體的有效合成方法的發(fā)展越來(lái)越感興趣。不對(duì)稱催化是生產(chǎn)手性化合物最一般也是最受歡迎的方法，有高的經(jīng)濟(jì)效益和效率，非手性原料直接變?yōu)槭中援a(chǎn)品只需要一點(diǎn)點(diǎn)的可再生的手性成分。在過(guò)去的幾十年中，在這一領(lǐng)域的深入研究已大大擴(kuò)展了催化反應(yīng)的范圍，這些反應(yīng)無(wú)論是以均相還是多相的方式，均表現(xiàn)出高的對(duì)映選擇性和效率。盡管有著顯著的成

3、功，但是，只有幾個(gè)非對(duì)稱催化例子被開(kāi)發(fā)成工業(yè)過(guò)程。這對(duì)高通量篩選和合成，以及高效低耗地連續(xù)生產(chǎn)大量產(chǎn)物等應(yīng)用大有裨益。然而，就上述第三點(diǎn)考慮而言，多相不對(duì)稱催化（無(wú)論是均相催化劑的固定化或多相金屬催化劑的手性修飾）在催化劑的分離和回收方面比均相部隊(duì)不對(duì)稱催化劑表現(xiàn)要好，這對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)也是很重要的。此外，多相催化劑可規(guī)避產(chǎn)物污染（在均相金屬催化劑催化的情況下會(huì)有金屬浸出），尤其是在制藥和精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)過(guò)程中。當(dāng)然，就活性，生產(chǎn)率，對(duì)映選擇性，穩(wěn)定性，易于回收性，可重用性等性能而言，催化劑的固定化仍很難與均相催化劑相比。這篇論文主要關(guān)注連續(xù)流動(dòng)模式中的不對(duì)稱催化合成的最新研究結(jié)果。文章主要關(guān)注

4、三類反應(yīng)：（1）均相不對(duì)稱催化反應(yīng)，尤其是在微反應(yīng)器中進(jìn)行，有著快速催化劑篩選，低催化劑負(fù)載，高溫，內(nèi)聯(lián)/在線分析連用，微流光催化，中間體穩(wěn)定的多步轉(zhuǎn)化等特性的反應(yīng)；（2）有不同固定化技術(shù)的多相不對(duì)稱催化反應(yīng)，例如共價(jià)鍵支持，自我支持，吸附法，氫鍵，靜電或例子相互作用，非傳統(tǒng)媒介等；(3)流體中的生物催化，例如酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分和改造。一般來(lái)講，連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器可以粗分為微型，中型和大型。微型主要指用于不對(duì)稱催化的基礎(chǔ)R&D。碎片型和卷盤型反應(yīng)器的通道大小為501000 m，填充床型的反應(yīng)器的直徑為1-20 mm。為了更好地了解不對(duì)稱催化合成反應(yīng)中用到的微流反應(yīng)設(shè)備，圖1總結(jié)了不同類型的

5、流動(dòng)反應(yīng)器。圖12 . 流動(dòng)過(guò)程中的均相不對(duì)稱催化合成盡管過(guò)去幾十年里有機(jī)合成和催化的連續(xù)工藝得到了迅速的發(fā)展，但在連續(xù)流動(dòng)狀態(tài)下有好的對(duì)映體選擇性的非手性堆成合成發(fā)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后了。其中一個(gè)原因可能是流動(dòng)狀態(tài)中的反應(yīng)是在提高的溫度下完成的，以減少保留時(shí)間，而不對(duì)稱催化合成法是在低溫下完成的，以有搞的對(duì)映體選擇性。只有幾個(gè)連續(xù)流動(dòng)態(tài)中的均相不對(duì)稱催化合成的例子被報(bào)道了，這些反應(yīng)常常是在微反應(yīng)器中完成的。不對(duì)稱催化合成可以從MRT中受益，尤其是低催化劑負(fù)載，高溫，有對(duì)映體選擇性，內(nèi)聯(lián)在線分析聯(lián)用，微流光催化，和有穩(wěn)定中間體的多步轉(zhuǎn)化時(shí)的催化劑/配體快速篩選。最近，Ley和他的同事報(bào)道了一個(gè)三元取代烯

6、烴的均相不對(duì)稱加氫反應(yīng)，反應(yīng)使用了一個(gè)圓環(huán)形汽液流動(dòng)反應(yīng)器1。如圖2所示，多個(gè)參數(shù)，例如壓力、溶劑、溫度和催化劑負(fù)載，可以被迅速篩選并對(duì)多個(gè)手性銥-和銠-金屬催化劑進(jìn)行優(yōu)化。(R,R)-4催化劑在甲酯的催化加氫反應(yīng)中表現(xiàn)出最高的活性和選擇性，生成產(chǎn)物5a，轉(zhuǎn)化率95%，非對(duì)映體過(guò)量75%。在活性稍次的酸基質(zhì)中，加入了一個(gè)回收的工藝過(guò)程，在低催化劑負(fù)載的情況下（摩爾分?jǐn)?shù)百分之一），極大地延長(zhǎng)了催化活性，提供了75%的轉(zhuǎn)化率。圖23. 流動(dòng)狀態(tài)下的多相不對(duì)稱催化合成與連續(xù)流動(dòng)狀態(tài)連同起來(lái)時(shí)，負(fù)載催化劑可以同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)和分離，這將大大拓寬所涉及到的化學(xué)過(guò)程的應(yīng)用范圍。在流動(dòng)態(tài)中，機(jī)械降解會(huì)大大縮短負(fù)

7、載催化劑/試劑的使用壽命，而沒(méi)有機(jī)械攪拌可以避免負(fù)載物質(zhì)的機(jī)械降解。一般而言，使用有更長(zhǎng)的使用壽命和更高的生產(chǎn)力的固定化催化劑可以使工藝過(guò)程經(jīng)濟(jì)效益更高且更環(huán)境友好。然而，在不對(duì)稱催化合成中使用固體固定化催化劑需要解決的一個(gè)主要問(wèn)題是，需要研發(fā)出一種能同時(shí)具有選擇性和催化活性的固定化方法。在溶液相中均相催化劑表現(xiàn)出良好的選擇性，而多相催化劑的選擇性則大大降低。接下來(lái)的部分將概述在流動(dòng)態(tài)中的多相不對(duì)稱催化合成的最新進(jìn)展，重點(diǎn)講概述不同的固定化方法，即：共價(jià)聚合物支持，自我支持，吸附法，氫鍵，靜電或離子相互作用以及非傳統(tǒng)媒介。每一種固定化方法均有自己的優(yōu)點(diǎn)和缺陷，其中一些方法根據(jù)反應(yīng)和催化劑類型（

8、金屬化合物，有機(jī)催化劑，酶催化劑）進(jìn)行了進(jìn)一步分類。3.1 共價(jià)聚合物支持共價(jià)鍵連接是最常使用的一種方法，并被認(rèn)為在均相部分和負(fù)載物之間提供了最強(qiáng)的連接。然而，它合成起來(lái)比較苛刻，因?yàn)橐话銇?lái)講，配體需要有一些特定功能，要么是可以用于嫁接以制備負(fù)載物（例如，聚苯乙烯或無(wú)機(jī)納米顆粒負(fù)載物），要么是能夠與合適的單體共聚形成有機(jī)聚合物。3.1.1. 添加有機(jī)溶劑最近，Pericâs小組研制出一種新的聚苯乙烯負(fù)載物(2S)-()-3-外哌嗪基異茨醇，其作為一個(gè)配體，在連續(xù)流通狀態(tài)中的醛與二乙基鋅的不對(duì)稱烷基化反應(yīng)中，得到了成功的應(yīng)用2。醛基化合物范圍很廣（R=芳基，烷基，烯基），它們能有效的轉(zhuǎn)

9、化為醇，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為99%。此外，負(fù)載配體表現(xiàn)出來(lái)的穩(wěn)定性也很好，在30個(gè)小時(shí)的單程操作后只有一點(diǎn)點(diǎn)的減少，方案如圖3。圖33.1.2 羥醛縮合反應(yīng)最近，Pericâs小組報(bào)道了另一個(gè)用于連續(xù)流動(dòng)狀態(tài)中的對(duì)映體選擇羥醛縮合反應(yīng)的新型固體負(fù)載有機(jī)催化劑4-(1-三唑基)脯氨酸3。其有著高活性和化學(xué)/機(jī)械穩(wěn)定性，可以讓它在連續(xù)流動(dòng)狀態(tài)工藝過(guò)程中的填充床反應(yīng)器中有所應(yīng)圖4用在連續(xù)流體體系的以克為數(shù)量級(jí)的反應(yīng)中，停留時(shí)間為26分鐘，可以得到幾近光學(xué)純、非對(duì)映的比例為97：3的產(chǎn)物（ee.98%）。此外，催化劑負(fù)載量可以減少到1.6%，減少量是分批處理工藝流程的6倍。然后，不活潑醛的不對(duì)稱

10、催化合成仍沒(méi)有什么新的進(jìn)展。另一個(gè)成功的例子是Fülöp和他的同事報(bào)道的，在連續(xù)流動(dòng)態(tài)反應(yīng)器中發(fā)生的不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)，使用的是一種可重復(fù)使用的多相肽催化劑，這種催化劑易于合成，通過(guò)SPPS可以將其固定在了一個(gè)可膨脹的聚合負(fù)載物上。將反應(yīng)條件優(yōu)化后，得到了高產(chǎn)率和高立體選擇性的羥基酮產(chǎn)物（85% ee）(方案14B)。此外，在催化劑床上的提留時(shí)間只有6分鐘，意味著生產(chǎn)力很高，方案如圖4B。3.1.3 Michael和MichaelKnoevenagel反應(yīng)Pericâs和他的同事，最近使用固定化二芳基脯氨醇甲硅烷基醚催化劑，成功的使二甲基 3-酮戊二酸和 3-取代

11、丙烯醛衍生物對(duì)映選擇性的MichaelKnoevenagel反應(yīng)。這種聚合物支持的有機(jī)催化劑展現(xiàn)了顯著的穩(wěn)健性，得到目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為62%（97%ee），且可以連續(xù)使用三天而對(duì)其性能沒(méi)有明顯損壞。方案如圖5.圖53.1.4 環(huán)氧化合物和二醇的動(dòng)力學(xué)拆分有著核殼結(jié)構(gòu)的磁性納米粒子，作為嫁接均相化合物的支架，易于分散在溶劑中，同時(shí)可以同時(shí)外磁場(chǎng)回收，因此收到了越來(lái)越多的關(guān)注。盡管超順磁性氧化鐵納米粒子可以作為一個(gè)有著合適金屬氧化物核涂層的多變負(fù)載體，但相對(duì)于輸送物質(zhì)而言，其低磁飽和度讓它作為催化劑時(shí)不能被有效回收。最近，碳涂層鈷納米粒子因?yàn)橛兄叽判?，通過(guò)copper(I)催化的疊氮物/炔環(huán)加成反應(yīng)

12、，被用作azabis(oxazoline)copper(II)化合物的磁性可回收負(fù)載體。得到的納米磁性催化劑的效率，通過(guò)連續(xù)流動(dòng)態(tài)中的外消旋1,2-二苯乙烷-1,2-二醇的動(dòng)力學(xué)分解測(cè)試（方案如圖6）4。固定在碳涂層鈷納米粒子上的第一過(guò)渡金屬化合物被證實(shí)可以有效的替代納米顆粒，得到的產(chǎn)物產(chǎn)率為3947%，ee值為9899%。圖63.2 自我支持法最近，Seayad 與Ramalingam制備了一個(gè)穩(wěn)健有效的自我支持的均相手性鈦簇催化劑，并將其應(yīng)用在了連續(xù)流動(dòng)態(tài)中的對(duì)映選擇性亞胺-氰化/Strecker反應(yīng)5。在他們的研究之前，只有少數(shù)有效及可重復(fù)使用的非均相催化劑，可以在室溫下用于不對(duì)稱催化反

13、應(yīng)。通過(guò)控制預(yù)成型的手性鈦醇鹽絡(luò)合物的水解，分離的SCTC催化劑是非常穩(wěn)定的，對(duì)于大部分的亞胺，室溫下2h就可以使它們完全轉(zhuǎn)換（98%ee）。而且，非均相催化劑是可回收10次以上，活性和選擇性沒(méi)有任何損失，這允許它們被集成在填充床反應(yīng)器，為連續(xù)流動(dòng)態(tài)中的氰化做催化劑。在二苯亞胺的的反應(yīng)中，室溫下，將流動(dòng)條件優(yōu)化，吞吐量為45mg/h是，可以完成定量轉(zhuǎn)化，97%ee。當(dāng)使用醛和庵而不是預(yù)制的亞胺時(shí)，可以完成三元Strecker反應(yīng)，生成的氨基氰的EE為98%，方案如下圖7所示。圖73.3 靜電或離子相互作用2011年，bakos和他的同事報(bào)道了連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中的均相催化氫化反應(yīng)，使用的是手性-安非

14、他命催化劑催化甲基 2-乙酰胺基丙酸酯的加氫反應(yīng)，反應(yīng)器為H-管道氫化反應(yīng)器。Rh(COD)-(S)-安非他命)2BF4通過(guò)PTA法被固定在商業(yè)Al2O3和介孔Al2O3上。他們?cè)诓煌臏囟?、壓力、和流?dòng)速度下進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，然后決定了最適反應(yīng)條件，此外，流動(dòng)態(tài)系統(tǒng)中基底濃度的影響，負(fù)載體的微孔結(jié)構(gòu)，以及化合物的穩(wěn)定性，也被進(jìn)行了研究。最適反應(yīng)條件下連續(xù)反應(yīng)12 h，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率>99%，ee96-97%。方案如圖8所示。圖84. 流體中的不對(duì)稱生物催化作為一種清潔和有效的化學(xué)轉(zhuǎn)化方法，酶驅(qū)動(dòng)的不對(duì)稱催化已經(jīng)應(yīng)用于許多工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中，包括一些在連續(xù)流體反應(yīng)。除了該應(yīng)用在微型全分析系統(tǒng)（-TAS

15、），微流裝置已經(jīng)證明對(duì)于酶催化動(dòng)力學(xué)拆分和在其它流體轉(zhuǎn)換都有許多優(yōu)點(diǎn)，其中就包括在SCCO 2和多步化學(xué)（酶）的生物催化反應(yīng)。4.1. 酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分最近關(guān)于流體化學(xué)中外消旋底物的酶催化拆分有很多進(jìn)展，或者是水解酰化或者是酯化。4.1.1.水解拆分Burgess等5最近通過(guò)集合亞磺酰基羧酸鹽的后提取物，94，發(fā)現(xiàn)了持續(xù)流體生物催化拆分甲基亞磺?；宜猁}，93的一種方法。用脂肪酶酶Amano AK拆分甲基硫化物中間體會(huì)遇到產(chǎn)物抑制，這將導(dǎo)致在轉(zhuǎn)化率和對(duì)映體過(guò)量方面的動(dòng)力學(xué)拆分效果不好。通過(guò)從經(jīng)由水 - 有機(jī)溶劑萃取，從酶和底物不斷將除去靶帶羧基產(chǎn)物除去，可避免產(chǎn)物抑制。因此，得到有效的亞磺酰

16、基乙酸鹽的分拆分方法， E值高達(dá)>100（方案如圖9）圖94.1.2. ?；鸱諰uis等6通過(guò)持續(xù)流酰化拆分得到了1-（2-羥基環(huán)烷基）-咪唑非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)于第一步開(kāi)環(huán)反應(yīng)，相比于微波間歇過(guò)程持續(xù)流體系得到的產(chǎn)率有明顯提高，盡管在兩個(gè)過(guò)程中都經(jīng)歷了相同的轉(zhuǎn)換。此外，第二步脂肪酶催化的動(dòng)力拆分外消旋2-（1-氫-咪唑基）環(huán)烷醇98中，持續(xù)流體反應(yīng)器證實(shí)比相應(yīng)的間歇過(guò)程有更高的效率，間歇過(guò)程要固定CAL-B 或者PSL-C催化劑。持續(xù)流體生物轉(zhuǎn)化促使通過(guò)手性離子液體合成手性咪唑類化合物的應(yīng)用使得這些產(chǎn)品能大規(guī)模的合成，方案如圖10。圖10最最近，Poppe等7在070 °C的范

17、圍內(nèi)，研究了溫度對(duì)于對(duì)映體比例的影響，以及溫度對(duì)于通過(guò)各種Candida antarcticalipase B (CAL-B) 固定化的持續(xù)流體動(dòng)力學(xué)拆分外消旋胺類的影響（方案如圖11）。大多數(shù)情況下，通過(guò)使用乙酸乙酯作為乙酰化試劑都能得到101產(chǎn)物。圖114.1.3. (反)酯化拆分通過(guò)流體（反）酯化動(dòng)力學(xué)的拆分化外消旋酸是另一個(gè)人們很感興趣的課題，如拆分布洛芬衍生物。 Yuryev和同事最近報(bào)道在流體模式中動(dòng)力學(xué)拆分2-氯-3,3,3-三氟丙酸（CTFPA）8。通過(guò)篩選30種市售的脂肪酶和酯酶對(duì)于所需底物的水解或酯交換反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在含有10毫升假絲酵母脂肪酶藿香（CRL）的交聯(lián)酶聚集體填充床

18、反應(yīng)器中外消旋CTFPA甲酯102在流體酯交換反應(yīng)得到最好的結(jié)果。如示于方案40中，將分別為82和90ee的（S）-102和（R）-103混合，可以在4.0 g/L/ h的空時(shí)蠕變;然而，在四次重復(fù)間歇過(guò)程后，生產(chǎn)率降低至1.0g/L/ h，盡管對(duì)映選擇性仍然很高，方案如圖12。圖124.2. 酶催化轉(zhuǎn)化除了上面介紹的酶催化動(dòng)力學(xué)拆分方法，在其他轉(zhuǎn)化中不對(duì)稱生物催化還有許多應(yīng)用。比如SCCO2反應(yīng)、耦合生物催化多步反應(yīng)。4.2.1 在SCCO2中生物催化對(duì)應(yīng)選擇性反應(yīng)非慣用的SCCO2媒質(zhì)已經(jīng)被應(yīng)用到持續(xù)流體不對(duì)稱催化中。Lozano等最近研究出了一個(gè)用環(huán)境友好的使用SCCO2的流體過(guò)程，它是

19、將CAL-B固定在支持離子類似液相(SILLPs)用來(lái)動(dòng)力學(xué)拆分外消旋-1-苯乙醇106。這個(gè)例子運(yùn)用負(fù)載高達(dá)1L容量和CAL-B 的SILLPs。而且，固定化的生物催化劑和酸性沸石聯(lián)用使得這個(gè)二級(jí)醇的DKR得以實(shí)現(xiàn)。如方案43所示，在SCCO2流動(dòng)下兩種催化劑共同使用(50 °C, 10 MPa)，目標(biāo)產(chǎn)物107的產(chǎn)率高達(dá)92%，ee值>99.9%，方案如圖13。圖134.2.2. 耦合催化劑多步合成隨著生物轉(zhuǎn)化或生物催化的開(kāi)發(fā)，在持續(xù)溢流體系中耦合化療（酶）的反應(yīng)代表了未來(lái)的一種趨勢(shì)，被認(rèn)為是多步驟有機(jī)合成的一個(gè)強(qiáng)大工具。例如，Wever和同事最近報(bào)道了與固定化酶偶聯(lián)新的流

20、體過(guò)程，從非手性廉價(jià)藥品（二羥基丙酮，焦磷酸鹽，和不同種類的醛）通過(guò)一個(gè)三步級(jí)聯(lián)反應(yīng)合成的手性類似糖類絡(luò)合物 9 。如示于方案44中，第一個(gè)反應(yīng)器含有固定化的酸性磷酸酶，使用焦磷酸作為磷酸供體將二羥基丙酮磷酸108磷酸化成磷酸二羥丙酮109。第二流體反應(yīng)器含有酸性磷酸酶和固定化的果糖1,6-二磷酸醛縮酶或鼠李樹膠糖-1-磷酸醛縮酶，和所形成的中間體109耦合形成醛，得到磷酸化的糖110。最后，含有酸性磷酸第三個(gè)反應(yīng)器中通過(guò)脫磷酸化生成目標(biāo)產(chǎn)物111，方案如圖14。圖145. 總結(jié)和展望對(duì)近幾年流體不對(duì)稱催化的研究進(jìn)展進(jìn)行一個(gè)總結(jié)。一個(gè)流體反應(yīng)器，特別是微反應(yīng)器，已被證明是一個(gè)很有用的工具，主要

21、用于均相不對(duì)稱催化，它具有催化劑篩選快速，催化劑用量低，集成在線/在線分析，和對(duì)不穩(wěn)定的中間體多步改造等優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)共價(jià)的支持、自支撐法、吸附法和氫鍵、靜電或離子相互作用以及非常規(guī)介質(zhì)的方法將非均相催化劑固定將導(dǎo)致發(fā)生非均相催化。這種催化方法被證明已對(duì)自動(dòng)化，減少反應(yīng)后處理，以及潛在的長(zhǎng)期使用有顯著的改善。此外，不管是在均相或非均相狀態(tài)下，生物催化的重點(diǎn)打都在在酶催化劑。不僅基于機(jī)械設(shè)計(jì)而發(fā)現(xiàn)新催化的的觀點(diǎn)來(lái)看，而且從通過(guò)級(jí)聯(lián)不對(duì)稱催化合成手性化合物的潛在的實(shí)用結(jié)果的觀點(diǎn)來(lái)看，在對(duì)映選擇性多步流體合成，特別是與原位生成不穩(wěn)定的中間體或多個(gè)催化劑體系中最近的進(jìn)展都是值得注意的。此外，手性催化劑的固定化策略的創(chuàng)新是可重復(fù)使用的催化劑體系的進(jìn)一步發(fā)展所需要的。我們也認(rèn)為，研發(fā)新型的流體設(shè)備將有利于那些不對(duì)稱催化作用的實(shí)施，而目前可用的設(shè)施效果卻不是很理想。參考文獻(xiàn)1 Newton, S.; Ley, S. V.; Arce, E. C.; Grainger, D. M. Adv. Synth.Catal. 2012, 354, 18051812.2 Sans, V.; Karbass, N.; Burguete, M. I.; García-Verdugo, E.; Luis,S. V. RSC Adv. 2012, 2, 87218728.3 Ayats