1、高血壓自身免疫機制的研究進展綜述 高血壓病是一種常見病、多發病，其發病與多種因素具有相關性，隨著對病因的深入研究，越來越多的研究表明自身免疫機制參與了高血壓的形成過程，其中固有免疫和適應性免疫均參與了高血壓的形成過程1, 2。與動脈粥樣硬化的機理一樣，目前認為高血壓也是血管炎癥性疾病，發病過程中有炎性細胞、B細胞和T細胞等的參與，阻斷炎性反應能有效降低高血壓并發癥發生。1. 細胞免疫固有免疫和適應性免疫之間是相輔相成，互相影響的，主要表現為活性氧和活性氮均能影響T細胞的功能；細胞因子能影響T細胞的增生和活化；免疫分子影響粘附分子和細胞因子的表達導致靶組織周圍大量T細胞浸潤；輔助性T細胞參與炎癥

2、反應引起血管壁炎癥浸潤，從而啟動高血壓病的發生。有研究證實原發性高血壓和腎性高血壓患者的血管周圍可以觀察到大量T細胞的浸潤，并發現高血壓與T細胞激活具有明顯的相關性。1.1 T細胞與高血壓血管緊張素(angiotensin，Ang)是體內重要的血管活性物，并具有很強的促進T細胞增殖活化、促進炎癥因子及樹突狀細胞遷移等作用3。現研究表明T細胞富含Ang受體，可以通過自分泌和旁分泌方式放大炎性反應4。Ang的作用是一方面促進T細胞的活化，通過富集早期激活標志如粘附分子、趨化因子和趨化因子受體等，提高血液中CD4+陽性細胞的數量5；另一方面通過粘附分子的表達，促進組織中炎癥細胞的浸潤。其機理主要通過

3、還原型輔酶途徑產生活性氧，而活性氧可導致炎癥細胞的局部浸潤6。T細胞導致高血壓的機制可能主要與下列因素有關：T細胞直接或者間接刺激其他細胞釋放炎癥因子或者招募大量細胞因子，血管發生炎性反應，逐步形成心肌纖維化和血管重構，導致機體高血壓的形成，最終引起靶組織的損傷7, 8。T細胞中的Th1 細胞主要產生干擾素-（INF-）、白細胞介素( IL) -2、腫瘤壞死因子（TNF）- 和 TNF-，而Th2 細胞產生 IL-4、IL-5、IL-10 和轉化生長因子( TGF) -9, 10。有研究發現Ang相關高血壓的患者予以TNF-拮抗劑治療，可以明顯降低高血壓和血管功能障礙的發生率，對腎臟的損害作用

4、也明顯降低，故認為Th1 相關細胞因子對高血壓具有重要的作用。另一項研究表明Th17細胞為除Th1 和Th2 細胞之外的重要細胞，其不僅抑制炎癥反應，還可引起細胞因子和粘附分子的表達，是促進炎癥因子在局部組織中的浸潤，參與高血壓形成的重要因子11。 1.2調節性T細胞與高血壓調節性T細胞(regulatory T cell，Treg) 是具有免疫抑制作用的T細胞亞群，主要以CD4+CD25+Treg為主，對維持免疫耐受和免疫穩態具有重要作用12。Treg具有兩大功能：免疫無能性和免疫抑制性，其具有特征性的轉錄因子FoxP3，對其顯性和功能具有控制作用。Treg除了對T細胞具有調節作用，對樹突狀

5、細胞和巨噬細胞具有明顯的抑制作用。Treg對免疫抑制作用主要表現為以下幾個方面：對樹突狀細胞的成熟和功能具有明顯的抑制作用，主要通過下調CD80 和 CD86等刺激因子的表達來實現；通過產生IL-10和 TGF-等抑制性細胞因子；對其他免疫細胞的殺傷作用，主要與顆粒酶-B和穿孔素等有關13-16。Treg對Ang相關高血壓具有明顯的抑制作用，抑制心肌纖維化和心肌肥大，減輕心肌炎性反應，說明Treg對心臟的保護作用獨立于血壓的調節，為免疫調節治療高血壓奠定了理論基礎。2.體液免疫體液免疫主要由B細胞參與，合成免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），有研究證實高血壓患者的IgG和IgM含

6、量明顯升高并與血壓水平呈正相關，而補體C3明顯降低，與血壓水平呈負相關17。其機理可能是高血壓患者的T細胞功能減退和CD8+數量的明顯下降，對B細胞發生明顯的抑制作用，使B細胞產生的IgG等出現明顯改變，導致機體抗原抗體復合物的形成，造成補體的激活，引起血管內皮細胞的損傷18。此外大顆粒淋巴細胞有明顯的免疫調節作用，當大顆粒淋巴細胞數量減少或功能低下時，對CD8+T細胞和B細胞的抑制功能減弱，使B細胞功能亢進，形成大量自身抗體，從而引起自身免疫損傷19。體液免疫在高血壓形成過程中主要表現為新生的抗原如氧化修飾的蛋白、核酸等的暴露，誘導細胞死亡釋放細胞內抗原等，其中具有重要作用的是熱休克蛋白(H

7、SP)20，其在免疫反應中轉運抗原肽，形成抗原抗體復合物，并刺激T細胞形成。越來越多的研究表明高血壓與自身抗體的形成和水平有關。有研究表明惡性高血壓和難治性高血壓患者的抗 G 蛋白偶聯受體水平明顯升高，且抗 G 蛋白偶聯受體陽性患者的腎功能損害明顯高于陰性患者組。同樣有研究表明惡性高血壓和難治性高血壓患者明顯表達抗AT1-受體和抗1受體等自身抗體，為激動劑樣活性21, 22。AT1-受體抗體介導血管平滑肌細胞 p44/p42MAP 激酶的激活，引起血管壁平滑肌細胞肥大和增殖，AT1-受體抗體已經在高血壓病大鼠模型中得到復制，進一步證實AT1-受體抗體在高血壓病發生中的重要性23。而抗1受體與腎

8、上腺素作用相似，具有增加心肌細胞鈣離子的濃度及c-jun基因的表達，參與心肌和血管的重構，與高血壓形成具有明顯的相關性。另一些研究表明高血壓患者的1-受體和 M2-受體自身抗體明顯升高，可能參與了高血壓相關的腎損害。自身抗體形成可能與下列因素有關：G 蛋白偶聯受體受各種致高血壓因素作用，通過內化機制在溶酶體的作用下降解后與相應的特異性表達的MHC-分子融合，被轉運到細胞表面并與相應的免疫細胞發生反應，通過反復刺激形成自身抗原，經血管源性抗原暴露和免疫原性的受體成分釋放，引起自身抗體的產生24-26。針對自身抗體與高血壓的關系，現已有學者研制出抑制血管緊張素II的CYT006-AngQb，發現其

9、有明顯的降血壓作用，故值得進一步研究通過免疫機制治療高血壓。3. 細胞因子隨著對高血壓疾病的進一步認識，自身免疫機制在高血壓形成中的作用逐漸被認識，細胞因子是免疫系統中的重要信息物質，能調整多種細胞的功能活動和增值活化，對高血壓的發生發展具有重要作用。3.1白介素(interleukin，IL)IL是白細胞產生并在白細胞間發揮作用的重要細胞因子，現發現多種白介素與高血壓具有重要聯系。一項研究表明高血壓患者的血清IL-1水平明顯高于血壓正常的人群，且其增高水平與血壓的分級正相關。有研究表明IL-2水平與血壓水平呈負相關，并且用IL-2治療對高血壓有效27。高血壓時IL-2水平明顯降低，同時由于高

10、血壓引起的內皮功能受損，導致IL-2受體（IL-2R）脫落，形成血清中可溶性的IL-2R（SIL-2R），后者與IL-2受體競爭性結合IL-2，導致IL-2的活性被進一步抑制，故SIL-2R被認為是機體免疫系統激活的重要指標之一28。IL-6主要由T細胞、血管內皮細胞和成纖維細胞產生，通過Janus家族蛋白酪氨酸激酶(JAK)-信號轉導和轉錄激活因子(STAT)信號途徑發揮作用29。高血壓患者的IL-6水平明顯高于血壓正常人群，并發現IL-6水平與血壓的分級呈明顯的正相關性30, 31：高血壓患者由于血壓升高引起血管平滑肌增生，導致IL-6分泌水平明顯增高，IL-6進一步促進平滑肌細胞增生；高

11、血壓患者血清TNF水平增加，促進IL-6的分泌，故IL-6可能與TNF、IL-1等細胞因子相互作用，共同參與高血壓的發病過程；高血壓患者由于體液免疫和細胞免疫的功能紊亂，直接或者間接引起機體IL-6水平的分泌增高。其他的白介素如IL-8和IL-18在高血壓患者中水平明顯增高，而IL-10在高血壓患者中則明顯降低，這些白介素在高血壓形成過程中具有重要意義，為臨床干預高血壓開辟了新的道路32。3.2腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-，TNF-) TNF-主要由單核巨噬細胞和活化的淋巴細胞產生，其除了參與免疫和炎癥反應外，還與高血壓的發生發展具有明顯的相關性。有研究表明高血壓

12、患者的TNF-水平明顯升高，并且與血壓值呈正相關，其機理可能與下列因素有關33-35：TNF-對內皮細胞具有直接毒性作用，導致內皮素的表達，內皮素具有明顯損傷血管的作用；TNF-和血管內皮素可以通過內皮細胞原癌基因如c-fos和c-sis的表達，造成血管平滑肌肥大和增殖，導致血管壁硬化，引起外周阻力增大、血壓升高；TNF-還可激活單核細胞和粒細胞的增殖，釋放多種血管活性物質如血栓素A2 (TXA2)、前列腺素E2(PGE2)和白三烯等，破壞縮血管因子（內皮素等）和舒血管因子（PGI2）之間的平衡，從而影響血管張力導致血壓升高。已知胰島素抵抗在高血壓發生發展過程中具有重要作用，而胰島素抵抗受到T

13、NF-的調節，故TNF-可以通過胰島素抵抗途徑對高血壓產生影響作用。3.3干擾素(interferon，IFN)IFN是作用于內皮細胞的細胞因子，可抑制內皮素（ET）和Ang的表達，通過減少細胞內鈣離子含量從而抑制血管平滑肌的增殖36。體外研究表明IFN通過增加平滑肌細胞中一氧化氮合酶(INOS)的mRNA表達水平，提高一氧化氮水平從而抑制血管平滑肌細胞的增殖37。故IFN與TNF在血管平滑肌細胞增殖方面具有拮抗作用，故IFN對高血壓的發病具有保護作用。3.4 C反應蛋白(C reactive protein，CRP)CRP與高血壓的發病具有明顯的相關性，與高血壓嚴重程度呈正相關，是臨床較為常

14、見的炎癥因子38。研究顯示高血壓病患者的CRP水平明顯升高，其機理可能是通過介導血管內皮細胞的功能障礙：CRP通過抑制內皮細胞NO的合成，增強血管的收縮力、白細胞的粘附、血小板的活化、活化血管緊張素受體、促進內皮細胞的纖溶酶原激活物抑制劑-1表達等，促進高血壓的發生發展39, 40。高血壓病主要由遺傳和環境因素共同決定，自身免疫機制在高血壓病致病機理中的重要地位日漸明顯，已有越來越多的證據表明自身免疫機制在高血壓病的發生發展中具有重要作用。隨著免疫機制研究進一步發展，充分認識自身免疫引起高血壓的內部規律，將為高血壓的防治提供更為有力的依據。參考文獻 1 Zamorano J, Erdine S

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