1、12胰島素分泌受損胰島素分泌受損高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少肝糖生成肝糖生成增加增加3DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量異常INS：胰島素45受試者分為受試者分為:非肥胖非肥胖 if BMI 30 kg/m2 Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo, Diabetologia 47:31-39, 2004; JCEM 90:493-500, 2005, Diabetes 55:1430

2、-35, 2006研究方法研究方法: OGTT 和胰島素鉗夾和胰島素鉗夾VAGES study: Veterans Administration Genetic Epidemiology Study604812葡萄糖葡萄糖 AUC(mmol/L 120 min)04812胰島素胰島素 AUC(pmol/L 120 min)7302010040 INS/ GLU IR非肥胖非肥胖肥胖組肥胖組2-小時血糖小時血糖(mg/dl)86-40-2246.54.04.55.05.56.0Ln I/ G IR (ml/min kgFFM)Ln 2h-血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dl)r = 0.91p 0

3、.00001T2DM IGT NGT 9IGT (HBA1c = 5.9%) IGT7.9%IGT (HBA1c = 6.1%) T2DM12.6%糖尿病周圍神經病變糖尿病周圍神經病變(%):在在IGT人群發病率人群發病率 5-10%DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007Diabetes Care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008糖尿病視網膜病變糖尿病視網膜病變 (%):10具有最大具有最大/幾乎最大程度的胰島素抵抗幾乎最大程度的胰島素抵抗細胞功能丟失細胞功能丟失 80%糖尿病視網膜病變發病率糖尿病視網膜病變發病率 10%1

4、1必須早期干預必須早期干預(IGT/IFG) 應該針對已知的促進應該針對已知的促進細胞衰竭細胞衰竭 的病理機制進行干預的病理機制進行干預12高血糖高血糖胰島素分泌受損胰島素分泌受損葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少肝糖生成肝糖生成增加增加13空腹狀態空腹狀態胰島素刺激狀態胰島素刺激狀態14基礎基礎 HGP (mg/kg min)2.82.42.01.6p0.001對照對照T2DMDeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989基礎基礎 HGP (mg/kg min)2.02.53.03.54.0100200300FPG (mg/dl)r = 0.85, p0.0

5、01對照對照15空腹狀態空腹狀態胰島素刺激狀態胰島素刺激狀態16T2DM全身葡萄糖攝取全身葡萄糖攝取 (mg/kgmin)對照對照07654321DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 19850p0.01p0.0512下肢葡萄糖攝取下肢葡萄糖攝取(mg/kg leg wt per min)時間時間 (分鐘分鐘)1801401006040840對照對照糖尿病糖尿病17脂解作用脂解作用增強增強高血糖高血糖葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少胰島素分泌減少胰島素分泌減少肝糖生成肝糖生成增加增加18胰島素分泌減少胰島素分泌減少脂解作用脂解作用增

6、強增強肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少高血糖高血糖19Hyperglycemia胰胰島島素分泌受素分泌受損損高血糖高血糖磺磺脲類脲類 二甲雙胍二甲雙胍噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類二甲雙胍二甲雙胍 脂解作用脂解作用增強增強肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少20常規治療常規治療平均平均 HBA1c (%)時間時間 (年數年數)格列苯脲格列苯脲9876003691215UKPDS 352:837-853 and 853-865, 199821Median HBA1c (%)Time (years)格列苯脲格列苯脲二甲雙胍二甲雙

7、胍9876003691215常規治療常規治療UKPDS 352:837-853 and 853-865, 199822UKPDS: HbA1C降低降低1%時時糖尿病相關并發癥危險的降低情況糖尿病相關并發癥危險的降低情況Stratten, BMJ 321:405, 2000微血管微血管并發癥并發癥心梗心梗中風中風-37%*-14%*-12%*-40-30-20-100危險降低危險降低 (%)230153045危險降低危險降低(%)微血管微血管并發癥并發癥心梗心梗中風中風死亡死亡29%39%41%42%24心血管危險因素心血管危險因素 心血管危險因素心血管危險因素 二甲雙胍二甲雙胍高血糖高血糖高甘

8、油三酯血癥高甘油三酯血癥高膽固醇血癥高膽固醇血癥肥胖肥胖高胰島素血癥高胰島素血癥胰島素抵抗胰島素抵抗1型纖溶酶原激活物抑制物（型纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）1.內皮功能異常內皮功能異常25二甲雙胍的作用機制二甲雙胍的作用機制: 臨床觀察臨床觀察15010050040200* p0.01* p0.01二甲雙胍對葡萄糖代謝和胰島素分泌的影響二甲雙胍對葡萄糖代謝和胰島素分泌的影響葡萄糖代謝葡萄糖代謝(mg/m2 per min)血漿胰島素血漿胰島素 (I)濃度濃度 (m m U/ml)M/I 比率比率之前之前之后之后之前之前之后之后之前之前之后之后7.55.02.5026肝臟葡萄糖輸出肝臟葡萄

9、糖輸出 (HGP)二甲雙胍二甲雙胍治療前治療前二甲雙胍二甲雙胍治療后治療后2型糖尿病型糖尿病正常對照正常對照HGP (m mmol/kg min)糖原分解糖原分解糖原合成糖原合成151050P0.0127 ( (28Kahn et al, NEJM 355: 2427-43, 2006HBA1c (%)543210年數年數6.46.87.27.68.0羅格列酮（羅格列酮（Rosi）格列苯脲（格列苯脲（GLY)細胞功能下降率細胞功能下降率(% 每年每年)RosiGLY29-2-101HbA1c 的改的改變變(%)時間時間 (年數年數)012345610Hanefeld (n=250)Charbo

10、nnel (n=313)Chicago (n=230)ADOPT (n=1,441)UKPDS (n=1,573)PERISCOPE (n=181)磺脲類磺脲類格列美格列美脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲磺脲類磺脲類磺脲類磺脲類Alvarsson (n=39)Alvarsson (n=48)RECORD (n=272)Tan (n=297)格列格列齊齊特特30-2-101HbA1c 的改的改變變(%)時間時間 (年數年數)0123456PIO吡格列吡格列酮酮 Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) Chicago (n=232

11、) ADOPT (n=1,456)PIO PERISCOPE (n=178)PIORECORD (n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan (n=249)PIO31PROACTIVE 研究研究在高危的在高危的2型糖尿病人群型糖尿病人群:觀察吡格列酮治療是否減少總體死亡率和大血管事件發生率觀察吡格列酮治療是否減少總體死亡率和大血管事件發生率19 歐洲國家歐洲國家5238 例例2型糖尿病型糖尿病32PROACTIVE: 構成主要復合終點的主要事件發生次數構成主要復合終點的主要事件發生次數任何終點任何終點514572死亡死亡110122非致死性心梗非致死性心梗 (除外無癥狀性除外

12、無癥狀性)8595無癥狀性心梗無癥狀性心梗2023中風中風7696截肢截肢915急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征4263冠脈旁路移植冠脈旁路移植/經皮冠脈介入治療經皮冠脈介入治療101101下肢血運重建下肢血運重建7157吡格列酮吡格列酮n=2605安慰劑安慰劑n=2633PlcPIO35830114.4%12.3%危險比危險比P 值值安慰劑安慰劑 vs比格列酮比格列酮0.840.027安慰劑安慰劑吡格列酮吡格列酮LANCET 366:1279-89,2005Kaplan-Meier 事件率事件率0.150.100.0500122436時間時間 (月月)# 事件數事件數3 年年估計值估計值吡格列酮

13、臨床試驗薈萃分析的心血管結局吡格列酮臨床試驗薈萃分析的心血管結局 (除外除外PROactive研究研究)Kaplan-Meier 死亡死亡, 心梗心梗, 中風事件估計率中風事件估計率 00.020.040.064080120160Comp5203 2978 1297 488 34 Pio5949 2859 1247 459 40對照藥物對照藥物吡格列酮吡格列酮0事件概率時間時間 (周周)FDA 和藥物評價和與研究中心; July 30,2007CI = 0.55-1.0235+0.73- 0.25+0.25+0.50+0.750- 0.16P = 0.002粥樣斑塊體積粥樣斑塊體積 (%)Ni

14、ssen et al, JAMA 299:1567-73, 2008Mazzone et al, JAMA, 296:2572-81, 2006- 40481216吡格列酮吡格列酮P =0.02 頸動脈頸動脈 IMT- 與基線比較的改變與基線比較的改變(mx10-3)36TRIPOD (52% )ACT NOW (81% )DREAM (62% )PIPOD (62% )37篩查人群總數篩查人群總數 (n=1850)安慰劑安慰劑(n=299)IGT*(n=602)吡格列酮吡格列酮(n=302)*采用單次采用單次 OGTT (2-小時血糖小時血糖 = 140-199 mg/dl) 進行診斷進行診

15、斷38累累積積危危險險比比# at risk 安慰安慰劑劑 299 吡格列吡格列酮酮 303時間時間: 月月HR = 0.19(95%, CI)= 0.09,0.39p0.00001102040500.50.40.30.20.10215220306.8%每年每年1.5%每年每年0需要治療的例數需要治療的例數預防預防1例例IGT個體進展為個體進展為2型糖尿病型糖尿病,需要治療需要治療 23例例IGT個體個體1年年39;.艾塞那肽艾塞那肽(BYETTA)40;.41開放標簽延長期開放標簽延長期基線基線 HbA1C=8.3%時間按時間按 (周數周數)D D HbA1c (%)020406080156

16、-2.0-1.000.5安慰劑安慰劑-對照試驗對照試驗艾塞那肽艾塞那肽-10 m mg bid安慰劑安慰劑Data on file, Amylin Pharm艾塞那肽艾塞那肽10 m mg bidDeFronzo et al, Diabetes Care28:1092-1100, 200542可可 評評 價價 的的 餐餐 耐耐 量量 隊隊 列列血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dL) 30周周-30309015010015020025010 g艾塞那肽艾塞那肽安慰劑安慰劑時間時間(分鐘分鐘)血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dL) 0周周-303090150100150200250進餐進餐艾塞那肽艾塞

17、那肽或或 安慰劑安慰劑血漿胰島素血漿胰島素 (U/mL) 30周周-303090150015304543 基線體重基線體重220 lbs215 lbs220 lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202安慰劑安慰劑 BID (N = 128)艾塞那肽艾塞那肽5 mcg BID (N = 128)艾塞那肽艾塞那肽10 mcg BID (N = 137)開放標簽延長期開放標簽延長期安慰劑安慰劑-對照試驗對照試驗時間時間 (周周)D D 體重體重 (lbs)44D D 甘油三酯甘油三酯 (mg/dL)D D HDL-C (mg/dL)治療治療82 周后四等分下降體重對

18、應的甘油三酯和周后四等分下降體重對應的甘油三酯和HDL-C的變化的變化下降體重四等分級下降體重四等分級IIIIIIIV-120-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降體重四等分級下降體重四等分級IIIIIIIVDiabetes Care 29:2638, 2006; Clin Ther 28:1556, 2006; Diabetolgia 49:2564, 2006-1.0-0.50-0.60-0.67-0.8545;.46高血糖高血糖腸促胰島素作用減弱腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少胰島素分泌減少肝糖生成肝糖生成增加增加脂解作用脂解作用增強增強葡萄糖葡萄糖

19、攝取減少攝取減少47Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 200120151050060120180240時間時間 (分鐘分鐘)GLP-1 (pmol/l)* *正常糖耐量正常糖耐量T2DM IGT進餐進餐P0.01210012040080 GIP (pmol/l)T2DM對照對照*時間時間 (分鐘分鐘)P0.05-0.01*48高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少脂解作用脂解作用增強增強腸促胰島素作用減弱腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少胰島素分泌減少胰島胰島 a a 細胞細胞肝糖生成肝糖生成增加增加49Baron et al, Diabetes 3

20、6:274-283, 1987050100150200250血血漿漿胰高血糖素胰高血糖素(pg/ml)基基礎礎 HGP (mg/m2min)04080120160基基礎礎基基礎礎對照對照糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病-生生長長抑素抑素P0.00158% 對照對照糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病-生生長長抑素抑素P0.00144% 50肝糖生成肝糖生成增加增加高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少脂解作用脂解作用增強增強腸促胰島素作用減弱腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少胰島素分泌減少胰島胰島 a a 細胞細胞5152對對照照T2DM0500100015002000CPM*Rahmoune et al, Di

21、abetes 54:3427-34, 2005* P 7.0%研究研究設計設計 12 周周 雙盲雙盲 安慰安慰劑對劑對照照觀觀察指察指標標(i)達格列凈達格列凈: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day(ii)二甲雙胍二甲雙胍 XR: 1500 mg/day(iii)安慰安慰劑劑空腹血糖空腹血糖FPG, 餐后血糖餐后血糖PPG, HbA1cList J et al, ADA, San Francisco June 200856HbA1c的下降幅度的下降幅度(%)-1-0.50達格列凈達格列凈2.5 mg/d安慰劑二甲雙胍二甲雙胍1500 mg/dl達格列凈達格列凈5 mg/d達格列凈達格列凈10 mg/d達格列凈達格列凈50 mg/d57達格列凈達格列凈: 尿糖和代尿糖和代謝謝影響影響尿糖尿糖 = 52-85 g/天天降低空腹血糖降低空腹血糖 = 16-30 mg/dl降低餐后血糖降低餐后血