1、人用藥注冊技術要求國際協調會議三方協調后的指南質量風險管理Q9人用藥注冊技術要求國際協調會議指導委員會于2005年11月9日按照人用藥注冊技術要求國際協調會議第四步程序推薦采納本指南由人用藥注冊技術要求國際協調會議專家工作組根據人用藥注冊技術要求國際協調會議程序開發并提交各方的藥政部門咨詢。根據人用藥注冊技術要求國際協調會議程序第四步，推薦給歐盟、日本和美國藥的政部門采用的最終文本。2005年12月第1稿18 / 20文檔可自由編輯打印質量風險管理經過人用藥注冊技術要求國際協調會議三方協調的指南在2005年11月9日的人用藥注冊技術要求國際協調會議會議上，本指南已經通過人用藥注冊技術要求國際協

2、調會議第四步程序，本指南已經推薦給人用藥注冊技術要求國際協調會議三方的藥政部門采用。目錄1.簡介12.范圍13.質量風險管理的原則14.一般質量風險管理程序24.1職責34.2啟動質量風險管理程序34.3風險評估34.4風險控制44.5風險溝通44.6風險審核55.風險管理方法學56.質量風險管理與企業及藥政運行整合67.定義68.參考文獻8附錄I：風險管理方法和工具10I.1基礎風險簡易方法10I.2故障方式和效果分析(FMEA)10I.3故障模式影響與嚴重性分析(FMECA)10I.4故障樹分析(FTA)10I.5災害分析與關鍵控制點(HACCP)11I.6危害可操作性分析(HAZOP)1

3、1I.7初步危害分析(PHA)12I.8風險排序及過濾12I.9輔助性統計學工具12附錄II：實施質量風險管理的潛在機會14II.1綜合質量管理部分的質量風險管理14II.2管理操作部分的質量風險管理15II.3開發部分的質量風險管理15II.4廠房，設備和公用設施的質量風險管理16II.5物料管理部分的質量風險管理17II.6生產部分的質量風險管理17II.7實驗室控制和穩定性研究部分的質量風險管理17II.8包裝和標簽部分的質量風險管理18質量風險管理1.簡介風險管理原則被有效地應用于許多商業和政府領域，包括金融、保險、職業安全、公共衛生、藥物預警，以及這些行業的管理主管部門。如今，盡管在

4、制藥行業也有一些運用質量風險管理的例子，但其非常有限，且不能體現出風險管理能提供的全部貢獻。另外，制藥行業已經認識到質量體系的重要性，且質量風險管理對于一個有效的質量體系來說是一個有價值的組成。通常認為風險是由危害發生的可能及危害嚴重性構成的。然而，在不同的風險承擔者中對風險管理的應用達成共識仍是困難的，因為每個風險承擔者可能感覺到不同的潛在危害，對每個所發生的危害設置不同的可能性以及為危害歸屬不同的嚴重性。對于藥品來說，盡管有不同的風險承擔者，包括病人和醫護人員以及政府和企業，運用質量風險管理都應該以保護病人為基本出發點。藥物(醫療)產品制造和使用，包括它的組份，必然要承擔一定程度的風險。其

5、質量風險僅是全部風險中的一個。重要的是要了解，產品的質量在其整個產品生命周期中都應該保持一致，以確保那些與藥物(醫療)產品質量相關的重要屬性與在臨床研究時運用的是一致的。一種有效的質量風險管理方法在進行研發和生產時能提供一個具有預應性的方法以明確和控制潛在的質量風險，因此可以進一步地確保提供高品質的藥物(醫療)產品給患者。而且，如果出現質量問題，則采用質量風險管理可以提高所做決策的正確性。有效的質量風險管理可以促使做出更好、更合理的決策，可以為藥事部門提供更強大的企業應對潛在風險的能力的保證，并且會對直接藥事監督的水平和范圍產生有利影響。本文件的目的是提供一個質量風險管理的綜合方法。作為一份獨

6、立的基礎文件或源文件以支持其它的ICH質量文件，并對現有的質量實踐、要求、標準以及制藥行業指南與藥事環境進行補充。它將明確給出質量風險管理的原理以及一些工具，這些原理和工具可以確保在藥事部門和行業在考慮到貫穿在整個產品生命周期的原料藥和藥物(醫療)產品的質量時，做出更有效和更一致的基于風險的決策。它并未試圖建立任何超越當前管理要求的新的要求。盡管在質量風險管理中通常傾向于采用一種系統的方法，但在一個正式的風險管理程序中它并非總是適合的和必需的。采用非正式的風險管理程序也是可以接受的。正確地運用質量風險管理可以促進但并不能免除企業遵守注冊要求的責任并且不能取代企業和藥事部門之間適當的溝通。2.范

7、圍本指南給出了質量風險管理的原理并舉例說明了一些工具，其可以應用于不同方面的制藥質量。這些方面包括開發，制造，分銷以及原料藥整個生命周期的工藝檢查和提交/審核，藥物(醫療)產品，生物和生物技術產品(包括在藥物(醫療)產品，生物和生物技術產品中使用到的原料，溶劑，賦形劑，包裝和標簽材料)。3.質量風險管理的原則質量風險管理有兩個基本原則：評估對于質量的風險應該基于科學知識和最終與對患者的保護相關聯;以及質量風險管理程序的力度、正式程度和文件化程度都應該與風險水平相適應。4.一般質量風險管理程序質量風險管理指的是對貫穿于藥物(醫療)產品的生產周期中的風險進行評估、控制、溝通及審核的系統程序。圖1中

8、列出了質量風險管理的模式。可以使用其他模式。對于構架中的每個組成的強調可能依不同情況而有所不同的，但一個強健的程序會更加詳細地結合考慮到所有的因素，其與具體的風險有相同的水平。圖1：典型的質量風險管理程序概述在上圖中并未標明判斷點，因為判斷可出現在這個程序中的任何一個點。這些判斷將會退回到前一步并尋求進一步的信息以調整風險模型，甚至根據支持這個判斷的信息來終止風險管理程序。注：在流程圖中的“不接受”不僅僅是依據法定、立法或藥事要求，同樣也需要返回風險評估過程。4.1職責風險管理活動通常，但并不總是，需要多學科的團隊參與。當形成一個團隊時，應當要包括適當領域的專家(即質量部門、商業開發、工程、藥

9、事生產運行、銷售和市場、法律和臨床)，及精通質量風險管理程序的個人。決策者應當：Ø 要負責在其組織的各職能部門間調整質量風險管理；和，Ø 確保定義、開展與評審了質量風險管理程序，并有適當的資源。4.2啟動質量風險管理程序質量風險管理包括那些用于協調，促進和提升做出與風險相關的基于科學的決策的系統程序。可能用于發起和計劃一個質量風險管理程序的步驟可能包括以下幾點：Ø 明確問題和/或風險疑問，包括識別風險潛在性的相關假設；Ø 收集與風險評估相關的潛在危險，危害或人體健康影響的背景信息和資料和/或數據；Ø 確定一位領導者和必須的資源；Ø 說

10、明風險管理程序的時間期限及可交付性。4.3風險評估風險評估包括危害的識別與暴露在這些危害(定義于后)相關風險的分析和評估。質量風險評估開始于一個明確的問題或風險問題。當被討論的風險是被明確定義的，則將會很容易確定適當的風險管理工具(見第5節中的例子)和需要用于風險問題說明的資料之類型。在風險評估時，作為明確定義風險的輔助，通常如下這三個基本問題是非常有用的：1. 什么可能出錯?2. 會出錯的可能性(必然性)是什么?3. 結果(嚴重性)是什么?風險識別是指參照風險疑問或問題描述，系統地運用信息來識別危害。這些信息可能包括歷史數據， 理論分析，精辟的意見以及對風險承擔者的考慮。風險識別說明了“什么

11、可能出錯?”這個問題，包括明確了可能的結果。這為進一步的質量風險管理程序提供了基礎。風險分析是對風險所關聯的確定危害進行估計。它是對于事件之間相識性以及災害的嚴重性的定量或定性的過程。在一些風險管理工具中，探測災害的能力(可檢測性)同樣是在估計風險中的因素。風險評價是比較已經識別和分析的風險與給定的風險標準進行比較。風險評價考慮到了所有這三個基本問題的證據強度。在進行一個有效的風險評估時，數據設定的強健很重要，因為它決定了產出的質量。顯示出不確定性的假設以及合理資源將會加強這個產出的可靠性并且/或有助于識別它的局限性。不確定性是由于關于工藝不完整的知識以及其期望的或非期望的變動綜合造成。典型的

12、不確定資源包括知識缺陷，在制藥科學和工藝理解的缺陷，危害來源(如一個工藝的失敗模型，可變性來源)以及確定問題的發現概率。風險評估的輸出既是一個風險定量估計也是一個風險范圍的定性描述。當風險被定量地表達，則運用數值表達它的可能性。另外，風險還可以運用如“高”，“中等”或“低”等定量描述詞來表達，并且他們應該盡可能詳細地被定義。一些時候，使用“風險記分”來進一步定義描述風險的排列。在定量風險評估中，一個風險估計能提供一個特定結果的可能性，給出一系列的風險產生的環境。因此，定量風險評估對于在某個時間的特定結果非常有用。另外，一些風險管理工具采用了相對的風險方法將多種級別的嚴重性和可能性合并到一個完整

13、的相對風險評估中。在一個劃定程序的中間步驟有時候可以使用定量風險評估。4.4風險控制風險控制包括為了減少和/或接受風險所做的決定。風險控制的目的是為了降低風險到一個可接受的水平。用于風險控制所作的努力應該與風險的顯著性相稱。決策者可能會采用不同的程序，包括收益成本分析，來了解最佳的風險控制水平。風險控制可能會集中在下列問題：Ø 是否風險超過了一個可接受的水平?Ø 什么可以用來降低，控制或消除風險?Ø 效益，風險和資源之間的合適平衡是什么?Ø 當所識別的風險被控制后是否導致新的風險產生?風險降低是著眼于當風險超過了某個具體(可接受)水平(見圖1)后緩和或避

14、免質量風險的程序。風險降低可能包括用于減緩危害的嚴重性和可能性所采取的行動。改善危害和質量風險可檢測性的程序也可能作為一個風險控制策略中的一部分。通過實施風險降低措施，新的風險可能被引入到系統中或者顯著增加其它已經存在的風險。因此，在實施風險降低過程后，可能會適當地返回到風險評估中對風險中任何可能的改變進行辯識和評估。接受風險是一個接受風險的決定。風險接受可能是一個接受殘存風險的正式決定或者是當殘存風險未被定性時的被動接受。對于一些類型的危害，甚至最好的質量風險實踐也未必能全部消除風險。這些情況下，可以認為已應用了恰當的質量風險管理策略因此質量風險已降低到一個具體(可接受)的水平。這個(具體)

15、可接受的水平將會取決于許多參數并且應該逐項決定。4.5風險溝通風險溝通是在決策者和其它人員之間分享有關風險和風險管理的信息。各方之間可以在任何風險管理程序階段進行溝通(見圖1的點劃線箭頭)。質量風險管理的輸出/結果應當進行適當的溝通和存檔(見圖1的實線箭頭)。溝通有可能包括這些相關方，例如，藥事與行業，行業與患者，在一個公司、行業或藥事當局內部，等。所包括的信息應該與質量風險的存在性，性質，形式，可能性，嚴重性，可接受性，控制，處理，可檢測性或其它有關方面。溝通不需要對每個風險接受都進行。如果在企業和藥事當局之間，進行就質量風險管理的決定溝通的，則這些溝通可能通過現有的規章或指南中所說明的渠道

16、來進行。4.6風險審核風險管理應當是質量管理的過程中的一個進行部分。應當實施一個審核或對事件進行監控的機制。考慮采用新的知識和經驗，應該對風險管理程序的輸出/結果重新進行審核。一旦發起了某個質量風險管理程序，則該程序應該一直應用于可能影響初始質量風險管理決策的事件，而不管那些事件是已被計劃的(如產品審核，檢查，審計，變更控制結果)或未計劃的(如從失敗調查的根本原因，檢查，召回)。審核的頻率應該取決于風險水平。風險審核可能包括對風險接受決定的再審核(4.4節)。5.風險管理方法學質量風險管理支持科學和實際的制定決策。在現有關于風險概率、嚴重性和一些事件的可檢測性評估知識的基礎上，其提供文件的，透

17、明的和可重復的方法來實現質量風險管理程序的步驟。傳統上，對于質量的風險的評估和管理是基于多種非正式的方式(經驗的，和/或，內部程序)，例如，現象匯總、趨勢和其他資料。此類方法提供有用的信息，這些信息可以支持如處理投訴，質量缺陷，偏差與資源分配。此外，制藥界與藥政界可以使用公認的風險管理工具，和/或，內部程序來評估和管理風險。以下并非是這些工具的一個詳盡的列表(詳細在附件1和第8章)：Ø 基本風險管理簡易方法(流程圖、核對單等)；Ø 故障方式和效果分析(FMEA)；Ø 故障模式影響與嚴重性分析(FMECA)；Ø 故障樹分析(FTA)；Ø 危害分析

18、及臨界控制點(HACCP)；Ø 危害可操作性分析(HAZOP)；Ø 初步危險分析(PHA)；Ø 風險評級和過濾；Ø 輔助性統計工具。在涉及原料藥和藥物(醫療)產品質量的特定領域運用這些工具是合適的。質量風險管理方法以及輔助性統計工具可以聯合使用(如，概率性風險評估)。聯合使用提供了靈活性，而這種靈活性可以促進質量風險管理原則的應用。質量風險管理的嚴格性和形式應當反映可利用的知識和所關注問題的相當的復雜性，和/或嚴重性。6.質量風險管理與企業及藥政運行整合質量風險管理是一個程序，將其整合到質量系統中時(見附錄II)可以提供科學和實踐決策的基礎。如在簡介中所

19、提到的，適當地運用質量風險管理并不能免除企業遵守管理當局的要求。然而，有效的質量風險管理可以促使做出更好的和更有遠見的決策，它可以為管理者提供更多的企業應對潛在風險能力的保證并且可能會影響直接監管的范圍和水平。另外，質量風險管理可以促使資源能被所有部門更好地運用。對企業以及藥政人員進行質量風險管理的培訓可以更好地了解決策程序并且對質量風險管理的結果建立信心。質量風險管理應該與現有的操作和相應文件系統整合起來。附錄II提供了一些用到質量風險管理程序的例子，它們可能對不同的制藥生產提供信息。所提供的這些例子只是出于舉例的目的。它們不應該被認為是一個限定性的或祥盡的列表，而且它們也沒有試圖建立任何新

20、的超越當前管理文件中列出的要求的期望。企業與藥政運行的例子(見附錄II)：Ø 質量管理。企業運行的例子(見附錄II)：Ø 開發；Ø 廠房、設備和設施；Ø 物料管理；Ø 生產；Ø 實驗控制和穩定性試驗；Ø 包裝和標簽。藥政運行的例子(見附錄II)：Ø 檢查活動和評估活動。當藥事決策將會持續在某個區域基礎上應用時，對質量風險管理原則的一般了解和應用可以在相同的信息基礎上促進管理者之間的相互信心并且促使他們做出更一致的決策。這個合作對于整合和支持質量風險管理實踐的政策和指南的開發非常重要。7.定義判斷決策者：有能力和權力

21、做出恰當的并及時的質量風險決策的人。可檢測性：發現或測定存在的、出現的或危害事實的能力。危害：對健康的損害，包括可能由于產品質量或有效性損失引起的損害。危害：潛在的傷害來源(ISO/IEC 指南51)。產品生命周期：從最初的開發到上市，直到產品的停止這產品個生命的所有階段。質量：對于一個產品，系統或工藝實踐內在性質要求的程度(見ICH Q6A definition specifically for "quality" of drug substance and drug (medicinal) products)。質量風險管理：貫穿在整個產品生命周期，用于評估，控制，溝通和

22、審核藥物(醫療)產品質量風險的一個系統化程序。質量體系：實施質量方針保證符合質量目標所有系統的總合。要求：明示或隱含的需求或患者或其代理的期望(例如：保健專家，藥政或立法人員)。在本文件中，“要求”不僅僅指法定的、立法或藥政的要求，也包括其需求或期望。風險：傷害發生的可能性以及傷害的嚴重性的結合(ISO/EC 指南51)。風險接受：接受風險的決定(ISO指南73)。風險分析：對于風險及明確危險的估計。風險評估：在一個風險管理程序中用于支持所做的風險決定的組織信息的系統程序。其包含災害的辨識、對暴露在該災害相關的風險分析、評價。風險溝通：在決策者和其它風險承擔者之間分享有關風險以及風險管理的信息

23、。風險控制：進行風險管理決策的措施(ISO指南73)。風險評價：運用一個定性或定量值對被評價的風險與給定的風險標準進行比較以確定風險的重要性。風險辨識：關于風險問題或問題描述，系統地運用信息以確定潛在來源的傷害(危害)風險管理：質量管理方針，過程以及實踐在風險的評估、控制溝通以及審核任務中的系統化應用風險降低：用于減少損害發生的可能性以及損害的嚴重性所采取的措施。風險審核：考慮(如果可能)運用關于風險新的知識和經驗來審核或監測風險管理過程的輸出/結果。嚴重性：對于某個損害的可能結果的度量。風險承擔者：任何能影響，被影響到或認識到自己會被風險所影響的個人，團體或組織。決策者也許也會是。本指南的目

24、的，主要的風險承擔者是患者，衛生職業者，管理當局以及企業趨勢：一個統計學術語，指一個變量的方向或比率變動。8.參考文獻ICH Q8 Pharmaceutical Development.ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in Standards.ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards.Process Mapping by the American Prod

25、uctivity & Quality Center, 2002, ISBN 1928593739.IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA).IEC 60812 Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for failure mode and effects analysis (FMEA).Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, IS

26、BN 0873895983.Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem Press, ISBN 0849319102.The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996, ISBN 0527763209.WHO Technical Report Series No 908, 2003, Annex 7 Application of Hazard

27、Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals.IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP).ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices.ISO 7870:1993 - Control Charts.ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts.ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts

28、.ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts.What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Translated by David J. Liu), 1985, ISBN 0139524339.附錄I：風險管理方法和工具本附錄的目的在于提供一些企業界和藥政界用于質量風險管理的主要工具的概述和參考一個總體輪廓。這些參考是作為一個輔助以獲得某一特定工具的更多知識和細節。其并不是一個完整的列表。重要的是，知道并不是任何一個或一套工具都可以應用于每一個質量風險管理程序的具體情況。I

29、.1基礎風險簡易方法一些簡單的技術常用來組織資料以及簡單決策制構成風險管理。這些簡單技術包括：Ø 流程圖Ø 核對單Ø 過程圖Ø 因果圖(也稱為石川圖或魚骨圖)I.2故障方式和效果分析(FMEA)FMEA(見IEC 60812)提供了一個評價工藝的可能故障模式以及在輸出和/或產品性能上的可能效應。一旦建立了故障模式，可以采用風險降低可以用于消除，包容，降低或控制可能的故障。FMEA取決于對產品和工藝的了解。FMEA有系統地將復雜工藝的分析方法分解為易操作的幾個步驟。其是用于匯總故障重要模式，引起這些故障的因素以及這些故障的可能效應是一個強有力的工具。潛在的

30、應用區域FMEA可以用來列出需優先考慮的風險并且監督風險控制措施的有效性。、FMEA可以用于設備和廠房設施，并且可能用于分析一個制造操作，以及對產品和工藝的影響。其辨識在一個脆弱系統中要素/操作。FMEA的輸出/結果可以作為設計，或進一步分析或作為部署資源的指導。I.3故障模式影響與嚴重性分析(FMECA)FMEA 可能會延伸成為一個對結果的嚴重程度的調查，它們各自發生的可能性以及它們的可檢測性，并且可能成為一個故障模式影響與嚴重性分析(FMECA；見IEC 60812)。為了進行這樣一個分析，應該建立產品或工藝規范。FMECA可以辨識在哪里應該有另外的預防措施以使風險最小化。潛在的應用區域F

31、MECA在制藥企業里的應用最可能是用于與制造工藝相關的故障以及風險；然而，它并不局限于這方面的應用。FMECA的輸出是對于每個故障模式給出一個相對的風險“分值”，其被用于在風險基礎上對這些模式進行排序。I.4故障樹分析(FTA)FTA 方法(見IEC 61026)是一個用來假設一個產品或工藝中功能性故障的方法。該工具評價一個系統(或子系統)的故障，但可通過辨識因果鏈來合并引起故障的多種原因。它的結果是以故障類型樹的形式以圖表現出來。在該樹的每個級，故障類型的結合是以邏輯算符(與門，或門等)來描述的。FTA 取決于專家對工藝的了解以辨識原因因素。潛在的應用領域FTA可以被用于建立達到故障根本原因

32、的途徑。FTA可以用來調查投訴或偏差以便全面地理解它們的根本原因并，且確保所預期改善將會完全解決該問題，并且不會導致別的問題發生(如，解決了一個問題但引起了另不同的問題)。故障樹分析對于評價多個因素如何影響一個給定的問題來說是一個好的工具。FTA輸出結果包括了一個可視的故障類型描述。它對于風險評估以及開發監督程序都非常有用。I.5災害分析與關鍵控制點(HACCP)HACCP是確保產品質量，可靠性及安全性的(見WTO技術報告系統No.908，2003附錄7)系統的，前瞻的以及預防性的方法。它是一個結構性的方法，通過采用技術和科學原則去分析，評價，預防和控制由于產品的設計，開發，生產和使用帶來的風

33、險或負性結果及危害。HACCP由下列幾個步驟組成：(1) 對每一步工藝進行危害分析并辨識預防措施；(2) 確定關鍵控制點；(3) 建立關鍵限度；(4) 建立一個監測關鍵控制點的監控體系；(5) 建立當監測顯示關鍵控制點并不在控制狀態時應該采取的糾正措施；(6) 確立證實HACCP體系在有效運轉的系統；(7) 建立一個保持記錄的系統；潛在的應用區域HACCP可用于對與物理，化學和生物災害(包括微生物污染)有關風險的辨識及管理。當產品和工藝被充分充分理解來支持關鍵控制點辨識時，則HACCP是最有用的。HACCP分析的結果是一個促進對生產工藝中的關鍵點進行監控的風險管理工具。HACCP分析輸出的是風

34、險管理資料，其有益于關鍵點的監控，不僅僅在制造工藝中，而且也在其它生命周期的階段。I.6危害可操作性分析(HAZOP)HAZOP(見IEC 61882)是基于這樣一個理論基礎，假定風險事件是由于設計或操作意圖之間的偏差造成。它是采用所謂的“引導詞”來辨識危害的系統頭腦風暴技術。“引導詞”(如，否，更多，除了，部分等)被用在相關參數(如污染，溫度)上以幫助辨識與正常使用和設計意圖之間的潛在的偏差。它通常起用一組具有覆蓋工藝設計或產品及其應用等專門技術的人員。潛在的應用區域HAZOP可以應用于原料藥和制劑產品制造工藝，包括外部生產以及配方，同樣上游的供應企業、設備和設施上。在制藥界，它還被主要用于

35、評價工藝安全危害。與HACCP類似，HAZOP分析的輸出也是風險管理的關鍵操作列表。它有意于制造工藝關鍵點的管理監測。I.7初步危害分析(PHA)PHA是一種基于應用以前的經驗或災害知識及可能導致傷害的事件，并且對于某個既定的措施，設施，產品或系統它們發生的可能性進行估計的工具。該工具由以下組成：1)辨識風險事件發生的可能性，2)對于可能導致的健康傷害或損害程度的定性評價，3)用合并嚴重性和事故的相識性對災害進行相對排行，以及4)辨識可能的補救措施。潛在的應用領域PHA在可以使用已經有技術，而無需使用更深入的技術的情況下對已有系統進行分析或對危害進行排序時，使用初步危害分析(PHA)是很有用的

36、。它可被應用于產品，工藝和廠房設計等方面，也可被用于評估基本產品類型，產品分類和特殊產品的危害類型。當幾乎沒有設計或操作規程方面的信息時，初步危害分析(PHA)經常會被用于項目開發的早期階段，因此，它經常作為進行進一步研究的鋪墊。典型做法是，使用本章節中所描述的其它風險管理工具對用初步危害分析(PHA)所確定的危害進行進一步的評估。I.8風險排序及過濾風險排序及過濾是一個用于對風險進行比較和排序的工具。對于復雜系統的風險排序典型地要求對每個風險的多個不同因素進行定性和定量評估。該工具涉及到將一個基本的風險問題分解成所需要的多個組成以抓住風險所涉及的因素。這些因素被整合成一個單獨的相關風險值，則

37、該數值可以用于對風險進行排序。“過濾器”，是以風險值的加權因素或截止的形式，可以用來衡量或使風險排序與管理或政策目標相符合。潛在的應用領域風險排序及過濾可能用于管理者或企業優先排序出用來做檢查/審計的生產地點。當對于風險的組合以及下面的處理結果是相反的并且難以用單個工具進行比較時，風險排序方法尤其有效。當管理需要對相同的組織框架內部對風險進行定性和定量地評估時，風險排序也同樣有效。I.9輔助性統計學工具統計工具可支持和促進質量風險管理。它們可以進行有效的數據評估并有助于確定數據集的顯著性，并且促使決策更可靠。下面給出了在制藥企業里通常會用到的一些基本的統計工具的列表：Ø 控制表格(舉

38、例)：Ø 接受控制圖(見ISO 7966)；Ø 帶有算術平均值和警戒限的控制表格(見ISO 7873)；Ø 累積總表格(ISO 7871)；Ø Shewhart控制表格(見ISO 8258)；Ø 加權移動平均。Ø 實驗設計(DOE)；Ø 柱狀圖；Ø 排列圖；Ø 工序能力分析。附錄II：實施質量風險管理的潛在機會本附錄旨在于使企業和藥政當局辨識潛在運用質量風險管理原則與工具。然而，對于特定質量管理工具的選擇完全取決于特定的事件與環境。所舉的這些例子是出于說明的目的并且僅是建議可能采用質量風險管理。本附錄并不

39、試圖建立任何超越現有的管理要求的新的期待。II.1綜合質量管理部分的質量風險管理文件對于當前的管理要求的應用及解釋進行審核。決定對和/或開發SOP內容，指南等需要等。培訓及教育在員工的教育、經驗及工作習慣基礎上辨識初始的和/或正在進行的培訓，并且對先前的培訓進行周期性的評估(如，起有效性)。辨識人員的培訓，經驗，資格以及實際能力以進行一個可靠的操作并且不會對產品質量產生負面影響。質量缺陷對所懷疑的質量缺陷、投訴、趨勢、偏差、調查、OOS結果等提供辨識，評價以及溝通所懷疑的質量缺陷的潛在質量影響，投訴、趨勢、偏差、調查以及超標數據結果等的基礎。促使風險溝通和確定適當的措施以說明顯著的產品缺陷，與

40、管理機構聯合(如召回)。審計/ 檢查為了定義審計的頻率和范圍，內部的和外部的都應該考慮如下因素：Ø 現有的法規要求；Ø 公司或設備全部的依從狀態及歷史；Ø 一個公司的質量風險管理措施結果；Ø 位置的復雜性；Ø 生產工藝的復雜性；Ø 產品及它的治療意義的復雜性；Ø 質量缺陷的數量及顯著性(如召回)；Ø 先前審計/檢查的結果；Ø 建筑、設備、工藝、關鍵人員的重大變動；Ø 對于某產品制造經驗(如頻率、體積、批數量)；Ø 官方控制實驗室的檢測結果。定期審核在產品質量審核之內，為了選擇，評估和解

41、釋趨勢數據結果。解釋監測數據(如，為了支持一個再驗證的需要，取樣更改的評估)變更管理/ 變更控制在藥品開發和生產過程中的知識與信息基礎上進行變更管理；對變更造成可能的最終產品的影響進行評價；對廠房，設備，物料，制造工藝或執行的技術轉移的變更對產品質量的影響進行評價；確定在變更之前要采取的措施，如另外的檢測，(再)定性，(再)驗證，與管理者溝通。持續改進貫穿產品生命周期的全部過程的公共設施持續改進。II.2管理操作部分的質量風險管理檢查與評估活動促進資源分配包括，例如，檢查計劃，頻率和強度(見附錄II.1中的“審計”部分)；評估其有效性，例如，質量缺陷，可能的召回以及檢查發現；確定適當性以及檢查

42、后的管理類型；有系統地評估由企業遞交的信息，包括藥品開發信息；評估所計劃的變更或更改造成的影響；辨識哪些風險是應當要讓檢查官和評審官共享的，以更好地理解如何控制風險和/或進行某次檢查的需要(比如：參數放行，工藝過程分析技術(PAT)。II.3開發部分的質量風險管理設計產品質量以及其制造工藝以便一貫地傳遞產品預期的性能(見ICH Q8)；加強對產品的更寬范圍的物料性質(如，質粒大小分布，含水量，流動性)，工藝操作以及工藝參數等的了解；對原材料，溶劑，活性藥物中間體(API)-起始原料，API本身的，賦形劑或包材的關鍵性質進行估計；建立適當的規格標準，辨識關鍵的工藝參數以及建立制造控制(如，運用從藥品開發研究得到的關于質量屬性的臨床顯著性，以及在生產工藝中控制它們的能力的信息)；為了減少質量性質的變異：Ø 減少產品及物料的缺陷；Ø 減少生產缺陷；評估與放大和技術轉移有關的額外的研究的需要(如生物等效性，穩定性)