1、會計學1質量標準制定質量標準制定(zhdng)第一頁，共62頁。一、制訂(zhdng)藥品質量標準的目的和意義藥品標準藥品標準(biozhn)（specification）：）：是對藥品質量規格及檢驗方法所作的技術是對藥品質量規格及檢驗方法所作的技術規定。規定。生產工藝生產工藝 安全性安全性 用藥者生命安全用藥者生命安全技術水平技術水平 影響影響 決定決定設備條件設備條件(tiojin) 藥品質量藥品質量 必須統一藥品質量必須統一藥品質量標準標準貯運貯運 決定決定保存保存 有效性有效性 健康健康第1頁/共62頁第二頁，共62頁。（一）國家藥品標準（法定的藥品質量標準）（一）國家藥品標準（法定的

2、藥品質量標準）國家藥品（質量）標準：是國家對藥品質量規格國家藥品（質量）標準：是國家對藥品質量規格及檢驗方法所作的技術規定，是藥品生產、供應及檢驗方法所作的技術規定，是藥品生產、供應(經營）、使用、檢驗和行政經營）、使用、檢驗和行政(xngzhng)、技術監、技術監督管理部門共同遵循的法定技術依據。是強制性督管理部門共同遵循的法定技術依據。是強制性的法定計術標準。的法定計術標準。（二）臨床研究用藥品質量標準（二）臨床研究用藥品質量標準（三）暫行或試行藥品標準（三）暫行或試行藥品標準二、藥品質量標準的分類二、藥品質量標準的分類(fn li)及其制訂及其制訂（四）企業標準：（四）企業標準： 藥品生

3、產企業自己制訂藥品生產企業自己制訂 并用并用于控制其藥品質量于控制其藥品質量(zhling)的標準的標準內部（內部（In-house）或非法定標準）或非法定標準 （1）檢驗方法尚不夠成熟, 但能達到某種程度的質量控制。（2）一般高于法定標準要求增加檢驗項目；提高限度標準第2頁/共62頁第三頁，共62頁。三、制訂藥品質量標準的原則三、制訂藥品質量標準的原則 1 安全有效安全有效 2 先進先進性性 3 針對性針對性（毒副反應，療效）（毒副反應，療效） 規定檢測項目規定檢測項目（1） 本身本身 允許情況下允許情況下， 盡 可 能， 盡 可 能 （ 生 產 工 藝 、 流 通（ 生 產 工 藝 、 流

4、 通(litng)、（2） 雜質雜質 采用較先進采用較先進的方法與的方法與 使用各個環節，使用各個環節，（降解產物、中間體）（降解產物、中間體） 技術技術 了解影響藥品質量的因素）了解影響藥品質量的因素）質 量 標 準 中 很 重 要 的質 量 標 準 中 很 重 要 的 例 ：例 ：TLCHPLC 嚴；嚴； 更嚴；更嚴； 稍稍寬寬 就是有關物質檢查。就是有關物質檢查。 （內服）（注射用藥；（外用藥）（內服）（注射用藥；（外用藥） 麻醉用藥）麻醉用藥） 4 規范性規范性 第3頁/共62頁第四頁，共62頁。（一）文獻資料的查閱(chyu)及整理（二）對有關研究資料的了解 四、研究四、研究(ynj

5、i)及制訂藥品質量標準的基礎及制訂藥品質量標準的基礎第4頁/共62頁第五頁，共62頁。 臨床前臨床試生產生產必需研究資料: 藥效學；毒理學；臨床研究資料；藥品質量標準（取得生產文號必須(bx)） 取得生產文號，存檔備用。 “終身” 藥品質量標準的制訂是一項長期的不斷完善的研究工作。 五、藥品質量標準制訂五、藥品質量標準制訂(zhdng)工作的長期性工作的長期性第5頁/共62頁第六頁，共62頁。第二節第二節 藥品藥品(yopn)質量標準的主要內容質量標準的主要內容 1 藥品名稱：科學、明確、簡短 同類藥物應盡量采用已確定的詞干命名，使之體現系統性。 藥品名稱經衛生行政部門批準法定(fdng)藥品

6、名稱（通用名稱） 一、名稱一、名稱(mngchng)第6頁/共62頁第七頁，共62頁。2.避免采用(ciyng)可能給患者以暗示的有關藥理學、治療學或病理學的藥品名稱。3.外文名（拉丁名或英文名）：盡量采用(ciyng)WHO編訂的國際非專利藥名（International Names for Pharmareutical Substances，簡稱INN） 不定期刊物主要推薦和介紹非專利藥品名（英、拉、法、俄、西班牙五國文字的名稱），介紹幾個發達國家藥典或有關資料的名稱，并介紹命名的詞干，詞根等名稱制訂一類新藥的名稱時可以參考。制訂二類以下新藥名稱時，應查閱該書收集的藥名加以應用。第7頁/共

7、62頁第八頁，共62頁。 4. 中文名：盡量與外文名相對應：音對應，意對應。 中文正式名，查閱(chyu)衛生部藥典委員會編訂的藥名詞匯中列的一些藥物基團的通用詞干 ，如已收載，應采用。 5. 化學名： 科學出版社：化學命名原則中國化學會，1984年 IUPAC：Nomenclature of Organic Chemistry 有機化學命名原則，1979年。 如有新版應按新版命名。第8頁/共62頁第九頁，共62頁。 6無機化學藥品 7有機化學(yu j hu xu)藥品： 化學名（簡短） 音譯名 8 天然藥物提取物： 根據植物來源命名，屬種。音譯 9鹽類藥品：酸名列前，鹽基列后。 10酯類藥

8、品： 酯，拉丁文atum，英文ate第9頁/共62頁第十頁，共62頁。 11. 季銨類藥品：氯、溴置于銨前。 12.放射性藥品：碘125I化鈉 13.沿用已久的藥名：不得輕易變動；必須改動(gidng)，原用名副名過渡 14.藥品可有專用的商品名：但不得作為藥品通用名。 15.藥品中的基團關系，盡可能采用通用的詞干加以體現。第10頁/共62頁第十一頁，共62頁。 藥品藥品(yopn)質量的重要質量的重要表征：外觀、臭味、溶解、表征：外觀、臭味、溶解、理化常數理化常數 （一）（一） 外觀與臭外觀與臭味味 色 澤色 澤，外表，外表 藥品藥品(yopn)本身本身固有的固有的 感 觀感 觀規定規定二二

9、. . 性狀性狀(xngzhung)(xngzhung)第11頁/共62頁第十二頁，共62頁。（二）（二） 理化常數理化常數溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸收系數、餾程、凝點、折光率、粘度、相對密度、酸值、碘值、羥值、皂化值。溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸收系數、餾程、凝點、折光率、粘度、相對密度、酸值、碘值、羥值、皂化值。應用精制品測應用精制品測 說明精制方法、純度說明精制方法、純度,并列并列(bngli)試驗數據質量標準中規定的理化常數：試驗數據質量標準中規定的理化常數： 以臨床用藥品測得訂出。以臨床用藥品測得訂出。測定測定:對藥品進行鑒別及純度檢查對藥品進行鑒別及純度檢查第12頁/共62頁

10、第十三頁，共62頁。 1.溶解度：溶解度： 準確稱取（量取）供試品一定量（準確度為準確稱取（量取）供試品一定量（準確度為2%），加入一定量的溶劑，加入一定量的溶劑(rngj)在在252，每隔，每隔5分鐘振搖分鐘振搖30秒秒鐘，鐘，30分鐘內觀察溶解情況，具體見藥典凡例。分鐘內觀察溶解情況，具體見藥典凡例。 2.熔點：熔點： 多數固體有機藥物的重要物理常數。多數固體有機藥物的重要物理常數。 測定熔點可作為最簡單而可靠的鑒別手段和純度情況測定熔點可作為最簡單而可靠的鑒別手段和純度情況的反映。的反映。 中國藥典的法定方法：毛細管測定法。中國藥典的法定方法：毛細管測定法。第13頁/共62頁第十四頁，共

11、62頁。 （1） 熔點(rngdin)判斷：熔化過程：“發毛” “收縮” “軟 化” “軟質柱狀物” 局部液化（明顯液滴）藥典的化學藥品的熔點(rngdin)范圍：34 第14頁/共62頁第十五頁，共62頁。 取決于手性物質的分子結構特征 區別、檢查某些藥品的純雜程度，含量(hnling)測定 旋光 生物活性 左右旋體的生物活性不同第15頁/共62頁第十六頁，共62頁。4. 晶型：不同，生物利用度有很大差異 規定(gudng)：一、二類新藥必須每批作，X射線衍射圖。第16頁/共62頁第十七頁，共62頁。5. 吸收系數：吸收系數： ， 屬我國創制的，或國外藥典屬我國創制的，或國外藥典(yodin

12、)未未收載的藥品，吸收系數應用數臺儀器測定，并統計處理其測定結果（收載的藥品，吸收系數應用數臺儀器測定，并統計處理其測定結果（1） 儀器校正（儀器校正（2） 溶劑檢查（溶劑檢查（3） 最大吸收波長的校對最大吸收波長的校對 （4）對吸）對吸收池及供試品溶液的要求：收池及供試品溶液的要求：0.60.8 稀釋一倍稀釋一倍0.30.4 第17頁/共62頁第十八頁，共62頁。 6相對密度：在相同溫度條件相對密度：在相同溫度條件下，某液體藥品的密度與水的密下，某液體藥品的密度與水的密度度 之比，之比，20。 7餾程：餾程：檢查液體藥品檢查液體藥品的的 純雜程度純雜程度(chngd) 8. 凝點：凝點： 9

13、. 折射率折射率: 10其他：粘度其他：粘度第18頁/共62頁第十九頁，共62頁。（用可靠的理化方法來證明已知藥物的真偽）（用可靠的理化方法來證明已知藥物的真偽） （一）可選用的方法：（一）可選用的方法： 1. 化學法：呈色法、沉淀法、呈現熒光法、化學法：呈色法、沉淀法、呈現熒光法、生成氣體法、衍生物制備法、特異顏色法。生成氣體法、衍生物制備法、特異顏色法。 2. 理化常數測定法：溶解度、熔點、比旋度理化常數測定法：溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸收系數、餾程、凝點、折光率、晶型、吸收系數、餾程、凝點、折光率 、粘、粘度、相對密度等度、相對密度等一定程度一定程度(chngd)上反上反映藥物的純度

14、。映藥物的純度。 三鑒別三鑒別(jinbi)第19頁/共62頁第二十頁，共62頁。 3儀器分析法：薄層色譜法、紙色譜法、氣相色譜法、HPLC、UV、IR、 譜儀法、 NMR、MS、AA、X衍射法、熱分析法、氨基酸分析法。 例子(l zi)：見講義or藥典。 第20頁/共62頁第二十一頁，共62頁。 4生物檢定法：生物檢定法： 肝素肝素(n s)生物檢定法、胰生物檢定法、胰島素生物檢定法、洋地黃生物檢定島素生物檢定法、洋地黃生物檢定法。法。 見中國藥典附錄見中國藥典附錄 （二）（二） 常用鑒別方法的特點及選常用鑒別方法的特點及選擇的基本原則（自學）擇的基本原則（自學） 第21頁/共62頁第二十二

15、頁，共62頁。 （有效性、均一性、純度要求、安全性）（有效性、均一性、純度要求、安全性） 雜質雜質(zzh)檢查檢查 （一）雜質（一）雜質(zzh)檢查的內容與方法檢查的內容與方法四檢查四檢查(jinch)第22頁/共62頁第二十三頁，共62頁。 1一般雜質的檢查與方法：一般雜質的檢查與方法： 氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、砷鹽氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、砷鹽、重金屬、酸堿度、溶液顏色、重金屬、酸堿度、溶液顏色、澄清度、水分、干燥澄清度、水分、干燥(gnzo)失失重、灼燒殘渣、易炭化物、有機重、灼燒殘渣、易炭化物、有機溶劑殘留量溶劑殘留量第23頁/共62頁第二十四頁，共62頁。 2特殊雜質的檢查與方法：特殊

16、雜質的檢查與方法： 指在某藥的生產和貯指在某藥的生產和貯藏過程藏過程(guchng)中，有可能中，有可能引入的僅屬某藥特有的一些雜質引入的僅屬某藥特有的一些雜質。第24頁/共62頁第二十五頁，共62頁。有關物質：通常是在某藥的有關物質：通常是在某藥的生產和貯存過程生產和貯存過程(guchng)中，中，有可能引入的特殊雜質。其化學有可能引入的特殊雜質。其化學結構往往與主藥相似，但不甚明結構往往與主藥相似，但不甚明確或雖結構明確，但難以獲得標確或雖結構明確，但難以獲得標準品。準品。檢查方法：檢查方法：TLC、HPLC、GC、電泳法。、電泳法。第25頁/共62頁第二十六頁，共62頁。 （二）（二）

17、雜質檢查方法的基本雜質檢查方法的基本要求：要求：要研究要研究(ynji)方法的基本原方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗條理、專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化，色譜法，還要研件的最佳化，色譜法，還要研究究(ynji)其分離能力。其分離能力。第26頁/共62頁第二十七頁，共62頁。第27頁/共62頁第二十八頁，共62頁。 一般雜質一般雜質(zzh)的檢查：盡可的檢查：盡可能多做幾項（針對劑型及生產工藝能多做幾項（針對劑型及生產工藝） 特殊雜質特殊雜質(zzh)、有關雜質、有關雜質(zzh)：12個進行研究（針對工藝個進行研究（針對工藝及貯藏過程）及貯藏過程） 毒性較大的雜質毒性較大的雜質(zzh

18、)：砷、：砷、氰化物，嚴格控制。氰化物，嚴格控制。第28頁/共62頁第二十九頁，共62頁。 2合理性：合理性：在新藥質量標準的研究在新藥質量標準的研究(ynji)階段，檢查的項目應階段，檢查的項目應盡可能的多做，制訂時應合理盡可能的多做，制訂時應合理確定。確定。第29頁/共62頁第三十頁，共62頁。例：砷，研究階段，肯定要進行檢查例：砷，研究階段，肯定要進行檢查實際上，許多藥的檢查項下，沒有砷的檢查。實際上，許多藥的檢查項下，沒有砷的檢查。 原因原因(yunyn)：該藥不含砷，或含量極低：該藥不含砷，或含量極低 （百萬分之一）（百萬分之一）對于該藥，對砷的檢查項不列入質量標準更對于該藥，對砷的

19、檢查項不列入質量標準更為合理。為合理。第30頁/共62頁第三十一頁，共62頁。 五含量測定五含量測定 （有效成分的含量測定）（有效成分的含量測定） （一）藥品（一）藥品(yopn)含量測含量測定常用的法定方法及其特點定常用的法定方法及其特點第31頁/共62頁第三十二頁，共62頁。 1容量容量(rngling)分析法：分析法： 非水滴定法（含電位滴定法）、酸非水滴定法（含電位滴定法）、酸堿滴定法、銀量法、碘量法、亞硝酸堿滴定法、銀量法、碘量法、亞硝酸鈉法、絡合滴定法、定氮法、兩相滴鈉法、絡合滴定法、定氮法、兩相滴定法、高錳酸鉀法、溴酸鉀法、碘酸定法、高錳酸鉀法、溴酸鉀法、碘酸鉀法及高碘酸鉀法。鉀

20、法及高碘酸鉀法。第32頁/共62頁第三十三頁，共62頁。優點：準確度高，精密度好，優點：準確度高，精密度好，儀器設備簡單，試驗成本低，儀器設備簡單，試驗成本低，操作簡便、快速，廣泛用于原操作簡便、快速，廣泛用于原料藥的含量測定料藥的含量測定(cdng)。缺點：專屬性不高。缺點：專屬性不高。第33頁/共62頁第三十四頁，共62頁。 2重量重量(zhngling)分分析法：析法：準確度高，精密度好。準確度高，精密度好。 缺點：繁、耗時、樣品用缺點：繁、耗時、樣品用 量較多。量較多。第34頁/共62頁第三十五頁，共62頁。3分光光度法：（分光光度法：（1） 紫外分光光度法：紫外分光光度法：優點：準確

21、度較高，精密度較好，操作簡便、快速。優點：準確度較高，精密度較好，操作簡便、快速。 原料藥，單方制劑的含量原料藥，單方制劑的含量(hnling)測定。測定。 含量含量(hnling)均勻度與溶出度的檢查。均勻度與溶出度的檢查。缺點：專屬性不太好缺點：專屬性不太好第35頁/共62頁第三十六頁，共62頁。（2）熒光分析法：）熒光分析法：專屬性比專屬性比UV法高法高（3）原子）原子(yunz)吸收分光光度法：吸收分光光度法：含金屬元素的藥物含金屬元素的藥物沒有更為簡便、可靠的定量方法時沒有更為簡便、可靠的定量方法時特點：專屬性、靈敏度特點：專屬性、靈敏度 均較高。均較高。第36頁/共62頁第三十七頁

22、，共62頁。 4色譜法：色譜法： （1）氣相色譜法（）氣相色譜法（GC）：）： 缺點：許多樣品難以氣缺點：許多樣品難以氣化 ， 不 如化 ， 不 如 H P L C 應 用 廣 泛應 用 廣 泛(gungfn)。 色譜柱：填充柱色譜柱：填充柱第37頁/共62頁第三十八頁，共62頁。 （2）高效液相色譜法（）高效液相色譜法（HPLC） 廣泛用于藥物制劑廣泛用于藥物制劑及多組分抗生素的含量測定。及多組分抗生素的含量測定。 固定固定(gdng)相：相：ODS，硅，硅膠，氨基硅膠（首選）膠，氨基硅膠（首選）第38頁/共62頁第三十九頁，共62頁。（3）薄層色譜法（）薄層色譜法（TLC）：）： 含量測定

23、方面與含量測定方面與GC差不多，遠沒有差不多，遠沒有HPLC法應用法應用(yngyng)廣泛。廣泛。 原因：原因：TLC分離能力、準確度、靈敏度均比分離能力、準確度、靈敏度均比HPLC法低。法低。第39頁/共62頁第四十頁，共62頁。 5 其他方法：其他方法：（1）抗生素微生物檢定法）抗生素微生物檢定法：測定測定(cdng)供試品效供試品效價的一種方法。價的一種方法。 抗生素的主要含量測定抗生素的主要含量測定(cdng)法之一法之一以抗生素的抗菌活力為指以抗生素的抗菌活力為指標標第40頁/共62頁第四十一頁，共62頁。 （2）酶分析法：）酶分析法： 本 身 是 酶 的 藥 品本 身 是 酶 的

24、 藥 品(yopn)靡 蛋 白 酶 ， 凝 血 酶靡 蛋 白 酶 ， 凝 血 酶 優點：專屬性高，準確度及優點：專屬性高，準確度及精精 密度也較好。密度也較好。 （3） 放射性藥品放射性藥品(yopn)檢檢定法：定法： （4） 氮測定法氮測定法第41頁/共62頁第四十二頁，共62頁。 （1） 旋光度測定法： C，不是(b shi)消旋體的藥物或制劑。 葡萄糖注射液， （2） 電泳法：第42頁/共62頁第四十三頁，共62頁。 （二）（二） 選擇含量測定法的基選擇含量測定法的基本本(jbn)原則原則 1原料藥（西藥）的原料藥（西藥）的含量測定：含量測定： 首選容量分析法首選容量分析法 滴定終點的確

25、定：應用滴定終點的確定：應用適宜的電化學方法確定等當點適宜的電化學方法確定等當點的變色域。的變色域。 例：酸堿滴定例：酸堿滴定電位電位滴定法滴定法第43頁/共62頁第四十四頁，共62頁。 第44頁/共62頁第四十五頁，共62頁。 2制劑制劑(zhj)的含量測定：的含量測定：首選色譜法首選色譜法 輔料不干擾測定時，可選輔料不干擾測定時，可選UV法。法。 復方制劑復方制劑(zhj)：HPLC，GC法。法。第45頁/共62頁第四十六頁，共62頁。 3酶類：酶類：首選酶分析法首選酶分析法 抗生素抗生素首選首選HPLC法，微生物法法，微生物法 放射性藥品放射性藥品首選放射性測定法首選放射性測定法 生理活

26、性強的藥品生理活性強的藥品首選生物檢定法首選生物檢定法 4上述上述(shngsh)方法均不適合：可考慮計算分光光度法方法均不適合：可考慮計算分光光度法 例：例：VitA，三點校正法，三點校正法祥見藥典祥見藥典第46頁/共62頁第四十七頁，共62頁。5一類新藥：含量測定應選用原一類新藥：含量測定應選用原理不同方法進行對照性測定理不同方法進行對照性測定 特例：疫苗類，血液制品類特例：疫苗類，血液制品類沒沒有合適的含量測定法有合適的含量測定法 參照中國藥典（三部）有關參照中國藥典（三部）有關(yugun)規定進行檢定規定進行檢定第47頁/共62頁第四十八頁，共62頁。（三）（三） 含量限度的確定：含

27、量限度的確定：依據依據(yj)：1根據不同的劑型：根據不同的劑型：一般而言：一般而言：注射用無菌粉末含量不得小于注射用無菌粉末含量不得小于99.0%片劑的含量應為標示量的片劑的含量應為標示量的90.0%110.0%注射劑的含量應為標示量的注射劑的含量應為標示量的93.0%107.0%第48頁/共62頁第四十九頁，共62頁。 2根據生產的根據生產的 實際水平實際水平 3根據主藥含量的多少根據主藥含量的多少 高，嚴高，嚴 5g 少少 主藥重量主藥重量/片劑重量片劑重量 10-4 低，寬低，寬 0.5g 多多 主藥重量主藥重量/片劑重量片劑重量 1 片劑片劑,例例 主藥含量較大主藥含量較大(jio

28、d)的的 95%105% 主藥含量居中的主藥含量居中的 （130mg） 93%107% 主藥含量較小的主藥含量較小的 （5750g）90%110%， 80%120%第49頁/共62頁第五十頁，共62頁。總的原則：藥品的含量限度總的原則：藥品的含量限度應根據具體情況而定。既能保證藥應根據具體情況而定。既能保證藥品質量品質量(zhling)，能實現大生產，能實現大生產的原則而合理的確定。的原則而合理的確定。標準太高，生產上難以達到；標準太高，生產上難以達到；標準太低，藥品質量標準太低，藥品質量(zhling)無無法保證。法保證。第50頁/共62頁第五十一頁，共62頁。第51頁/共62頁第五十二頁，

29、共62頁。申請臨床試驗前，應暴露空氣中，經強光照射，申請臨床試驗前，應暴露空氣中，經強光照射，高溫、高濕度環境下，考慮各項指標的變化。高溫、高濕度環境下，考慮各項指標的變化。 原料藥：原料藥：5mm 疏松原料藥：疏松原料藥：10mm 目的：研究該藥品的固有性質、貯藏條件、制劑目的：研究該藥品的固有性質、貯藏條件、制劑類型類型(lixng)對貯藏條件是否合用，為貯藏、處對貯藏條件是否合用，為貯藏、處方、加工工藝提供資料。方、加工工藝提供資料。1影響因素影響因素(yn s)試驗：試驗：第52頁/共62頁第五十三頁，共62頁。新藥申請臨床研究新藥申請臨床研究前，上市包裝條件下，前，上市包裝條件下，2加速加速(ji s)試驗：試驗：第53頁/共62頁第五十四頁，共62頁。 原料藥原料藥 制劑制劑 至少三個批號的樣品按上市的包裝至少